Management erwachsener Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung^[*]

Zusammenfassung

Die Bronchiektasen-Erkrankung ist eine ätiologisch heterogene, chronische und oftmals progredient verlaufende Atemwegs- und Lungenerkrankung, die durch eine irreversible Erweiterung der Bronchien gekennzeichnet ist. Sie geht häufig mit einer erheblichen Symptomlast, multiplen Komplikationen sowie einer eingeschränkten Lebensqualität einher. Seit mehreren Jahren ist weltweit eine deutliche Zunahme der Prävalenz der Bronchiektasen-Erkrankung mit einer relevanten ökonomischen Belastung der Gesundheitssysteme zu beobachten. Die vorliegende konsensusbasierte Leitlinie ist die erste deutschsprachige Leitlinie, die das Management der Bronchiektasen-Erkrankung bei Erwachsenen behandelt. Die Leitlinie betont die Wichtigkeit der thorakalen Bildgebung mittels CT zur Diagnose und Differenzierung der Bronchiektasen sowie die Bedeutung der Ätiologie zur Festlegung der Therapieansätze. Es werden sowohl nicht-medikamentöse als auch medikamentöse Therapien ausführlich erörtert. Zu den nicht-medikamentösen Maßnahmen gehören Raucherentwöhnung, Physiotherapie, körperliches Training, Rehabilitation, nichtinvasive Beatmung, Thoraxchirurgie und Lungentransplantation. Bei den medikamentösen Therapien wird besonders auf die langfristige Anwendung von Mukolytika, Bronchodilatatoren, antiinflammatorischen Medikamenten und Antibiotika eingegangen. Darüber hinaus geht die Leitlinie auf die Herausforderungen und Strategien bei der Behandlung einer oberen Atemwegsbeteiligung, von Komorbiditäten und Exazerbationen sowie die sozialmedizinischen Aspekte und das Schwerbehindertenrecht ein. Zudem wird die Bedeutung der Patientenaufklärung und des Selbstmanagements hervorgehoben. Abschließend werden spezielle Lebensphasen wie Transition, Kinderwunsch, Schwangerschaft und Elternschaft sowie Palliativmedizin behandelt. Die Leitlinie zielt darauf ab, eine umfassende, konsensusbasierte und patientenzentrierte Versorgung zu gewährleisten, wobei individuelle Risiken und Bedürfnisse berücksichtigt werden.

Abstract

Bronchiectasis is an etiologically heterogeneous, chronic, and often progressive respiratory disease characterized by irreversible bronchial dilation. It is frequently associated with significant symptom burden, multiple complications, and reduced quality of life. For several years, there has been a marked global increase in the prevalence of bronchiectasis, which is linked to a substantial economic burden on healthcare systems. This consensus-based guideline is the first German-language guideline addressing the management of bronchiectasis in adults. The guideline emphasizes the importance of thoracic imaging using CT for diagnosis and differentiation of bronchiectasis and highlights the significance of etiology in determining treatment approaches. Both non-drug and drug treatments are comprehensively covered. Non-pharmacological measures include smoking cessation, physiotherapy, physical training, rehabilitation, non-invasive ventilation, thoracic surgery, and lung transplantation. Pharmacological treatments focus on the long-term use of mucolytics, bronchodilators, anti-inflammatory medications, and antibiotics. Additionally, the guideline covers the challenges and strategies for managing upper airway involvement, comorbidities, and exacerbations, as well as socio-medical aspects and disability rights. The importance of patient education and self-management is also emphasized. Finally, the guideline addresses special life stages such as transition, family planning, pregnancy and parenthood, and palliative care. The aim is to ensure comprehensive, consensus-based, and patient-centered care, taking into account individual risks and needs.

Abkürzungsverzeichnis

A³TTACK-BX: Assess (diagnosis, etiology, risk), Treatable Traits, Address Complications + Key comorbidities, Basic treatment + factor X

AAD: Adaptive Aerosol Delivery

ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose

APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

APAT: ambulante parenterale Antibiotikatherapie

ATB: Aspergillus-Tracheobronchitis

AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

BACI: Bronchiectasis Aetiology and Comorbidity Index

BAL: bronchoalveoläre Lavage

BGA: Blutgasanalyse

BSI: Bronchiectasis Severity Index

BTS: British Thoracic Society

CatC: Cathepsin C

CF: Cystische Fibrose

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CPA: chronische pulmonale Aspergillose

CRP: C-reaktives Protein

CRS: chronische Rhinosinusitis

CRS(wNP): Chronic rhinosinusitis (with nasal polyps)

CT: Computertomografie

CVID: Common variable immunodeficiency

DPP-1: Dipeptidylpeptidase 1

DGHM: Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e. V.

E-FACED: Exacerbation, FEV₁, Age, Chronic colonization, Extension, Dyspnoea

EGPA: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

EKG: Elektrokardiogramm

EMBARC: European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration

EPOS: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps

ERS: European Respiratory Society

EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

FeNO: fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid

FEV₁ : forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

GAD-7: Generalized Anxiety Disorder 7

G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss

GdB: Grad der Behinderung

GKV: gesetzliche Krankenversicherung

HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale

HR: Hazard Ratio

HFVM: Hochfrequenzvideomikroskopie

HIV: Human Immunodeficiency Virus

ICAM-1: Intercellular adhesion molecule 1

ICM: Intestinal current measurement

ICS: Inhaled corticosteroid (inhalatives Glukokortikoid)

Ig: Immunglobulin

IL: Interleukin

KI: Konfidenzintervall

LABA: Long-acting beta-agonist

LAMA: Long-acting muscarinic antagonist

LTX: Lungentransplantation

MAC: Mycobacterium avium complex

MNS: Mund-Nasen-Schutz

MRCD: Medical Research Council Dyspnea (scale)

MRT: Magnetresonanztomografie

NAC: N-Acetylcystein

NE: neutrophile Elastase

NIV: non-invasive Ventilation (nicht-invasive Beatmung)

nPD: nasale Potentialdifferenzmessung

NTM: nichttuberkulöse Mykobakterien

OCS: orale Corticosteroide

PBB: persistierende bakterielle Bronchitis

PCD: Primäre Ciliäre Dyskinesie

PCT: Procalcitonin

PHQ-9: Patient Health Questionnaire 9

PID: primärer Immundefekt

PR: pneumologische Rehabilitation

PROGNOSIS: Prospective German Non-CF Bronchiectasis Patient Registry

QOL-B: Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis

RCT: randomized controlled trial

RR: Rate Ratio

ROSE: Radiologie, Obstruktion, Symptome, Exposition

RSV: Respiratory Syncytial Virus

SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2

SGRQ: St. George’s Respiratory Questionnaire

SNOT-22: Sino-nasal Outcome Test-22

TB: Tuberkulose

TEM: Transmissionselektronenmikroskopie

UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung

TNF: Tumornekrosefaktor

VATS: videoassistierte Thorakoskopie

Vorwort

Naturgemäß kann diese erste deutschsprachige, konsensusbasierte Leitlinie zum Management erwachsener Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung nicht alle Teilaspekte berücksichtigen, insbesondere da die Datenlage in vielen Bereichen nach wie vor unzureichend ist. Die Leitliniengruppe hat sich nach Kräften bemüht, für den klinischen Alltag hilfreiche Empfehlungen und Statements zu formulieren und für diese begründende Hintergrundinformationen bereitzustellen. Entsprechend dem Regelwerk der AWMF für eine S2k-Leitlinie drückt sich die Graduierung unserer Empfehlungen in deren Formulierung aus („soll/soll nicht“: starke Empfehlung; „sollte/sollte nicht“: Empfehlung; „kann erwogen werden/kann verzichtet werden“: Empfehlung offen). Weitere Details zum Leitlinienprozess finden sich im Leitlinienreport.

