Langzeitbeobachtung von Patienten mit Krebserkrankungen – ein entitätsunabhängiges Register für Versorgungsforschung und translationale Forschung an der Universitätsmedizin Dresden (Cancer-Reg-VT)

Zusammenfassung

Einleitung Translationale Forschung ist wichtig, insbesondere in der Medizin, wo Entscheidungen das Leben von Menschen beeinflussen. Klinische Register und die darin eingebetteten Studien ermöglichen die Abbildung der tatsächlichen Versorgungspraxis unter Routinebedingungen. Die Rückführung der Erkenntnisse aus der Versorgungsforschung in die klinische Forschung durch prospektive Kohortenstudien hat das Potenzial, medizinische Innovationen schneller, effektiver und vor allem zielgerichteter voranzutreiben. Dies muss daher ein zentraler Bestandteil der onkologischen Spitzenforschung sein.

Zielsetzung Ziel des Registers ist der Aufbau von klinischen Kohorten und die Bereitstellung eines umfassenden, qualitativ hochwertigen Datensatzes für onkologische Erkrankungen.

Methoden/Design Das Register wird prospektiv alle Patienten erfassen, die am Universitätsklinikum Dresden (UKD) wegen Krebs behandelt werden. Zusätzlich zu den Daten aus den Krankenhausinformationssystemen (ORBIS, TDS, GEPADO, etc.) soll in regelmäßigen Abständen zu Beginn und im Verlauf der Behandlung ein Monitoring der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) durchgeführt werden. Darüber hinaus ist eine individuelle Verknüpfung mit Daten aus klinischen Krebsregistern und Krankenkassen (u. a. AOK PLUS) für einen Zeitraum von fünf Jahren vor und nach dem Einschluss geplant. Alle diese Daten werden in einer Registerdatenbank zusammengeführt. Die Auswahl der Variablen und Messzeitpunkte orientiert sich eng an den Leitlinien für das kolorektale Karzinom der internationalen Initiative ICHOM (International Consortium for Health Outcomes Measurement). Die Studienmanagementsoftware (STeVe) trennt frühzeitig persönliche Identifikationsmerkmale (IDAT) und medizinische Daten (MDAT). Die unabhängige Treuhandstelle der TU Dresden stellt sicher, dass keine personenbezogenen Daten in die Registerdatenbank gelangen. Damit ist auch sichergestellt, dass die beteiligten Dateneigentümer (UKD, Biobank, Krankenkasse, Krebsregister, Patient) nur die personenbezogenen Daten erhalten, die sie für die Zuordnung benötigen. Zur Verwaltung der Pseudonyme werden die von der TMF (Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V.) empfohlenen MOSAIC-Softwaretools eingesetzt.

Diskussion/Schlussfolgerung Mit dem Register können bisher fehlende Erkenntnisse über die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosten von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen unter Berücksichtigung von Langzeit- und patientenberichteten Outcomes aus der Routineversorgung gewonnen werden. Die Daten erlauben potenziell die Identifizierung von Barrieren und Förderfaktoren für innovative, vielversprechende Krebsdiagnostik und -therapien. Sie bieten auch die Möglichkeit, wissenschaftlich relevante Hypothesen im Bereich der Translations- und Outcome-Forschung zu generieren.

Schlüsselwörter

Krebserkrankungen - Datenverknüpfung - GKV-Daten - HRQOL

Einleitung

In der onkologischen Forschung wird häufig auf randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zurückgegriffen, insbesondere für Wirksamkeitsanalysen therapeutischer Maßnahmen. Aufgrund ihrer selektiven Ein- und Ausschlusskriterien, des spezifischen Settings und der Beschränkung auf eine konkrete/spezifische Fragestellung in einer streng definierten Studienpopulation können RCTs jedoch die klinische Realität nur unzureichend widerspiegeln [1]. Klinische Register und die darin eingebetteten Studien ermöglichen dagegen die Abbildung der tatsächlichen Versorgungspraxis unter Routinebedingungen. Sie können z. B. Schwachstellen in der Therapie aufdecken und haben damit das Potenzial, Therapieprozesse zu optimieren. Das allgemeine Credo der Wissenschaft ist derzeit, dass RCTs allein nicht ausreichen, um die klinische Forschung voranzubringen und die Patientenversorgung entscheidend zu verbessern [1]. Als Methode der translationalen Forschung verbindet die Analyse von prospektiven Registerdaten kontrollierte, prospektive Beobachtungen mit der routinemäßigen Patientenversorgung. Darüber hinaus dienen klinische Kohorten und Register als hervorragende Grundlage für die Einbettung klinischer Studien. Eine Rückübersetzung von Erkenntnissen aus der Versorgungsforschung durch prospektive Kohortenstudien in die klinische Forschung hat das Potenzial, medizinische Innovationen schneller, effektiver und vor allem zielgerichteter voranzutreiben [1] und muss daher ein zentraler Bestandteil der onkologischen Spitzenforschung sein [2].

