Kohortenstudie beim metastasierten und nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom

Für Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom (mUK), das nicht resezierbar ist, gibt es derzeit nur wenige Behandlungsoptionen und die Prognose für diese Patienten ist schlecht.

In dieser Situation untersucht die vorliegende Studie in 2 Kohorten eine Behandlung mit dem Wirkstoff Sacituzumab Govitecan (SG; Antikörper-Drug Konjugat) mit und ohne Hinzunahme von Zimberelimab (ZIM; PD-1 Antikörper) bzw. Domvanalimab (DOM; anti-TIGIT-Antikörper). Die Studie verfügt insgesamt über 7 Kohorten, für die Kohorten 1–5 ist die Rekrutierung bereits abgeschlossen; es werden die Kohorten 6 und 7 vorgestellt.

In Kohorte 6 werden behandlungsnaive Patienten mit einem metastasierten oder inoperablen bzw. lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-Therapie geeignet sind direkt in 4 Behandlungsarme randomisiert, das Verhältnis beträgt dabei 1:2:2:2. In Arm A erhalten die Patienten eine Monotherapie mit SG 10 mg/kg i.V. an den Tagen 1 und 8 von 21-tägigen Zyklen. In Arm B wird die gleiche Therapie wie in Arm A verabreicht, jedoch kombiniert mit der Gabe von ZIM 360 mg i.v. alle 3 Wochen an Tag 1 der 21-tägigen Zyklen. Patienten des Armes C erhalten die gleiche Kombinationstherapie wie in Arm B zusätzlich noch kombiniert mit der Gabe von 1200 mg DOM an Tag 1 der 21-tägigen Zyklen. Und in Arm D wird über 4–6 Zyklen eine Therapie aus Carboplatin (AUC 4,5 oder 5) an Tag 1 und Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 von 21-tägigen Zyklen verabreicht. Sollte ein Wirkstoff wegen Toxizität vorzeitig abgesetzt werden, so wird der andere Wirkstoff bis zum Abschluss von 6 Zyklen weiterhin gegeben. Diese Therapie wird für Patienten ohne Krankheitsprogression unter Chemotherapie verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 800 mg Avelumab alle 2 Wochen. Dieser Arm dient als Kontrolle für die anderen Studienarme.

Kohorte 7 schließt Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem unbehandeltem Urothelkarzinom (1L mUC) ein. Diese werden 1:1:1 in 3 Behandlungsarme randomisiert (je Arm 40 Patienten). In Arm A wird eine Kombinationstherapie aus Sacituzumab Govitecan, Enfortumab Vedotin und Zimberelimab verabreicht. In Arm B erhalten die Patienten Enfortumab Vedotin und Zimberelimab in gleicher Dosierung wie in Arm A. In Arm C wird wieder die Dreifachkombination aus Arm A verabreicht, allerdings mit einer Dosisoptimierung bezüglich des Zimberelimab. Die Kohorte 7 wird in Deutschland voraussichtlich ab Sommer 2024 geöffnet sein.

Alle Studientherapien werden bis zum Auftreten einer Progression, dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder dem Verlust des klinischen Nutzens fortgeführt. Nach Abschluss der Behandlungsphase werden die Patienten für maximal 2 Jahre alle 12 Wochen hinsichtlich ihres Überlebens nachbeobachtet.

Primäre Ziele der Studie sind die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1. Als sekundäre Studienziele werden das Gesamtüberleben (OS), die Dauer des Ansprechens (DOR), die klinische Nutzenrate (CBR) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung ausgewertet werden. Explorative Auswertungen zur Expression von TROP-2 und programmierten Zellliganden und anderen Biomarken runden die Studienuntersuchungen ab.

In die internationale Studie sollen ca. 226 Patienten in Kohorte 6 und ca. 120 Patienten in Kohorte 7 eingebracht werden, derzeit nehmen 10 deutsche Zentren teil. Kontaktdaten für die Zuweisung von Patienten zu den Zentren können [Tab. 1] entnommen werden. [Tab. 2] enthält eine Auswahl von Ein- und Ausschlusskriterien zur Vorauswahl von geeigneten Patienten. [Abb. 1] zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf in Deutschland.

Lead-PI in Deutschland (LPIG) ist Dr. Marco Julius Schnabel; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen und er ist Ansprechpartner für Ethikkommissionen. Der deutsche Sponsorvertreter der Studie ist die Gilead Sciences GmbH, München. Die Studie ist unter der Nummer NCT03547973 bei clinicaltrials.gov registriert.

Tab. 1 Teilnehmende Zentren in Deutschland.

Ort	Kontaktdaten
Duisburg	Dr. Eva Hellmis, Tel.: [phone], [e-mail]
Frankfurt/Main	Dr. Severine Banek, Tel.: [phone], [e-mail]
Freiburg	PD Dr. Markus Grabbert, Tel.: [phone], [e-mail]
Herne	Dr. med. Florian Roghmann, Tel.: [phone], [e-mail]
Jena	Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel.: [phone], [e-mail]
Koblenz	Keine Freigabe zur Nennung der Kontaktdaten vorhanden
München	Prof. Dr. med. Margitta Retz, Tel.: [phone], [e-mail]
Tübingen	Prof. Dr. Steffen Rausch, Tel.: [phone], [e-mail]
Regensburg	Dr. Marco Julius Schnabel, Tel.: [phone], [e-mail]

Tab. 2 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie (Auswahl).

Einschlusskriterien*	Ausschlusskriterien*
* Auswahl
messbare Erkrankung im CT/MRT nachgewiesen mit einem Urothelkarzinom in Nierenbecken, Harnleiter, Blase oder Harnröhre archiviertes Tumorgewebe zum Nachweis des muskelinvasiven oder metastasierten Urothelkarzinoms ECOG 0 oder 1 18 Jahre oder älter unterzeichnete Einverständniserklärung für Kohorte 5: Nach Durchführung der Chemotherapie muss eine Beurteilung des Befundes mittels CT/MRT erfolgen für Kohorte 6: Keine vorherige Therapie des metastasierten/unresektablen Urothelkarzinoms mit Ausnahme von Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie bei Rezidiv > 12 Monate nach letzter Behandlung Patienten mit adjuvanter Chemotherapie nach Zystektomie mit Rezidiv > 12 Monate nach letzter Behandlung für Kohorte 6: Patienten, welche für Cisplatin ungeeignet jedoch geeignet für Carboplatin-Behandlung sind	Schwangere oder stillende Frauen Vorliegen einer Immunschwäche vorherige Chemotherapie, Targetet small molecule-Therapie oder Strahlentherapie innerhalb 2 Wochen vor Studientag 1 oder die sich von einer solchen Therapie nicht erholt haben bekannte aktive ZNS-Metastasen oder karzinomatöse Meningitis aktive Herzerkrankung, Details siehe Protokoll Anamnese von HIV-1 oder -2 mit unkontrollierter Virenlast aktive Hepatitis B oder C Lebendimpfung inklusive COVID-19 innerhalb 30 Tagen vor erster Studientherapie immunsuppressive Therapie innerhalb von 3 Jahren vor erster Studientherapie Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung bei vorheriger Gabe von CPI muss ein behandlungsfreies Intervall von > 12 Monaten vorliegen Kohorte 5: Aktive Autoimmunerkrankung

Abb. 1 Bisheriger Rekrutierungsverlauf in Deutschland.

Publication History

Article published online:
28 May 2024