1 Versorgungsrealität, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie

Die Bronchiektasen-Erkrankung ist ein Syndrom mit variablem Verlauf und vielfältigen Ursachen, das durch radiologische und klinische Kriterien definiert wird. Die klinische Symptomatik ist zwar charakteristisch, jedoch unspezifisch, da sie sich mit anderen häufigen Atemwegs- und Lungenerkrankungen wie Asthma oder der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) überschneidet [1]. Die angemessene medizinische Versorgung der Betroffenen wird durch mehrere Faktoren erschwert. Zum einen liegen der heterogenen Bronchiektasen-Erkrankung viele verschiedene, teils seltene bis sehr seltene Ätiologien zugrunde, zum anderen besteht eine Assoziation mit zahlreichen Komplikationen und Komorbiditäten [2]. Darüber hinaus besteht eine erhebliche geografische Variabilität in der Epidemiologie der Bronchiektasen-Erkrankung mit deutlichen Unterschieden zwischen den Versorgungsstufen und Sektoren [3] [4]. Da einheitliche Behandlungsstandards bislang fehlten, folgte die Behandlung oftmals den jeweiligen Möglichkeiten und Gegebenheiten oder orientierte sich an der Erfahrung der entsprechenden Behandlerinnen und Behandler bzw. Behandlungszentren [4]. Aufgrund der in den meisten Teilaspekten des Managements der Bronchiektasen-Erkrankung fehlenden Evidenz sowie nicht gegebener Anreize für die Zulassung der wenigen evidenzbasierten generischen Arzneimittel erfolgt die Verordnung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Hilfsmitteln und Heilmitteln derzeit i. d. R. als zulassungsüberschreitende Anwendung (off-label) bzw. über die eigentliche Verordnungsfähigkeit hinaus und stellt für die verordnende Ärztin bzw. den verordnenden Arzt regelhaft einen erheblichen Mehraufwand und vielerorts ein relevantes Regressrisiko dar. Demnach richten sich die medizinischen Maßnahmen oftmals notgedrungen am Schweregrad der Erkrankung und den bereits eingetretenen und größtenteils irreparablen Schädigungen aus [5]. In der Verordnungspraxis zeigen sich diesbezüglich jedoch Unterschiede zwischen Deutschland, Österreich und der Schweiz sowie den einzelnen Bundesländern und Kantonen [4].

Die Prävalenz der Bronchiektasen-Erkrankung und mit ihr assoziierter Krankenhausbehandlungen nimmt weltweit seit einigen Jahren stetig zu [6] [7] [8] [9] [10] [11]. In Deutschland konnte einer populationsbasierten Studie zufolge zwischen 2009 und 2017 eine kontinuierliche jährliche Zunahme der Diagnoseprävalenz unter gesetzlich Krankenversicherten um ca. 10 % festgestellt werden. Bei einer Prävalenzrate von ca. 120 pro 100 000 Einwohnern lebten hier im Jahr 2022 wahrscheinlich > 100 000 Menschen mit einer Bronchiektasen-Erkrankung [11]. In Europa variiert die Prävalenz zwischen 36 und 566 pro 100 000 Einwohner [9] [11] [12] [13], wohingegen es die weltweit höchsten Prävalenzraten unter indigenen asiatisch-pazifischen Bevölkerungsgruppen zu geben scheint [14] [15]. Bemerkenswerterweise wurden 2013 in Deutschland > 90 % der Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung ambulant behandelt, d. h. dort, wo eine aufwendige interdisziplinäre und multiprofessionelle Betreuung oftmals eine besondere Herausforderung darstellt [12]. In einer Auswertung des europäischen Bronchiektasen-Registers EMBARC waren die Betroffenen im Durchschnitt 67 Jahre alt und in 61 % weiblich, während die im deutschen Bronchiektasen-Register PROGNOSIS erfassten Patientinnen und Patienten bei ähnlicher Geschlechterverteilung mit knapp 60 Jahren etwas jünger waren [4] [16]. Ob es sich bei der stetigen Zunahme der Prävalenz um einen tatsächlichen Zuwachs an Erkrankungsfällen handelt, bleibt letztlich unklar. Es ist zu vermuten, dass der in den meisten Industrienationen gegenwärtige demografische Wandel mit steigender Lebenserwartung, die häufigere und niederschwellige Durchführung der thorakalen Computertomografie (CT) und die zunehmende Sensibilisierung der Ärzteschaft einen Anteil daran haben [11] [17].

Die gesundheitsökonomische Relevanz der Bronchiektasen-Erkrankung ist durch zahlreiche Untersuchungen bestens dokumentiert, u. a. in Bezug auf häufige Arztbesuche, die intensive und multimodale Therapie sowie exazerbationsbedingte Krankenhausaufenthalte [18] [19] [20] [21] [22]. Eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie mit Daten der deutschen gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verglich die medizinischen und produktivitätsbezogenen Ausgaben zwischen Versicherten mit neu diagnostizierter Bronchiektasen-Erkrankung und nach Alter, Geschlecht und Komorbiditäten übereinstimmenden Kontrollpersonen [19]. Während der 3-jährigen Nachbeobachtung lagen die direkten medizinischen Gesamtausgaben bei Versicherten mit Bronchiektasen-Erkrankung um fast ein Drittel höher als in der Kontrollgruppe. Den größten Anteil an den direkten Gesamtkosten hatten die ambulanten Arzneimittelkosten, v. a. für Mukolytika und Bronchodilatatoren, die 41 % der gesamten direkten Kosten ausmachten. Auch die Ausgaben für Antibiotika waren bei Versicherten mit Bronchiektasen-Erkrankung fast 5-mal höher. Krankenhauskosten machten 35 % der Gesamtkosten aus und waren durchschnittlich um 56 % höher, während die mittlere Krankenhausverweildauer knapp 5 Tage länger war. Die auf die Erkrankung zurückzuführenden, jährlichen direkten und indirekten Ausgaben für das Jahr 2018 beliefen sich auf mehr als 38,5 Millionen Euro [19]. In diesem Zusammenhang zeigte eine spanische Studie, die alle Kosten der Krankenhausbehandlungen infolge einer Exazerbation erfasste, die gesundheitsökonomische Bedeutung der chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion als unabhängigen Risikofaktor für einen längeren Krankenhausaufenthalt und höhere Folgekosten [20].

2 Definitionen, Pathophysiologie und Ätiologie

E1: Bei klinischem Verdacht auf eine Bronchiektasen-Erkrankung soll eine thorakale Bildgebung mittels CT zur Bestätigung der Diagnose und zur weiteren differenzialdiagnostischen Abklärung erfolgen (Konsens).

E2: Bei jüngeren Patientinnen und Patienten und/oder Notwendigkeit zur seriellen Untersuchung kann als Alternative zur CT auch eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Lunge erfolgen, wenn die entsprechende Expertise vorhanden ist (Konsens).

E3: Bronchiektasen sollen in der CT diagnostiziert werden, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegt (starker Konsens):

• bronchoarterielle Ratio ≥ 1,

• fehlende Verjüngung des Bronchus nach peripher und/oder

• Sichtbarkeit eines Bronchus mit einem Abstand ≤ 1 cm von der viszeralen Pleura.

E4: Der radiologische Befund soll Informationen zum Bronchiektasentyp (zylindrisch, varikös und/oder zystisch), zur Verteilung und zum Ausmaß der Bronchiektasen sowie assoziierten Veränderungen enthalten. Dabei soll eine einheitliche Terminologie verwendet werden, die den Vorgaben der Fleischner Society folgt (starker Konsens).

E5: Um eine klare Abgrenzung gegenüber dem alleinigen radiologischen Befund von Bronchiektasen ohne assoziierte Symptome zu ermöglichen, soll der einheitliche Begriff „Bronchiektasen-Erkrankung“ für klinisch relevante Bronchiektasen verwendet werden (starker Konsens).

S1: Einige Patientinnen und Patienten mit dem radiologischen Nachweis von Bronchiektasen sind asymptomatisch. Die klinische Relevanz des alleinigen radiologischen Nachweises und die langfristige Prognose dieser Personengruppe sind unbekannt (starker Konsens).

E6: Die Diagnose einer Bronchiektasen-Erkrankung soll sowohl klinische als auch radiologische Kriterien beinhalten (starker Konsens).

S2: Obwohl die Symptomatik variabel und keinesfalls spezifisch ist, weisen die meisten Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung mindestens 2 der folgenden Symptome auf: Husten an den meisten Tagen der Woche, Auswurf (Sputum) an den meisten Tagen der Woche und Exazerbationen (Konsens).

E7: Die Diagnose einer Exazerbation der Bronchiektasen-Erkrankung soll nach Ausschluss entsprechender Differenzialdiagnosen anhand klinischer Kriterien gestellt werden (Box 4) (mehrheitliche Zustimmung).

E8: Unauffällige Biomarker und/oder apparative Untersuchungsbefunde bei Patientinnen und Patienten, die die klinischen Kriterien erfüllen, schließen eine Exazerbation nicht aus und sollen nicht dazu führen, die Diagnose einer Exazerbation zu verwerfen (starker Konsens).

S3: Der Schweregrad einer Exazerbation wird i. d. R. durch die klinische Einschätzung und die sich daraus ergebende therapeutische Konsequenz definiert (leicht: ambulante Therapie und kein Antibiotikum; moderat: ambulante Therapie und orales Antibiotikum; schwer: stationäre und/oder parenterale antibiotische Therapie) (starker Konsens).