Darüber hinaus gab es in den letzten Jahren verstärkt internationale Bemühungen, die Routineversorgung zu standardisieren, um die Grundlage für eine effektivere Versorgung, Datenharmonisierung und Ergebnisforschung unter Routinebedingungen zu schaffen. Eine herausragende internationale Initiative, insbesondere für den onkologischen Bereich, ist ICHOM (International Consortium for Health Outcomes Measurement) [3]. In so genannten Standardsets wurde detailliert festgelegt, welche Daten bei welchem Patienten zu welchem Zeitpunkt mit welcher Methode (Messung) erhoben und welche Outcomes verwendet werden sollen (Minimalset).

Die Sicherstellung einer qualitativ hochwertigen, patientenzentrierten Versorgung ist eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem. Ein genaues Verständnis der Risikofaktoren, des Nutzens und der Wirksamkeit therapeutischer Maßnahmen unter Routinebedingungen sowie des Zusammenspiels zwischen ambulanter und stationärer Versorgung sind Voraussetzung für die Überwachung der Gesundheitsversorgung und die Steuerung der zukünftigen Gesundheitsentwicklung. Auch die Behandlungskosten sowie die Kosten für psychische und andere durch Krebs verursachte sekundäre Gesundheitsprobleme müssen berücksichtigt werden.

Zielstellungen des Registers

Die primären Ziele des Forschungsprojekts sind grundsätzlich zwei Bereichen zuzuordnen, der Versorgungsforschung und der klinischen Prognoseforschung. Im Bereich der Versorgungsforschung sollen neben Effektivitäts- und Outcome-Analysen auch Fragestellungen aus dem Bereich der translationalen Forschung beantwortet werden. Konkret sollen folgende Ziele und Fragen der Outcome-Forschung, der translationalen Forschung und der klinischen Forschung verfolgt werden und eine entsprechend geeignete Datenbasis geschaffen werden:

• Wie wirksam und sicher sind onkologische Behandlungen und Versorgungskonzepte unter Berücksichtigung von Langzeit- und patientenberichteten Outcomes?

• Ist die medizinische Standardversorgung von Krebspatienten angemessen und von hoher Qualität?

• Welche Barrieren oder Förderfaktoren gibt es bei der Umsetzung innovativer, vielversprechender Krebstherapien?

• Welche individuellen Faktoren sind prognostisch relevant oder beeinflussen das Ansprechen auf die Therapie und den Verlauf der Erkrankung?

Auf dieser Grundlage wird es möglich sein, wissenschaftlich relevante Hypothesen im Bereich der Translations- und Outcomes-Forschung zu generieren. Die jüngsten Entwicklungen in der personalisierten Medizin (zielgerichtete Therapien) und neuartige Behandlungsansätze wie die Immuntherapie haben die Hoffnung geweckt, die Überlebensrate bei Krebs in Zukunft deutlich zu verbessern [4] [5] und zumindest Krebs von einer tödlichen in eine chronische Krankheit zu verwandeln. Das Register ist ideal geeignet, um diese Fragen durch den Aufbau klinischer Kohorten und die Bereitstellung umfassender, hochwertiger Datensätze für onkologische Erkrankungen zu beantworten.

Methoden/Studiendesign

Datenbasis und -management

Die Datenbasis des Registers bilden klinische Daten (Routinedaten des Krankenhausinformationssystems sowie Daten der klinischen Krebsregister), Lebensqualitätsdaten (Fragebögen), Biodaten (ausschließlich Ergebnisse von Biomarkeranalysen aus der Regelversorgung oder mit gesonderter Einwilligung des Patienten), Histologie (ausschließlich Daten aus der Regelversorgung oder mit gesonderter Einwilligung des Patienten), Daten von bildgebenden Verfahren und GKV-Routinedaten (Diagnosen, Prozeduren, Verordnungen). Diese Daten müssen für jeden Patienten einzeln erhoben und an das Register im NCT/UCC Dresden übermittelt werden. Allerdings führen wir im Rahmen des Registers vor allem bereits erhobene Daten aus klinischen Informationssystemen, Krebsregistern und GKV-Daten zusammen und erheben keine bereits dokumentierten Daten neu. Eine zusätzliche Belastung der behandelnden Ärztinnen und Ärzte durch Doppeldokumentation innerhalb des Registers entsteht daher nicht.Die Datenerfassung lehnt sich eng an den ICHOM-Standardsatz für das kolorektale Adenokarzinom an [3], wird aber für jede Krebsentität individuell angepasst. Derzeit gibt es international harmonisierte Standardsätze in der Onkologie für Lungen-, Prostata-, Brust- und Darmkrebs. Insbesondere der Zeitpunkt der Follow-up-Erhebungen kann je nach Entität variieren und orientiert sich an der üblichen Nachsorge dieser Patienten am UKD, um eine möglichst ökonomische Integration des Registers in die Routineabläufe zu gewährleisten (siehe Abbildung S1 für ein Beispiel des Pankreaskarzinoms im Anhang). Darüber hinaus müssen Biomarker, mögliche Komplikationen und andere Aspekte der Krebsentität angepasst werden. Eine detaillierte Aufschlüsselung der zu verwendenden Variablen, des Zeitplans und der Herkunft der Daten findet sich im Anhang exemplarisch für das Pankreaskarzinom (Tabelle S2 & S3).

Ziel ist es, eine prospektive Patientenkohorte zu erstellen. Prospektiv bezieht sich hier jedoch auf die Rekrutierung. Die Daten sollten auch retrospektiv über einen Zeitraum von 5 Jahren vor Einschluss des Patienten erhoben werden. Bei reinen Nachbehandlungspatienten müssen die Daten der letzten Jahre retrospektiv gesucht werden. Der Follow-up sollte ebenfalls mindestens 5 Jahre betragen. Ein patientenspezifisches End-of-Follow-up ist nicht vorgesehen. Allerdings variieren die Nachbeobachtungszeiten zwischen den jeweiligen Krankheitszuständen. So ist beispielsweise bei nicht progredientem Bauchspeicheldrüsenkrebs im ersten Jahr nach der Behandlung eine vierteljährliche und danach eine halbjährliche Nachuntersuchung vorgesehen. Im Falle eines Fortschreitens der Erkrankung und eines erneuten Eingriffs (Operation, Chemotherapie usw.) sollten die Nachuntersuchungen im ersten Jahr wieder im Abstand von drei Monaten und danach alle sechs Monate stattfinden (siehe Abbildung S1 im Anhang). Zwischenbesuche während eines UKD-Aufenthaltes, z. B. bei Komplikationen, werden dokumentiert und die Daten dieser Besuche ebenfalls in die Registerdatenbank übertragen.

Im Rahmen der Studie wird die Einwilligung der Studienteilnehmer in die Nutzung ihrer GKV-Routinedaten sowie der Daten der klinischen Krebsregister über die registerspezifische Einwilligungserklärung dokumentiert (siehe Anhang). In der Einwilligungserklärung können die Patienten zustimmen, dass ihre persönlichen Daten von der jeweiligen Krankenkasse und dem Krebsregister für einen Zeitraum von 5 Jahren vor und von 5 Jahren nach dem Registereinschluss an das Register übermittelt werden. Mit diesen Daten lassen sich die individuellen Krankengeschichten lückenlos beschreiben und darstellen. Dies ist eine wichtige Ergänzung zu den im Verlauf der Behandlung am Universitätsklinikum Dresden erhobenen Parametern. Die Verwaltung der Einwilligungserklärungen, einschließlich der Patientenrechte (Widerspruch, Aufklärung etc.), erfolgt in der unabhängigen Treuhandstelle der TU Dresden (THS). Der Zugriff auf die Daten, die speziell für die wissenschaftliche Forschung aus dem Register aufbereitet werden, ist nur im Rahmen der Universitätsmedizin Dresden für die spezifischen, oben genannten Fragestellungen der Krankenversorgung und der klinischen Forschung zulässig. Für Fragestellungen, die über den hier beschriebenen ursprünglichen Zweck hinausgehen, muss ein Antrag nach § 75 Abs. 2 SGB X beim Sächsischen Staatsministerium für Soziales und gesellschaftlichen Zusammenhalt (SMS) oder bei der jeweils zuständigen Aufsichtsbehörde gestellt und genehmigt werden.