E9: Anstelle des Begriffs „chronische Besiedlung (Kolonisation)“ soll der Begriff „chronische Infektion“ verwendet werden (starker Konsens).

S4: Der Begriff „Eradikation“ bezeichnet die anhaltende kulturelle Konversion (Kulturnegativität) hinsichtlich des jeweiligen bakteriellen Zielpathogens (Konsens).

S5: Die Identifikation behandelbarer (Teil-)Ursachen („treatable traits“) einer Bronchiektasen-Erkrankung ist von wesentlicher Bedeutung hinsichtlich des klinischen Managements dieser Personengruppe und der Rekrutierung in geeignete klinische Studien (starker Konsens).

E10: Die Kenntnis der Pathophysiologie der Bronchiektasen-Erkrankung soll Anlass für möglichst frühe und gezielte therapeutische Interventionen geben (starker Konsens).

S6: Die Bronchiektasen-Erkrankung ist eine ätiologisch heterogene chronische Lungenerkrankung, die mit vielen verschiedenen Erkrankungen assoziiert ist. Sie kann zeitgleich mit anderen, häufigeren chronischen Erkrankungen wie Asthma oder COPD bestehen. Bei einigen Patientinnen und Patienten kann trotz intensiver diagnostischer Bemühungen keine Ursache identifiziert werden. Die Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung wird dann als „idiopathisch“ bezeichnet (starker Konsens).

E11: In Anbetracht der prognostischen und therapeutischen Implikationen soll die Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung in abgestufter Art und Weise diagnostisch abgeklärt werden und dabei vom klinischen Verdacht, der Wahrscheinlichkeit und den therapeutischen Konsequenzen geleitet werden (starker Konsens).

E12: Der Begriff einer „idiopathischen“ oder „postinfektiösen“ Bronchiektasen-Erkrankung soll nicht verwendet werden, solange andere mögliche Ursachen oder Erkrankungen nicht mit hinreichendem Aufwand ausgeschlossen wurden (starker Konsens).

2.1 Definitionen

2.1.1 Radiologische Definition und Klassifikation von Bronchiektasen

Die Röntgenaufnahme des Thorax hat eine eingeschränkte Sensitivität für den Nachweis von Bronchiektasen, insbesondere wenn die Erkrankung milde ausgeprägt ist [23]. Die CT hat die Bronchografie bereits vor Jahren als Goldstandard für die Diagnose von Bronchiektasen abgelöst [24]. Durch den technischen Fortschritt mit dünneren Schichten und höherer Auflösung hat sich die Sensitivität der CT noch weiter verbessert. Mit modernen Scannern kann die Strahlendosis deutlich reduziert werden, sodass aktuell eine Dosis < 1 mSv für die Beurteilung des Lungenparenchyms und der Atemwege ausreichend ist [25]. Der natürliche Kontrast in der Lunge ist durch die hohen Dichteunterschiede zwischen Luft und Weichteilen ausreichend, sodass für die Beurteilung von Lungenparenchym und Atemwegen keine intravenöse Kontrastmittelgabe erforderlich ist. Bei weiterführenden klinischen Fragestellungen, z. B. bei V. a. vaskuläre Komplikationen (Hämoptysen) oder zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung (Tumorerkrankung, Lungenembolie), können jedoch eine intravenöse Kontrastmittelgabe und eine Untersuchung mit höherer Strahlendosis indiziert sein. Auch wenn das CT-Protokoll bei der Frage nach dem Vorliegen von Bronchiektasen bzw. dem Verlauf einer Bronchiektasen-Erkrankung je nach Scannertyp unterschiedlich sein wird, gelten die in Box 1 genannten Prinzipien.

Insbesondere bei jüngeren Patientinnen und Patienten und bei der Notwendigkeit wiederholter Untersuchungen kann auch die Magnetresonanztomografie (MRT) als bildgebende Methode herangezogen werden, wie aktuell schon regelhaft bei Kindern und Jugendlichen mit Mukoviszidose (Cystischer Fibrose [CF]) der Fall. Hierfür gibt es etablierte Protokolle, die sowohl morphologische als auch funktionelle Informationen liefern [26] [27] [28]. Neue Entwicklungen mit hochaufgelösten morphologischen Sequenzen und funktioneller Bildgebung zur kontrastmittelfreien Darstellung der Ventilation und Perfusion [29] [30] sind allerdings noch nicht flächendeckend in der Routine verfügbar und für die Indikation einer Bronchiektasen-Erkrankung ohne assoziierte CF noch nicht hinreichend evaluiert. Box 2 zeigt die Kriterien für die Diagnose von Bronchiektasen in der CT.

Physiologisch ist, dass der Durchmesser des Bronchus nicht größer als der des begleitenden pulmonalarteriellen Gefäßes ist. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass (a) auch der Gefäßdurchmesser, z. B. im Rahmen einer pulmonalen Hypertonie oder bei hypoxischer Vasokonstriktion variieren kann, (b) die Messungen stark abhängig vom Lungenvolumen sind und (c) der Bronchusdurchmesser mit zunehmendem Alter physiologischerweise zunimmt. Das bronchoarterielle Verhältnis ist daher nicht als starrer Wert zu sehen, sondern muss in Abhängigkeit dieser Faktoren und der klinischen Symptomatik beurteilt werden. In einem kürzlich veröffentlichten Konsensuspapier zur klinischen und radiologischen Definition der Bronchiektasen-Erkrankung bei Erwachsenen kam eine internationale Expertengruppe zu dem Schluss, dass die Zuversicht, tatsächlich eine Bronchiektasen-Erkrankung zu diagnostizieren, bei einer bronchoarteriellen Ratio ≥ 1,5 (innerer Bronchialdurchmesser) zwar am höchsten ist, eine bronchoarterielle Ratio ≥ 1,0 aber eine immer noch ausreichende diagnostische Sensitivität aufweist [1].

In der klinischen Routine ist die visuelle Abschätzung der Durchmesser und des Verhältnisses zwischen Bronchus und Gefäß ausreichend. Eine Software- und/oder künstliche intelligenzgestützte Analyse der Atemwege bringt bei der Diagnose von Bronchiektasen keinen diagnostischen Mehrwert, kann aber zur Verlaufskontrolle und zur Beurteilung des Therapieansprechens hilfreich sein, insbesondere wenn im Rahmen klinischer Studien eine quantitative oder semiquantitative Auswertung anhand etablierter Scores, z. B. dem Reiff oder Bhalla Score, erforderlich ist [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39]. Darüber hinaus ist die CT für die weitere differenzialdiagnostische Abklärung der Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung von zentraler Bedeutung (Box 3).

Die CT kann damit wertvolle Hinweise in Bezug auf die Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung geben. Es gibt zwar keine spezifischen CT-Veränderungen für bestimmte zugrunde liegende Erkrankungen [34], aber die Kombination der CT-Veränderungen kann in einigen Fällen auf bestimmte Erkrankungen hindeuten oder zumindest den Kreis der Differenzialdiagnosen eingrenzen und helfen, die weitere diagnostische Abklärung zu fokussieren (siehe Kapitel 4.1 und Appendix 1).

2.1.2 Bronchiektasen-Erkrankung

Der Begriff „Bronchiektasen“ oder „Bronchiektasie“ wird sowohl für die vergleichsweise charakteristische Erkrankung als auch den radiologischen Befund verwendet [1]. Bronchiektasen, die nicht mit einer CF assoziiert oder durch diese bedingt sind, wurden in der Vergangenheit oft als „Non-CF-Bronchiektasen“ bezeichnet. In den letzten Jahren wird der Begriff „Bronchiektasen“ („bronchiectasis“) bevorzugt, um die Erkrankung danach zu bezeichnen, was sie ist, und nicht danach, was sie nicht ist [40]. Des Weiteren stehen weltweit lediglich eine vergleichsweise geringe Anzahl von Menschen mit CF einer überragenden Mehrheit von Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung gegenüber (in Deutschland aktuell schätzungsweise 8000 vs. > 100 000) [11] [41]. Kürzlich wurde darüber hinaus der Begriff „klinisch relevanter Bronchiektasen“ in Form konsentierter Empfehlungen eines internationalen Expertengremiums eingeführt [1], um eine Abgrenzung gegenüber dem alleinigen radiologischen Befund von Bronchiektasen zu ermöglichen. Zugrunde liegt die Beobachtung, dass Bronchiektasen durch den vermehrten Einsatz hochauflösender thorakaler CT-Untersuchungen in den alternden Gesellschaften der Industrienationen, u. a. infolge des Lungenkrebsscreenings, in zunehmendem Maße diagnostiziert werden. Diese sind wahrscheinlich im Rahmen der physiologischen Alterungsprozesse der Lunge zu sehen und verhalten sich asymptomatisch [42]. Die Relevanz dieser Befunde und die Prognose der entsprechenden Patientinnen und Patienten ist unklar [1].