Aufbau des Registers

Bei dem Register handelt es sich um eine prospektive, beobachtende klinische Kohortenstudie an Krebspatienten.

Teilnehmer, Interventionen und Outcomes

Konsekutiv werden zunächst alle Patienten mit mindestens einem stationären Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Krebsdiagnose (ICD10-GM C00–97) eingeschlossen, die am UKD behandelt werden oder sich in der Tumornachsorge befinden. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens 18 Jahre alt sein. Eine Kontrollgruppe ist nicht vorgesehen. Es wird keine studienbezogene Intervention geben, sondern nur die Beobachtung der Patienten in der Routineversorgung. Zusätzliche Falldefinitionen werden für weitere Determinanten benötigt. Dazu gehören Begleiterkrankungen oder Metastasen, die über einzelne ICD-10-GM-Kodes definiert werden, an der Behandlung beteiligte Fachärzte, die über den Arztgruppenschlüssel definiert und ausgewählt werden, oder diagnostische und therapeutische Leistungen, die über OPS-Kodes, EBM-Nummern und Pharmazentralnummern (PZN) definiert werden. Grundsätzlich werden für die verschiedenen Falldefinitionen die Empfehlungen der Guten Praxis Sekundärdatenanalyse (GPS) [6] sowie der Guten Praxis Datenlinkage (GPD) [7] befolgt, um eine adäquate interne Diagnosevalidierung und weitere Codevalidierungen durchzuführen. Potenzielle Endpunkte dieser Studie sind 30-Tage- und 1 bis 5-Jahres-Mortalität, relatives Überleben, Überleben nach Brenner (Periodenansatz), progressions- und rezidivfreies Überleben, Gesamtüberleben, klinisches Gesamtergebnis, Behandlungskomplikationen (kurzfristig), Lebensqualitätsergebnisse (allgemeines Wohlbefinden, körperliches Funktionieren, emotionales Funktionieren, soziales Funktionieren, geistiges Funktionieren), direkte Kosten, Krankenhausaufnahmerate am Lebensende, Hospizanteil. Eine Unterscheidung zwischen primären und sekundären Outcomes ist nicht notwendig. Darüber hinaus wird die Analyse möglicher Einflussfaktoren für Remission und Rezidiv sowie behandlungsspezifischer Komplikationen und die Beschreibung von Patientenpfaden und Behandlungssequenzen möglich sein. Eine Zusammenfassung der Outcomes, Messinstrumente und Messzeitpunkte findet sich im Anhang (exemplarisch für das Pankreaskarzinom).

Das Register befindet sich bereits in der Entwicklungsphase. Die krankenhausinternen Strukturen, Prozesse und Datenquellen, einschließlich der IT-Schnittstellen, sind bereits weitgehend etabliert. Die Integration der projektinternen Patientenverwaltungssoftware (STeVe) und der THS, einschließlich der automatischen Verwaltung von Einverständniserklärungen, ist ebenfalls etabliert. Derzeit kann bereits ein funktionierendes Register für zwei Krebsentitäten (kolorektales Adenokarzinom, Pankreaskarzinom) in der Nachsorge betrieben werden, einschließlich der Überwachung der Lebensqualität ("first patient in": zweite Hälfte 2020). Allerdings muss das Register noch mit Daten von Krankenkassen und Krebsregistern angereichert werden und damit Zugang u. a. zu ambulanten Behandlungen und Diagnosen der Teilnehmer erhalten. Hierzu haben jedoch bereits umfangreiche Gespräche mit Krankenkassen und klinischen Krebsregistern sowie Vorarbeiten stattgefunden, so dass eine schnelle Integration dieser Datenquellen zumindest für einen Teil der Teilnehmer angestrebt wird. Mit Stand Dezember 2022 sind 141 Personen mit Adenokarzinom des Dickdarms (C18), 181 Personen mit Adenokarzinom des Enddarms (C20) und 148 Personen mit Pankreaskarzinom (C25) im Register erfasst. Eine kurze Beschreibung des derzeitigen Baseline findet sich in den [Tab. 1] [2] [3]. Die Aufbauphase des Registers dient auch der Abschätzung des Aufwands und des materiellen und personellen Bedarfs für die geplante Ausdehnung des Registers auf andere Krebsentitäten (Melanom, Kopf-Hals-Tumoren, Brustkrebs etc.).