Die Symptomatik klinisch relevanter Bronchiektasen ist keinesfalls spezifisch, weist eine große interindividuelle Variabilität auf und überlappt sich mit anderen chronischen Atemwegs- und Lungenerkrankungen [43]. Das obengenannte Expertengremium hatte im einem Delphi-Prozess 27 Symptome und klinische Befunde mit dem Ziel evaluiert, eine möglichst inklusive Konsensusdefinition für die Verwendung im Rahmen klinischer Studien zu erarbeiten. Hierbei kristallisierten sich die 3 Symptome (a) Husten und (b) Auswurf (Sputum) an den meisten Tagen der Woche sowie (c) (rezidivierende) Exazerbationen (aktuell und/oder in der Vorgeschichte) heraus, die die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten mit klinisch relevanten Bronchiektasen aufweisen [1] [44]. Regelhaft sind auch weitere Symptome bzw. die genannten Symptome in unterschiedlicher Ausprägung zu beobachten, was das Spektrum von Symptomatik, Schweregrad und Behandlungsstand der Erkrankung widerspiegelt ([ Tab. 1 ]).

Tab. 1 Spektrum typischer Symptome und Befunde bei klinisch relevanten Bronchiektasen.

Symptom	Ausprägung (von … bis)
Husten	täglicher produktiver Husten … gelegentlicher trockener Husten während einer Woche
Auswurf (Sputum)	täglicher mukopurulenter oder purulenter Auswurf … Auswurf nur bei Exazerbationen
Exazerbationen	mehrere Exazerbationen im letzten Jahr … keine Exazerbation im letzten Jahr, aber in der Vorgeschichte
Hämoptysen	rezidivierende Hämoptysen im letzten Jahr … keine Hämoptysen im letzten Jahr, aber in der Vorgeschichte
Dyspnoe	Ruhedyspnoe … geringe Belastungsdyspnoe/wenig eingeschränkte körperliche Belastbarkeit
Mikrobiologie	Nachweis von Pseudomonas aeruginosa in respiratorischem Material … Nachweis pathogener Mikroorganismen in respiratorischem Material in der Vorgeschichte
weitere	chronische Fatigue-Symptomatik, Abgeschlagenheit und Müdigkeit (Malaise); Thoraxschmerzen; auffällige Auskultation; CRS(wNP); rezidivierende Pneumonien; eingeschränkte Lungenfunktion/obstruktive Ventilationsstörung; „clubbing“/hypertrophe Osteoarthropathie; (Z. n.) Pneumothorax; respiratorische Insuffizienz

Abkürzung: CRS(wNP): chronische Rhinosinusitis (mit Nasenpolypen).

Die Wahrnehmung klinisch relevanter Bronchiektasen als eigenständige Erkrankung ist in mehrfacher Hinsicht von besonderer Bedeutung. Eine klare Begrifflichkeit fördert die korrekte Wahrnehmung und damit die Implementierung klinischer Standards, die angemessene Fürsprache für Betroffene und mediale Aufmerksamkeit sowie das Interesse der öffentlichen Hand und der biomedizinischen Forschung an der Entwicklung evidenzbasierter Therapien. Wir empfehlen daher die einheitliche Verwendung des Begriffs „Bronchiektasen-Erkrankung“, für deren Diagnose sowohl radiologische als auch klinische Kriterien vorliegen müssen, insbesondere um eine klare Abgrenzung gegenüber dem alleinigen radiologischen Befund vom Bronchiektasen zu ermöglichen.

2.1.3 Exazerbation

Die pathophysiologischen Vorgänge bei der Entstehung einer Exazerbation der Bronchiektasen-Erkrankung sind nur unvollständig verstanden [45]. Traditionell werden bakterielle Infektionen als die wichtigste und häufigste Ursache von Exazerbation angesehen [45]. Respiratorische Viren werden mithilfe molekularer Methoden in bis zur Hälfte der Exazerbation in respiratorischem Material nachgewiesen [46] [47] [48], häufig jedoch auch im klinisch stabilen Intervall [49]. Die Relevanz respiratorischer Virusinfektionen als Trigger von Exazerbationen wird indirekt durch die Beobachtung gestützt, dass es unter den gesellschaftlichen und hygienischen Maßnahmen der COVID-19-Pandemie zu einem Rückgang der Exazerbationsrate um 48 % kam [50]. Darüber hinaus scheinen Umwelteinflüsse wie die Feinstaub- und Stickstoffdioxidbelastung und komplexe Interaktionen im bakteriellen Metabolismus und zwischen Bakterien, Pilzen und Viren innerhalb polymikrobieller Netzwerke zur Entstehung von Exazerbation beizutragen [45] [51] [52].

Die Exazerbation ist ein zentrales Ereignis im Leben eines Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung [53]. Exazerbationen gehen mit exzessiver, überwiegend neutrophiler Entzündungsaktivität einher und haben einen relevanten Einfluss auf die Prognose und die Lebensqualität der Betroffenen [16] [54] [55]. Darüber hinaus legen aktuelle Arbeiten nahe, dass auch Patientinnen und Patienten mit einer relevanten Typ-2-Inflammation ein deutlich erhöhtes Risiko für (schwere) Exazerbationen aufweisen [56] [57] [58]. Die Häufigkeit von Exazerbationen lag in einer Auswertung des deutschen Bronchiektasen-Registers PROGNOSIS bei (im Median) einer Exazerbation pro Jahr, wobei jeweils 30 % der Teilnehmenden keine bzw. ≥ 3 und 40 % 1–2 Exazerbationen pro Jahr aufwiesen [16]. Eine von einer internationalen Expertengruppe vorgeschlagene Konsensusdefinition der Exazerbation einer Bronchiektasen-Erkrankung beruht ausschließlich auf klinischen Kriterien [44] (Box 4).

Aufgrund ihres pragmatischen, betroffenenzentrierten und doch konkreten Charakters wird diese Definition, obwohl initial für die Verwendung in klinischen Studien gedacht, mittlerweile häufig in der klinischen Routine eingesetzt. Da nicht immer bei allen Patientinnen und Patienten die als Minimum geforderten 3 der 6 Kardinalsymptome vorliegen, kann die Diagnose einer Exazerbation auch durch weitere typische Symptome und Untersuchungsbefunde gestützt werden ([ Abb. 1 ]). Insbesondere Fieber bzw. eine Körpertemperatur ≥ 38 °C [59], eine Oxygenierungsstörung (SpO₂ < 92 %), pleuritische Thoraxschmerzen, eine erhöhte Atemfrequenz ≥ 30/min, eine Veränderung des Auskultationsbefunds (mit neuem oder vermehrtem exspiratorischem Giemen, Brummen und/oder Rasselgeräuschen), erhöhte systemische Entzündungswerte sowie eine Verschlechterung der Lungenfunktion (Abfall der FEV₁ oder des Peak flow) und/oder des Röntgenthorax (mit neuen oder vermehrten Verschattungen als Zeichen der bronchialen Sekretretention) können in variabler Ausprägung bei einer Exazerbation vorliegen ([ Abb. 1 ]).

Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf das Vorliegen einer Exazerbation der Bronchiektasen-Erkrankung. Abkürzungen: AF: Atemfrequenz; SpO₂: pulsoxymetrische Sauerstoffsättigung. [rerif]

Für die korrekte Interpretation der Biomarker und Untersuchungsbefunde ist jedoch oftmals die Kenntnis der entsprechenden Vorbefunde erforderlich. Da der Stellenwert des C-reaktiven Proteins (CRP) oder des Procalcitonin (PCT) bei der Diagnose der Exazerbation einer Bronchiektasen-Erkrankung bislang unscharf charakterisiert ist, schließt keine der aktuell internationalen Leitlinien die Bestimmung dieser Laborparameter explizit in die Definition einer Exazerbation mit ein [60] [61] [62]. Dies liegt v. a. an der chronischen lokalen und systemischen Inflammation, mit der die Bronchiektasen-Erkrankung regelhaft einhergeht und die so eine Erhöhung des CRP auch in Phasen klinischer Stabilität bedingen kann [63] [64] [65]. Im Umkehrschluss scheint die Sensitivität des PCT zur Detektion einer Exazerbation gering zu sein [66]. Weitere klinische Studien zur Validierung dieser und weiterer Biomarker für die Diagnose der Exazerbation einer Bronchiektasen-Erkrankung werden daher dringend benötigt. Auch die Lungenfunktion kann aufgrund täglicher Schwankungen oft nicht sicher zur Erkennung einer Exazerbation genutzt werden [44] [65]. Wenn nicht ausreichend viele Messungen über einen entsprechenden Zeitraum vorliegen, kann es schwierig sein, die intraindividuelle Variabilität gegenüber einer signifikanten Verschlechterung im Rahmen einer Exazerbation abzugrenzen.