Tab. 1 Patientenmerkmale bei Studienbeginn: Es werden soziodemografische Daten, Daten zum Schweregrad der Erkrankung und Daten zur Lebensqualität (QOL) angegeben. Basierend auf unseren Einschlusskriterien umfasst das 2020 gestartete Register sowohl Patienten mit neu entdeckten Krebserkrankungen als auch Patienten in der Nachsorge oder mit laufender Behandlung eines Rezidivs/Metastasierung. Patienten, deren Erstdiagnose und/oder Behandlung außerhalb des Universitätsklinikums Dresden stattfand, können daher ebenfalls in das Register aufgenommen werden, wenn sie in Kontakt mit dem UKD stehen. Es gibt vereinzelt Fälle, bei denen die Erstdiagnose und die Aufnahme des Patienten in das Register viele Jahre auseinanderliegen.

Entität	Adenokarzinom Kolon C18		Adenokarzinom Rektum C20		Pankreaskarzinom C25
	n	%	n	%	n	%
	141	100	181	100	148	100
Alter bei Erstdiagnose (Mittelwert±SD)	59.8±14.0		60.4±11.5		61.4±12.4
Geschlecht (weiblich)	54	38.3	50	27.6	69	46.6
Familienstatus
verheiratet	84	59.6	126	69.6	94	63.5
verwitwet	13	9.2	8	4.4	14	9.5
geschieden	15	10.6	17	9.4	11	7.4
ledig	19	13.5	14	7.7	14	9.5
getrennt lebend	2	1.4	4	2.2	2	1.4
unbekannt	8	5.7	12	6.6	13	8.8
UICC Stadium bei Erstdiagnose
UICC I	8	5.7	20	11.0	21	14.2
UICC II	26	18.4	16	8.8	41	27.7
UICC III	32	22.7	61	33.7	18	12.2
UICC IV	41	29.1	46	25.4	37	25.0
Nicht verfügbar	34	24.1	38	21.0	31	20.9
Grading bei Erstdiagnose
L (1,2)	69	48.9	102	56.4	70	47.3
H (>2)	45	31.9	40	22.1	30	20.3
Undefinierbar	9	6.4	1	0.6	0	0.0
Nicht verfügbar	18	12.8	19	10.5	16	10.8
L/V Kategorie bei Erstdiagnose
L0	67	47.5	114	63.0	74	50.0
L1	54	38.3	39	21.5	36	24.3
Nicht verfügbar	20	14.2	28	15.5	38	25.7
V0	83	58.9	115	86.5	71	48.0
V1	37	26.2	37	27.8	35	23.6
V2	1	0.7	0	0.0	2	1.4
Nicht verfügbar	20	14.2	29	21.8	40	27.0
Mutationsstatus
KRAS mutiert/Wildtyp	19/26	13.5/18.4	21/39	11.6/21.5	---	---
NRAS mutiert/Wildtyp	1/28	0.7/19.9	3/39	1.7/21.5	---	---
BRAF mutiert/Wildtyp	7/37	5.0/26.2	3/50	1.7/27.6	---	---
MSI stabil/unstabil	28/6	19.9/4.3	62/1	34.3/0.6	---	---
Komorbiditäten
Anderer Tumor C00-C97 (ohne C44, C18–21 & C77–79)	37	26.2	39	21.5	37	25.0
Chronische Nierenerkrankung (CKD) – N18	10	7.1	11	6.1	9	6.1
Lebererkrankung K71–76	35	24.8	37	20.4	25	16.9
Koronare Herzkrankheit (CHD) – I20–25	12	8.5	12	6.6	11	7.4
Herzinsuffizienz – I50–52	14	9.9	24	13.3	12	8.1
Bluthochdruck-Erkrankungen – I10–15	76	53.9	107	59.1	96	64.9
Diabetes (Typ2) – E11–14	27	19.1	26	14.4	76	51.4
Metastasenstatus
Total	116	82.3	154	85.1	118	79.7
Synchrone Metastasen innerhalb von 100 Tagen	46	32.6	48	26.5	42	28.4

Tab. 2 Überblick über die Behandlungen der im Register erfassten Patienten: Die Resektion des Primärtumors ist sowohl beim kolorektalen Adenokarzinom als auch beim Pankreaskarzinom die initiale Therapie. Beim Rektumkarzinom wird häufig eine neoadjuvante Therapie vor der Resektion durchgeführt (ca. 66%). Beim Kolon- und Pankreaskarzinom spielt die neoadjuvante Therapie eine untergeordnete Rolle. Adjuvante Chemotherapien werden dagegen besonders häufig beim Pankreaskarzinom eingesetzt (ca. 65%). Um die tatsächliche Belastung aller Patienten im Register abzubilden und nicht nur derjenigen, die sich einer Resektion unterzogen haben, wurden im unteren Teil der Tabelle die Therapien für Rezidive und Metastasen zu den Therapien für das Primärkarzinom hinzugerechnet. Radio- und Radiochemotherapie werden hauptsächlich bei der Behandlung von Adenokarzinomen des Enddarms (C20) eingesetzt. Die Radiochemotherapie spielt bei der Behandlung des Adenokarzinoms des Dickdarms und des Pankreaskarzinoms eine untergeordnete Rolle.

Entität	Adenokarzinom Kolon C18		Adenokarzinom Rektum C20		Pankreaskarzinom C25
	n=141	%	n=181	%	n=148	%
Resektion des Primärtumors	119	84.4	146	80.7	102	68.9
Davon mit R0	109	91.6	139	95.2	95	93.1
Komplette Remission nach Resektion (ypT0)	2	1.7	10	6.8	1	1.0
Keine vollständige Remission nach Resektion (ypT>0)	10	8.4	87	59.6	18	17.6
Wiederholte Operation innerhalb von 30 Tagen	13	10.9	34	23.3	17	16.7
Resektion+CTx des Primum	42	40.8	77	57.9	66	64.7
Therapien (Primum, Rezidiv, Metastasierung)
OPx (jeder chirurgische Eingriff)	134	95.0	170	93.9	147	99.3
CTx	108	76.6	141	77.9	116	78.4
RTx	27	19.1	73	40.3	29	19.6
RCTx	2	1.4	56	30.9	7	4.7

CTx: Chemotherapie; OPx: Operation; RTx: Strahlentherapie; RCTx: Radiochemotherapie.

Tab. 3 Daten zur Lebensqualität zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses auf der Grundlage der von den Patienten ausgefüllten EORTC-C30-Fragebögen (Querschnitt): Baseline-Informationen zur allgemeinen Lebensqualität der Patienten auf der Grundlage des generischen Fragebogeninstruments C30 der "European Organization for Research and Treatment of Cancer" (EORTC [11]). Dargestellt sind Mittelwerte und ihre Standardabweichung für sechs verschiedene Bereiche der Lebensqualität und den allgemeinen Gesundheitszustand. Im Vergleich sind die Werte für das Pankreaskarzinom etwas niedriger als für das Adenokarzinom des Kolons und Rektums.

Entität	Adenokarzinom Kolon C18		Adenokarzinom Rektum C20		Pankreaskarzinom C25
	n=119		n=150		n=131
Domäne	Mittelwert *	±SD	Mittelwert *	±SD	Mittelwert *	±SD
Körperliche Funktionsfähigkeit	71.77	22.62	72.7	22.47	64.99	25.36
Schmerz	67.68	29.31	69.03	30.55	62.09	30.17
Soziale Funktionsfähigkeit	59.05	35.06	57.27	32.09	52.08	35.92
Kognitive Funktionsfähigkeit	80.08	21.93	81.98	22.55	76.72	25.88
Rollenfunktionsfähigkeit	65.41	35.2	61.19	31.26	52.69	32.8
Emotionale Funktionsfähigkeit	65.59	23.2	64.99	25.48	59.56	23.25
Allgemeiner Gesundheitszustand	62	21.73	57.32	21.95	56.03	22.64

^* Die Werte für die Lebensqualität reichen von 0 bis 100, wobei 100 für die höchste Lebensqualität oder die geringste Symptombelastung (Schmerzen) steht.

Datenschutz, ethische und rechtliche Aspekte

Um den Datenschutz zu gewährleisten, ist der Datenfluss des Registers in die Datenflüsse des NCT/UCC Data Warehouse eingebettet. Die Studienverwaltungssoftware (STeVe) trennt bereits frühzeitig persönliche Identifikationsmerkmale (IDAT) und medizinische Daten (MDAT) bzw. Sekundärdaten der Krankenkassen und Krebsregister (KDAT). Die THS sorgt dafür, dass einerseits keine personenbezogenen Daten in die Registerdatenbank gelangen und andererseits die beteiligten Dateneigentümer (UKD, Biobank, Krankenkasse, Krebsregister, Patient) nur die personenbezogenen Daten (ORBIS-ID, KV-Nummer) erhalten, die sie für die Zuordnung benötigen (siehe [Abb. 1] und Tabelle S1 im Anhang).