Die Bestimmung von Biomarkern und/oder die Erhebung apparativer Untersuchungsbefunde können jedoch zur Optimierung des Managements einer Exazerbation und zur Klärung der Schwere der Exazerbation sowie der Indikation zur stationären und/oder parenteralen Antibiotikatherapie beitragen. Der Schweregrad einer Exazerbation wird i. d. R. durch die klinische Einschätzung und die sich daraus ergebende therapeutische Konsequenz definiert [44] [61] [67]. Schwere Exazerbationen sind gekennzeichnet durch die Notwendigkeit zur stationären Aufnahme mit üblicherweise parenteraler antibiotischer Therapie. Dahingegen liegt eine moderate Exazerbation vor, wenn eine orale antibiotische Therapie erforderlich ist und diese im ambulanten Setting erfolgen kann. Leichte Exazerbationen können i. d. R. ambulant und ohne Antibiotika behandelt werden, z. B. durch die Modifikation oder Intensivierung der Basistherapie [44] [61] [67].

2.1.4 Chronische Infektion und Eradikation

Das bereits oben erwähnte internationale Expertengremium schlägt in seinem Konsensuspapier darüber hinaus vor, den Begriff der „chronischen bakteriellen Kolonisation“ durch „chronische bakterielle Infektion“ zu ersetzen, da die „Besiedlung“ eines symptomatischen Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung durch ein prognostisch relevantes Pathogen wie Pseudomonas aeruginosa eine gefährliche Verharmlosung darstellt und durch Inflammation und Gewebeschädigung die Kriterien einer Infektion erfüllt sind [1] [68] [69]. Die vorgeschlagene Definition einer „chronischen Infektion“ ist zugegebenermaßen pragmatisch (Box 5) und trägt dem Umstand Rechnung, dass auch Patientinnen und Patienten in die Definition eingeschlossen werden können, die unter suppressiver antibiotischer Therapie negative Kulturen aufweisen. Darüber hinaus ist der Behandlungsstandard der Bronchiektasen-Erkrankung nicht mit CF vergleichbar, sodass die bei CF geforderten jährlichen 6 Kulturen aus Sputum, induziertem Sputum, tiefem Rachenabstrich und/oder bronchoalveolärer Lavage (BAL) unrealistisch erscheinen [70]. Im Gegensatz zur CF ist die Relevanz intermittierender Erregernachweise unklar und wahrscheinlich stark von der verwendeten mikrobiologischen Methode abhängig.

Des Weiteren empfiehlt das oben genannte internationale Expertengremium zukünftig vom Begriff „Eradikation“ abzusehen. Dies hat den Hintergrund, dass einerseits immer noch kulturelle Nachweismethoden den diagnostischen Standard in der Routineversorgung darstellen, andererseits aber Pathogene mithilfe molekularer Infektionsdiagnostik (z. B. Mikrobiomanalysen) immer noch nachzuweisen sind, wenn die diagnostische Sensitivität kultureller Nachweismethoden unterschritten ist [52].

2.2 Pathophysiologie

Die ursprüngliche Definition von Bronchiektasen basierte auf der Untersuchung entnommener Organe [71]. Beschrieben wurde eine irreversible Schädigung der großen Atemwege in Form eines narbigen Umbaus. In den letzten Jahrzehnten rückte in den Vordergrund, dass der Endstrecke einer Bronchiektasen-Erkrankung regelhaft ein langjähriger Entstehungsprozess vorausgeht [72]. Ausgangspunkt sind oft ätiologisch definierte Erkrankungen oder Veranlagungen wie Asthma, CF, COPD, Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) bzw. Kartagener Syndrom, primäre Immundefekte (PID) oder eine persistierende bakterielle Bronchitis (PBB; siehe Kapitel 5), die mit einer erhöhten Vulnerabilität des Bronchialepithels und einer gestörten mukoziliären Clearance einhergehen [73] [74]. Alleine schon durch diese Mukusretention entsteht eine chronische Inflammation, die durch virale und bakterielle Infektionen bzw. Exazerbationen weiter angeheizt wird. Bleibt dieser Circulus vitiosus unerkannt oder unzureichend behandelt, kommt es zum narbigen Umbau mit konsekutiver bronchialer Funktionsstörung, deren Endstrecke in eine anfangs noch reversible, später irreversible Bronchiektasen-Erkrankung mündet [75]. Charakteristisch sind rezidivierende Exazerbationen und infolge ggf. eine chronische bakterielle Infektion, v. a. durch Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae und, bei Voranschreiten der Erkrankung und in Abhängigkeit von deren Ätiologie, auch Pseudomonas aeruginosa [76].

Traditionell wird die Bronchiektasen-Erkrankung nach dem klassischen Modell des Vicious cycle von Peter Cole als von einer neutrophilen Atemwegsinflammation dominierte und mit der vermehrten Produktion von Schleim in den bronchialen Becherzellen einhergehende Erkrankung aufgefasst ([ Abb. 2 ]). Beteiligt sind überwiegend die Zytokine Interleukin-(IL)-1β und IL-8, TNF-α und Leukotriene sowie gewebsschädigende neutrophile Serinproteasen wie neutrophile Elastase, Proteinase 3 und Cathepsin G, die mehrere Matrix-Metalloproteinasen aktivieren und selbst wiederum durch die Cysteinprotease Cathepsin C (CatC; syn. Dipeptidylpeptidase 1 [DPP-1]) aktiviert werden [54] [74] [77]. Sowohl klinische Beobachtungen als auch experimentelle Daten legen jedoch nahe, dass es Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung und eosinophiler bzw. Typ-2-Atemwegsinflammation oder relevanter Autoimmunität gibt, die sehr gut auf antiallergisch-antieosinophile bzw. immunmodulatorisch-immunsuppressive Therapien ansprechen, insbesondere hinsichtlich der Vermeidung von Exazerbationen [78] [79] [80] [81]. Diese konkurrierenden Entzündungsmuster müssen nicht immer der initialen Ätiologie entsprechen, können aber im Einzelfall relevante (Teil-)Ursachen oder Komorbiditäten der Bronchiektasen-Erkrankung darstellen, die dann eine gezielte und effektive Therapie ermöglichen [57] [79] [82] [83]. Üblicherweise wird unter „Bronchiektasen mit eosinophilem Phänotyp“ eine Bronchiektasen-Erkrankung auf dem Boden einer eosinophilen Grunderkrankung bzw. mit relevanter eosinophiler Komorbidität verstanden, wie etwa Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) oder eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Der Behandlungsstandard ist in diesem Fall zwingend die optimale Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung, d. h. eine leitliniengerechte Asthmatherapie mit hoch dosierten inhalativen Steroiden bis hin zu den dafür zugelassenen neuen monoklonalen Antikörpern oder eine gezielte Therapie der ABPA bzw. EGPA entsprechend der jeweiligen Erkrankungsschwere [43] [60]. Diskutiert wird in diesem Zusammenhang auch ein eigenständiger eosinophiler Endotyp der Bronchiektasen-Erkrankung. Es zeichnet sich ab, dass die Höhe der peripheren Eosinophilen, ähnlich wie bei anderen Atemwegs- und Lungenerkrankungen, mit dem Risiko für Exazerbationen korreliert [2] [56] [57].

Abb. 2 Pathogenese der Bronchiektasen-Erkrankung. [rerif]

Oftmals ist eine ausführliche Anamnese einschließlich historischer Befunde vom Beginn der chronischen Beschwerden, aber noch ohne Bronchiektasen-Erkrankung, für die Diagnose der oft unzureichend kontrollierten Grunderkrankung entscheidend. Den Daten der PROGNOSIS-Kohorte nach war das Bestehen einer Bronchiektasen-Erkrankung bei > 40 % der Teilnehmenden seit > 10 Jahren bekannt [84]. Nicht selten haben erwachsene Betroffene daher eine regelrechte „Karriere“ mit konsekutivem Wandel ihres klinischen Phänotyps durchlebt. So kann sich eine dominante neutrophile Entzündungskomponente bei zugrunde liegendem Asthma im Laufe der Jahre zum initialen Verhalt zähen eosinophilen Sekrets hinzugesellen. Durch rezidivierende Exazerbationen und eine ggf. notwendige Glukokortikoiddauertherapie kommt es schließlich zur Komplikation einer chronischen bakteriellen Infektion.