Abb. 1 Schematische Darstellung des Datenflusses.

Ein Antrag zur Verknüpfung der Routinedaten der gesetzlichen Krankenkassen mit den Daten des Registers ist in Bearbeitung. Auf der Grundlage des § 75 SGB X kann die Übermittlung von Sozialdaten für die wissenschaftliche Forschung auch ohne individuelle Einwilligung erfolgen, wenn die schutzwürdigen Interessen des Betroffenen nicht beeinträchtigt werden oder das öffentliche Interesse an der Forschung oder Planung das Geheimhaltungsinteresse der Betroffenen erheblich überwiegt und eine persönliche Einwilligung unzumutbar ist. Obwohl die Zustimmung der Patienten zur Verknüpfung ihrer GKV-Daten innerhalb des Registers vorliegt, muss noch die Genehmigung der Aufsichtsbehörde eingeholt werden, um eine vollständige Legitimation zu erhalten.

Die Datenerhebung erfolgt pseudonymisiert, wie in [Abb. 1] und Tabelle S1 beschrieben. Die Pseudonyme werden von der THS verwaltet. Ohne deren Mitwirkung können die für die medizinische Forschung zur Verfügung gestellten Patientendaten (projektbezogener Teildatenauszug der Registerdaten mit Vergröberung der Datenfelder) nicht oder nur mit unverhältnismäßig hohem technischen Aufwand auf eine Person zurückgeführt werden. Der Identitätsabgleich zwischen den komplementären Datenquellen findet ausschließlich in der Treuhandstelle der TU Dresden (THS) statt. Bei jeder externen Datenlieferung erzeugt die THS einmalige Transfer-Pseudonyme mit denen nur die Daten dieser Übermittlung mit den vorhandenen Daten in der Studiendatenbank verknüpft werden können. Nach dem Linkage der Daten in der Studiendatenbank werden diese einmaligen Transfer-Pseudonyme wieder gelöscht. Im Sinne der Datensparsamkeit werden komplementäre Variablen in externen Quellen nur, wenn nötig, zum Identitäts- und Plausibilitätsabgleich in der THS verwendet und werden nicht in die Studiendatenbank übernommen. Die weitere Verknüpfung dieser Analysedaten mit anderen Datenquellen ist dabei ausdrücklich untersagt. Die Namen der Patienten und alle weiteren vertraulichen Informationen unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht, den Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes (BDSG), der Europäischen Datenschutzverordnung (EU-DSGVO) und anderen landesspezifischen Vorschriften (z. B. Sächsisches Krankenhausgesetz). Die Daten im Register werden aufgrund gesetzlicher Vorgaben basierend auf Empfehlungen der Guten Epidemiologischen Praxis (GEP) [8] für einen Zeitraum von 10 Jahren gespeichert.

Dokumentation und Qualitätssicherung

Das gesamte Projekt wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki [9] sowie den Empfehlungen der Guten Praxis Sekundärdatenanalyse (GPS) [6], der Guten Praxis Datenlinkage (GPD) [7] und der Guten Epidemiologischen Praxis (GEP) [8] sowie der Berufsordnung für Ärzte der zuständigen Landesärztekammer in den jeweils aktuellen Fassungen durchgeführt. Darüber hinaus werden für alle Variablen des Datensatzes umfangreiche Plausibilitätskontrollen über den gesamten Beobachtungszeitraum durchgeführt. Zur Nachvollziehbarkeit der Ergebnisse wird die Syntax für die statistische Auswertung kommentiert, gespeichert und bei Bedarf zur Verfügung gestellt. Die Untersuchung erfolgt unter Beachtung von Datenschutzbestimmungen und standardisierten Arbeitsanweisungen (SOPs).

Einwilligung der Teilnehmer:innen

Die Teilnahme an dem Register beruht auf dem Prinzip der informierten, schriftlichen Zustimmung. Die Teilnahme ist freiwillig. Das Patienteninformationsschreiben (Dokument S1) und die Einwilligungserklärung (Dokument S2) sind im Anhang zu finden.