Das pathophysiologische Verständnis der Entstehung und des individuellen Verlaufs der Bronchiektasen-Erkrankung impliziert das Potenzial für frühe und gezielte therapeutische Interventionen. In diesem Zusammenhang sei abschließend noch einmal auf die PBB verwiesen, die ein eigenständiges, in der internistischen Pneumologie jedoch wenig geläufiges Krankheitsbild darstellt. Die PBB ist eine der häufigsten Ursachen von chronisch produktivem Husten im Kindes- und Jugendalter und ist u. a. darüber definiert, dass sie effektiv und nachhaltig durch eine gezielte antibiotische Therapie behandelt werden kann, um die Entstehung einer Bronchiektasen-Erkrankung zu verhindern [85] [86].

2.3 Ätiologie

Die Bronchiektasen-Erkrankung ist ätiologisch äußerst heterogen. Es existieren bislang immer noch keine pharmakologischen Therapien, die ausdrücklich zur Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung zugelassen wurden (Stand März 2024) [60]. Die Identifikation und gezielte Behandlung einer zugrunde liegenden Erkrankung ist daher von entscheidender Bedeutung, da alle weiteren Schritte der Bronchiektasentherapie einen symptomorientierten Ansatz darstellen [87] [88]. Nur die gezielte Therapie der Grunderkrankung stellt eine kausale Therapie dar und weist i. d. R. den höchsten Effizienzgrad zur Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen auf.

Hinsichtlich der häufigsten Ätiologien der Bronchiektasen-Erkrankung ergeben sich teils erhebliche geografische Unterschiede innerhalb Europas [3] [4]. Das deutsche Bronchiektasen-Register PROGNOSIS erhebt seit 2015 in standardisierter Art und Weise umfangreiche Daten zur diagnostischen Abklärung der Ätiologie [89]. Demnach lagen die 5 häufigsten Ätiologien bei zusammengenommen 92 % der Teilnehmenden vor ([ Tab. 2 ]) [16].

Tab. 2 Ätiologien der Bronchiektasen-Erkrankung in PROGNOSIS (nach [84]).

Ätiologie	Häufigkeit
idiopathisch	36 %
postinfektiös, einschließlich posttuberkulös	21 %
COPD	15 %
Asthma	11 %
PCD bzw. Kartagener Syndrom	9 %
ABPA	1–5 %
Alpha-1-Antitrypsinmangel
Autoimmunerkrankungen, v. a. rheumatoide Arthritis, Kollagenosen und Vaskulitiden
chronisch entzündliche Darmerkrankung
gastroösophageale Refluxerkrankung
Immundefekte, primär und sekundär (inkl. CVID)
NTM-Lungenerkrankung
rezidivierende Aspiration
CF oder CFTR-assoziierte Erkrankung (bis dato nicht bekannt)	< 1 %
ENaC-Kanalopathie
Fremdkörperaspiration
HIV-Infektion
Marfan-Syndrom
Mounier-Kuhn-Syndrom
Swyer-James-Syndrom
Yellow-Nail-Syndrom
Young-Syndrom

Abkürzungen: ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose; CF: Cystische Fibrose; CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CVID: Common variable immune deficiency. ENaC: epithelialer Natriumkanal; HIV: humanes Immundefizienz-Virus; NTM: nichttuberkulöse Mykobakterien; PCD: Primäre Ciliäre Dyskinesie

Auch wenn eine bislang nicht bekannte CF als Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung vergleichsweise selten ist, sollten bei der Entscheidung für oder gegen eine entsprechende Diagnostik die prognostischen und therapeutischen Konsequenzen der Diagnosestellung dieser hereditären Erkrankung für die Betroffenen (und ggf. deren Familie, die Geschwister und Nachkommen) bedacht werden. Dies gilt insbesondere in Anbetracht der in den letzten Jahren verfügbar gewordenen hocheffizienten Therapieoptionen, die bei vielen Patientinnen und Patienten eine (Teil-)Korrektur der zugrunde liegenden CFTR-Dysfunktion erzielen [90] [91] [92] [93].

Trotz umfangreicher und zunehmend standardisierter Diagnostik bleibt der Anteil der idiopathischen Bronchiektasen-Erkrankung in Europa mit 30–40 % weiterhin hoch [94] [95]. Im Umkehrschluss bedeutet dies jedoch, dass sich durch die Kenntnis der Ätiologie für ca. zwei Drittel der Betroffenen eine mögliche therapeutische Konsequenz ergeben könnte. Zugegebenermaßen ist die Abgrenzung einer Ätiologie gegenüber einer Komorbidität nicht immer einfach (siehe Kapitel 10).

3 Mikrobiologie

E13: Das mikrobiologische Labor sollte Erfahrung in der Diagnostik von typischen Erregern bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung haben und sich an Qualitätsstandards halten (Konsens).

E14: Zur mikrobiologischen Diagnostik möglicher Pathogene sollte Atemwegsmaterial untersucht und primär Sputum verwendet werden (starker Konsens).

E15: Die Untersuchung des respiratorischen Materials sollte bei Diagnosestellung bzw. Erstvorstellung, bei klinischer Verschlechterung und bei im weiteren Verlauf stabilen Patientinnen und Patienten mindestens einmal jährlich erfolgen (starker Konsens).

E16: Aufgrund der zentralen Bedeutung von Pseudomonas aeruginosa für den weiteren Verlauf der Erkrankung soll Atemwegsmaterial auch immer gezielt auf diesen Erreger untersucht werden (starker Konsens).

E17: Alle Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen initial kulturell auf das Vorliegen einer Infektion durch NTM untersucht werden (Konsens).

E18: Bei Vorliegen von klinischen und/oder radiologischen NTM-verdächtigen Befunden, z. B. Gewichtsverlust, Hämoptysen, schneller Progression oder Nichtansprechen auf die symptomorientierte Standardtherapie, sollen wiederholte, i. d. R. mindestens 3 unabhängige Sputumproben oder eine BAL auf Mykobakterien untersucht werden (starker Konsens).

E19: Bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung soll bei alleinigem kulturellem Nachweis von Aspergillus spp. keine antifungale Therapie eingeleitet werden (Konsens).

E20: Bei bestehenden Risikofaktoren und suspekten radiologischen Befunden soll weiterführende Diagnostik hinsichtlich einer pulmonalen Aspergillose veranlasst werden (starker Konsens).

E21: Falls bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung eine pulmonale Aspergillose diagnostiziert wird, soll diese leitliniengerecht behandelt werden (starker Konsens).

E22: Patientinnen und Patienten mit einer Aspergillus-Tracheobronchitis (ATB) sollten antifungal behandelt werden (starker Konsens).

E23: Bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und Risikofaktoren wie Immunsuppression, schwerer obstruktiver Ventilationsstörung, ausgeprägten zystischen Bronchiektasen, Kavernen, ABPA, posttuberkulösen Bronchiektasen und aktiver oder durchgemachter NTM-Lungenerkrankung sollte ein Screening hinsichtlich einer chronischen pulmonalen Aspergillose (CPA) durchgeführt werden (starker Konsens).

E24: Im akuten Infektionsgeschehen sollte sich die antiinfektive Therapie nach empirischen Empfehlungen richten (starker Konsens).

E25: Soweit bestimmte Erreger bzw. deren Resistenzen bekannt sind, sollen diese bei der kalkulierten systemischen Therapiewahl berücksichtigt werden. Dies gilt im Besonderen bei chronischen Infektionen (z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei Erregern mit aufwendigen Behandlungsstrategien (z. B. NTM) (Konsens).

E26: Für Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung, die gemeinsam mit Menschen mit CF in einer Einrichtung betreut werden, sollen die gleichen Hygienerichtlinien wie für CF gelten (starker Konsens).

E27: Bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten folgende Hygieneregeln beim Sprechstundenbesuch beachtet werden: konsequente Händehygiene, Einhalten von Abstand und ausreichende Ventilation der gemeinsam genutzten Räumlichkeiten sowie Verzicht auf Händeschütteln, engen körperlichen Kontakt und die gemeinsame Nutzung von Gegenständen. Eine individuelle Risikoeinschätzung sollte bei Immunsuppression und Infektionen durch multiresistente Erreger sowie in Bezug auf das Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes (MNS) erfolgen (starker Konsens).

E28: Bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten folgende Hygieneregeln bei der Physiotherapie beachtet werden: konsequente Händehygiene, Einhalten von Abstand (zwischen Patientinnen bzw. Patienten) und ausreichende Ventilation der gemeinsam genutzten Räumlichkeiten sowie Verzicht auf Händeschütteln und die gemeinsame Nutzung von Gegenständen. Eine individuelle Risikoeinschätzung sollte bei Immunsuppression und Infektionen durch multiresistente Erreger sowie in Bezug auf das Tragen eines MNS erfolgen (starker Konsens).

E29: Bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten folgende Hygieneregeln während eines stationären Aufenthalts beachtet werden: Beachtung der jeweils gültigen lokalen und/oder nationalen Hygieneleitlinien, falls möglich Unterbringung im Einzelzimmer, konsequente Händehygiene, Verzicht auf Händeschütteln sowie Durchführung einer gründlichen Bronchialtoilette vor medizinischen Maßnahmen (ggf. mit Asservierung des Sputums) (starker Konsens).

E30: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen im hygienischen Umgang mit und der Desinfektion ihres Hilfsmittels/ihres Atemtherapiezubehörs einschließlich Devices und Vernebler geschult werden (starker Konsens).

E31: Aufgrund der Bedeutung von Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa, respiratorische Viren und Schimmelpilze sollten Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung hinsichtlich präventiver Maßnahmen geschult werden (starker Konsens).

E32: Patientinnen und Patienten mit Erstnachweis von Pseudomonas aeruginosa sollten einen Eradikationsversuch erhalten (starker Konsens).

S7: Neue Nachweise anderer Erreger als Pseudomonas aeruginosa bedürfen i. d. R. keiner Eradikation (starker Konsens).

3.1 Mikrobiologische Diagnostik

Akute und chronische Infektionen sind bei der Bronchiektasen-Erkrankung häufig und sowohl für ihre Pathogenese als auch ihren Verlauf von zentraler Bedeutung [96] [97]. Die mikrobiologische Untersuchung von aus den Atemwegen entnommenem Untersuchungsmaterial hat daher für die Ursachenklärung, Therapieentscheidungen und die Verlaufskontrolle einen hohen Stellenwert. Im Rahmen der Behandlung von Menschen mit CF sind einige Empfehlungen bereits als nationaler Standard etabliert, wobei diese nur z. T. für die ätiologisch heterogene Bronchiektasen-Erkrankungen gelten [70] [98]. Die Labore orientieren sich hierbei an den jeweiligen Richtlinien und Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik der AWMF, der Bundesärztekammer und der DGHM [70] [98] [99]. Hierbei ist Erfahrung im Umgang mit respiratorischen Proben dieser Personengruppe erforderlich. Dies ist hinsichtlich einer validen und aussagekräftigen Diagnostik für die Präanalytik, die Probenaufarbeitung, aber auch die Auswahl der kulturellen und sonstigen Verfahren essenziell.

Zur Detektion möglicher Pathogene wird bei spontan expektorierenden Patientinnen und Patienten primär Sputum untersucht, da dieses meist ohne zusätzliche Belastung zu gewinnen ist. Falls dies nicht möglich ist, kann Sputum durch Inhalation mit hypertoner Kochsalzlösung provoziert oder mit physiotherapeutischer Unterstützung abgegeben werden. Bei klinischer Verschlechterung unklarer Ursache und/oder lokalisierten Befunden wird gezielt Material aus tieferen Lungenabschnitten zur mikrobiologischen Diagnostik herangezogen (Tracheal-/Bronchialsekret, BAL). Bei der Untersuchungsanforderung an das mikrobiologische Labor ist zu beachten, dass bei der üblichen mikrobiologischen Diagnostik unter Umständen nicht ausreichend auf besondere Erreger untersucht wird, z. B. Pseudomonaden/Nonfermenter, „small colony variants“ (SCV) unterschiedlicher Erreger, Pilze, Nokardien und insbesondere Mykobakterien [60] [61] [100] [101]. Hier sind ggf. besondere Absprachen mit dem Labor notwendig und die Untersuchungsanforderungen entsprechend zu erweitern. Zur Häufigkeit der mikrobiologischen Untersuchungen gibt es keine einheitlichen Vorgaben. Bei der Erstdiagnose und jeder klinischen Verschlechterung ist eine breite mikrobiologische Untersuchung zu empfehlen [70] [102]. Im Rahmen der Routinevorstellungen wird eine mikrobiologische Untersuchung auf das Vorhandensein neuer Erreger (v. a. Pseudomonas aeruginosa und NTM) alle 6–12 Monate veranlasst. So können (zukünftige) antiinfektive Therapien an die nachgewiesenen Erreger und deren Resistenzen angepasst werden [102].

Die Rolle einzelner Krankheitserreger und ihr Einfluss auf das klinische Gesamtbild werden meist durch individuelle Faktoren bestimmt. Die Relevanz einzelner Erreger, z. B. Pseudomonas aeruginosa, kann als erwiesen gelten, während sie für andere Erreger aufgrund ihrer klinischen Bedeutung für den Verlauf der Lungenmanifestation bei CF angenommen wird [69] [103] [104] [105] [106].

3.2 Bedeutung von Pseudomonas aeruginosa

Die für Deutschland vorhandenen Daten zeigen, dass eine Infektion durch Pseudomonas aeruginosa bei etwa einem Drittel der Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung vorliegt [4] [16]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 konnte zeigen, dass eine chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion mit einem ca. 3-fach erhöhten Mortalitätsrisiko einhergeht [69], wobei dieses Risiko auch durch die Exazerbationsrate beeinflusst wird [68]. Patientinnen und Patienten mit chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion erleiden häufiger Exazerbationen und haben ein ca. 6-fach erhöhtes Risiko schwerer Exazerbationen mit der Notwendigkeit einer Krankenhausbehandlung, ausgeprägtere Atemwegssymptome, eine schlechtere Lebensqualität, eine schlechtere Lungenfunktion (FEV₁) und ausgeprägtere radiologische Veränderungen [4] [16] [69]. Untersuchungen des Sputummikrobioms von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung bestätigten die oben genannten Beobachtungen. Neben einer geringeren Diversität war das Vorliegen einer Pseudomonas-Dominanz mit einer erhöhten Mortalität sowie höheren Exazerbations- und Hospitalisationsraten vergesellschaftet [107]. Die chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa ist damit ein wichtiger Faktor für die Bewertung des Schweregrads der Bronchiektasen-Erkrankung und Teil der am häufigsten angewendete Scoringsysteme (siehe Kapitel 4.2) [55] [67] [108]. Neben den Auswirkungen auf den individuellen Krankheitsverlauf führt die Infektion durch Pseudomonas aeruginosa des Weiteren zu einer Kostensteigerung, insbesondere durch häufigere Krankenhausbehandlungen und eine intensivere Nutzung der Ressourcen der Gesundheitssysteme [109] [110].

3.3 Bedeutung nichttuberkulöser Mykobakterien (NTM)

Eine Lungenerkrankung durch NTM ist bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung vergleichsweise häufig. Eine aktuelle Metaanalyse von 12 454 Betroffenen aus insgesamt 21 Studien ergab eine durchschnittliche Prävalenz von 8 %, wobei deutliche geografische Unterschiede zu beobachten waren [111]. Die Prävalenz in den Vereinigten Staaten betrug hier beispielsweise 50 %. Erreger aus dem Mycobacterium-avium-Komplex (M. avium complex, MAC), der die Spezies M. avium, M. intracellulare und M. chimaera umfasst, waren mit 66 % am häufigsten. Der Anteil an M.-abscessus-Komplex, der die Subspezies M. abscessus subsp. abscessus, M. abscessus subsp. bolletii und M. abscessus subsp. massiliense beinhaltet, betrug 17 % [111]. Insgesamt stellen MAC, M. kansasii und M. xenopi aus der Gruppe der langsam wachsenden bzw. M.-abscessus-Komplex aus der Gruppe der schnellwachsenden Mykobakterien die häufigsten klinisch relevanten Erreger dar. I. d. R. ist der Nachweis von M. gordonae sowie M. chelonae, M. fortuitum und M. simiae klinisch nicht bzw. weniger relevant [112] [113] [114].