Diskussion/Schlussfolgerung

Durch den Einschluss von Patienten während des gesamten Verlaufs der jeweiligen Krebserkrankung können/müssen je nach Fragestellung andere Patientenkohorten (prävalent oder inzident) aus dem Register berücksichtigt werden. Für viele wissenschaftliche Fragestellungen der Outcome- und Versorgungsforschung und deren methodische Anforderungen ist ein einheitlicher, definierter Ausgangspunkt der Beobachtung notwendig (z. B. Überlebenszeitanalysen). Hier würden die Auswertungen der Prävalenzdaten die untersuchten Effekte potenziell verzerren, da alle Patienten, die zwischen Erstdiagnose und Studienbeginn verstorben sind, nicht berücksichtigt werden können. Je länger der Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Studieneinschluss ist, desto größer ist die Verzerrung der Ergebnisse (Survivor Bias [10]). Dieser Fallstrick sollte bei der Auswertung von Registerdaten/Beobachtungsstudien immer mitbedacht werden.

Die Übersicht der Therapien ([Tab. 2]) gibt einen aggregierten Einblick in die Behandlung der im Register erfassten Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom und Pankreaskarzinom. Generell ist es im Register möglich, individuelle Behandlungsverläufe darzustellen und auszuwerten. Insbesondere die Einbeziehung weiterer ambulanter Behandlungen durch die Verknüpfung mit den Daten der Krankenkassen ermöglicht es, umfangreiche Behandlungsverläufe der Patienten darzustellen.

Die Registerdaten können darüber hinaus genutzt werden, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz onkologischer Behandlungen unter Routinebedingungen, die Qualität der Versorgung von Krebspatienten am UKD zu beschreiben und Prognosen zum zukünftigen Versorgungsbedarf abzuleiten. Darüber hinaus können Krankheits- und Spätfolgen identifiziert und im Hinblick auf mögliche tertiäre Präventionsmaßnahmen quantifiziert werden. Mit Hilfe des Registers können die Versorgungspfade und -struktur von Krebspatienten interdisziplinär und sektorübergreifend abgebildet und die Inanspruchnahme von Leistungen dargestellt werden. Darüber hinaus können die Qualität sowie die Wirksamkeit und Sicherheit der Versorgung durch die Analyse von Verlauf und Überleben unter Berücksichtigung relevanter patienten-, krankheits-, therapie- und arztspezifischer Faktoren analysiert werden. Die Ergebnisse können genutzt werden, um Versorgungsdefizite und mögliche Schnittstellenprobleme innerhalb des Versorgungssystems zu identifizieren. Das Projekt bietet die Möglichkeit zur evidenzbasierten Verbesserung der Versorgung von Versicherten mit Tumorerkrankungen sowie der Struktur- und Organisationsentwicklung der onkologischen Versorgung. Projekte, die auf der Nutzung von Sekundärdaten der AOK PLUS sowie der Krebsregister basieren, werden dazu beitragen, nachhaltige Lösungsvorschläge für diese wichtigen gesundheitspolitischen Probleme zu entwickeln.

Stellungnahme zur Ethik

Erklärung zur Studiengenehmigung: Das Studienprotokoll zum kolorektalen Adenokarzinom und dem Pankreaskarzinom wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der TU Dresden genehmigt (EK487102019).

Einverständniserklärung zur Teilnahme: Die Teilnahme am Register basiert auf dem Prinzip der informierten, schriftlichen Zustimmung. Die Teilnahme ist freiwillig.

Beiträge der Autoren

Alle Autoren waren an der Konzeption und Erstellung des Registers beteiligt. OS, JS, TD, HB und MD erstellten den Entwurf des Manuskripts. Alle Autoren stimmten der endgültigen Fassung des Manuskripts zu.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Die Daten der Studie sind vertraulich. Sie dürfen nur für die im Studienprotokoll genannten onkologischen Fragestellungen von den teilnehmenden Ärzten der Universitätsmedizin Dresden verwendet werden. Eine darüberhinausgehende Nutzung innerhalb der Universitätsmedizin Dresden ist nur mit Zustimmung der Patienten und der zuständigen Aufsichtsbehörde nach §75 SGB X möglich. Externe Dritte sind von der Nutzung der Daten ausgeschlossen.

Gelistet im BQS-Verzeichnis der medizinischen Register in Deutschland (https://registergutachten.bqs.de/reg_db/detail.php?pid=NCT%2FUCC+Registerstudienplattform)

Danksagung

Besonderer Dank gilt Andrea Kloß und Thoralf Stange für ihre äußerst wertvolle Mitarbeit beim Aufbau und Betrieb des Registers. Wir danken Frau Dr. Haufe für ihre Unterstützung bei Fragen zum Register. Dem Direktorium des NCT/UCC Dresden danken wir herzlich für die Unterstützung im Rahmen der Core Unit Registry Trial Platform.

• Literatur

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Artikel online veröffentlicht:
26. September 2023