Internationale Bronchiektasen-Leitlinien empfehlen daher, dass Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung (bei entsprechendem klinischem Verdacht) auf das Vorliegen einer NTM-Infektion gescreent werden sollen [60] [61]. Dies ist v. a. relevant, wenn eine Langzeittherapie mit Makroliden zur Prävention von Exazerbationen erwogen wird (siehe Kapitel 8.5.2.) [115]. In diesen Fällen muss eine NTM-Infektion vor Therapieeinleitung ausgeschlossen werden, da eine Monotherapie zur Entwicklung einer prognostisch ungünstigen Makrolidresistenz beitragen kann [116]. Die enge Beziehung von Bronchiektasen-Erkrankung und NTM-Lungenerkrankung wird auch dadurch deutlich, dass das Vorliegen von Bronchiektasen eines der radiologischen Kriterien für die Diagnose einer NTM-Lungenerkrankung (vom bronchiektatisch-nodulären Erkrankungstyp) darstellt [117].

3.4 Bedeutung von Aspergillus fumigatus

In internationalen Bronchiektasen-Leitlinien wurde die Relevanz von Aspergillus spp. bisher auf das Thema Aspergillus-assoziiertes Asthma bzw. ABPA beschränkt, wohingegen die in diesem Kapitel behandelten Aspergillus-assoziierten Infektionen (invasive Aspergillose, CPA und ATB) keine Beachtung fanden [60] [61] [86]. Auf seltenere Fadenpilze wird nicht eingegangen.

Fakultativ-pathogene Fadenpilze werden relativ häufig im Sputum von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung nachgewiesen. Die Aspergillus-Nachweisrate liegt in Studien und Bronchiektasen-Registern zwischen 3–24 % und im deutschen Bronchiektasen-Register PROGNOSIS bei 11 % [3] [4] [16] [103] [118]. Aspergillus spp., meist Aspergillus fumigatus, seltener A. niger, A. terreus oder A. flavus, sind dabei die häufigsten kulturell nachweisbaren Fadenpilze. Auch wenn der Nachweis von Fadenpilzen oft eine nicht behandlungsbedürftige Kolonisation darstellt, war der Nachweis von Aspergillus spp. in Studien mit mehr purulentem Sputum und einer höheren Exazerbationsrate assoziiert [118] [119]. In einer aktuellen populationsbasierten Studie konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die Inzidenz von Aspergillus-Infektionen bei Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung fast 5-mal höher ist als in der Normalbevölkerung [120]. In Kohortenstudien zur CPA lassen sich fast in der Hälfte und bei der ATB in über 80 % aller Fälle Bronchiektasen nachweisen [121] [122] [123].

Ob der einmalige oder wiederholte kulturelle Nachweis von Aspergillus spp. im Sputum eine relevante Infektion oder eine harmlose Kolonisation darstellt, kann nur unter Berücksichtigung von klinischen, mikrobiologischen, laborchemischen sowie radiologischen Kriterien beantwortet werden ([ Abb. 3 ]). Beim alleinigen kulturellen Nachweis von Fadenpilzen in Sputumproben ohne weiteren Anhalt für eine Pilzinfektion (oder eine ABPA) ist eine antifungale Therapie nicht indiziert [124]. I. d. R. liegen bei diesen Patientinnen und Patienten keine zusätzlichen spezifischen Risikofaktoren für eine Fadenpilzinfektion vor. Allerdings ist unklar, ob dies in gleicher Weise für kulturelle Zufallsbefunde aus bronchoskopisch gewonnen Proben gilt. Im Gegensatz dazu besteht bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und bestimmten Risikofaktoren ein erhöhtes Risiko für behandlungspflichtige pulmonale Pilzinfektionen. Am häufigsten ist die CPA, während die invasive Aspergillose oder eine ATB deutlich seltener sind.

Abb. 3 Algorithmus zur Nachverfolgung einer positiven Aspergillus-Sputumkultur. Abkürzung ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose; ATB: Aspergillus-Tracheobronchitis; CPA: chronische pulmonale Aspergillose; NTM: nichttuberkulöse Mykobakterien. [rerif]

I. d. R. entwickelt sich eine CPA auf dem Boden einer vorbestehenden chronischen Lungenerkrankung, z. B. einer COPD, einer Bronchiektasen-Erkrankung oder bei Kavernen und Fibrosierungen unterschiedlicher Genese [125] [126]. Prinzipiell kann bei diesen Patientinnen und Patienten eine CPA auch ohne offensichtliche Immunsuppression auftreten. Bei zusätzlicher Immunsuppression erhöht sich jedoch das Risiko [125], wie auch bei einer ABPA, posttuberkulösen Bronchiektasen und einer aktiven oder durchgemachten NTM-Lungenerkrankung, z. T. mit einem deutlich erhöhten Mortalitätsrisiko [3] [120] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136]. Ob das Ausmaß und die Lokalisation der Bronchiektasen, eine PCD bzw. ein Kartagener Syndrom oder eine Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden (ICS) das Risiko für eine CPA erhöhen, ist bisher nicht erwiesen. Der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen beträgt in CPA-Studien 38–53 %, was die Relevanz von Bronchiektasen als wichtigen Risikofaktor für eine CPA unterstreicht [122] [123].

Die ATB kann sowohl schwer immunsupprimierte Individuen als auch immunkompetente Patientinnen und Patienten mit vorbestehenden chronischen Lungenerkrankungen betreffen. Belastbare Zahlen zur Prävalenz bei der Bronchiektasen-Erkrankung sind nicht verfügbar. Selten entwickeln Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung im Falle zugrunde liegender Immundefekte oder intensiver medikamentöser Immunsuppression eine invasive Aspergillose.

I. d. R. erhalten alle Patientinnen und Patienten im Rahmen der initialen Diagnostik ihrer Bronchiektasen-Erkrankung eine CT des Thorax. Besteht im Verlauf der Verdacht auf eine pulmonale Pilzinfektion, ist eine erneute CT unerlässlich. Liegen die o. g. Risikofaktoren für eine CPA oder ATB vor, müssen bei suspekten Befunden weitere diagnostische Schritte veranlasst werden ([ Abb. 3 ]). Während für die Diagnose und Therapie der CPA und invasiven Aspergillose entsprechende internationale Empfehlungen existieren [125] [137] [138], gibt es für die ATB keinen Konsens. Die von Chrdle et al. für die ATB vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien orientieren sich im Wesentlichen an den CPA-Kriterien [121]. Als obligate Kriterien für die Diagnose einer ATB gelten bei immunkompenten Patientinnen und Patienten der wiederholte kulturelle (oder molekularbiologische) Aspergillus-Nachweis im Sputum und eine chronisch-persistierende respiratorische Symptomatik > 4 Wochen. Als unterstützende Kriterien gelten ein positives Aspergillus-spezifisches IgG im Serum, suggestive endoskopische Befunde („mucus plugging“ bzw. „mucoid impaction“, Erythem der Bronchialschleimhaut mit Kontaktblutungen und oder Ulzerationen sowie die histologisch nachgewiesene Invasion der Schleimhaut durch Fadenpilzhyphen. Differenzialdiagnostisch müssen eine ABPA, eine invasive Aspergillose oder CPA ausgeschlossen sein [121]. Erschwerend für die Diagnosestellung einer ATB ist sicherlich, dass kein einheitlicher Cut-off für das Aspergillus-spezifische IgG etabliert ist. Gilt eine ATB als gesichert, empfiehlt es sich, Immunsuppressiva (inkl. ICS) nach Möglichkeit zu reduzieren und eine antifungale Therapie einzuleiten. Die Therapiedauer ist individuell festzulegen, sollte aber 2 Monate nicht unterschreiten.

Da eine frühzeitige Diagnose und Therapie einer Aspergillus-assoziierten Infektion möglicherweise schwere Verläufe verhindert, halten wir eine erhöhte Awareness bei entsprechenden Risiken für notwendig und ein strukturiertes Screening für gerechtfertigt [126] [132] ([ Abb. 3 ]), wobei weder für die CPA im Allgemeinen noch für die Bronchiektasen-Erkrankung im Speziellen Studiendaten vorliegen. Hinsichtlich der allgemein üblichen diagnostischen und therapeutischen Standards zum Management invasiver und nicht-invasiver Fadenpilzinfektionen verweisen wir auf die entsprechenden internationalen Empfehlungen und Leitlinien [125] [137] [138].

3.5 Stellenwert der Resistenztestung

In vielen klinischen Bereichen spielt die bakterielle Resistenzentwicklung eine große Rolle für die Auswahl einer möglichst zielgerichteten antiinfektiven Therapie. Des Weiteren sind hygienische Aspekte wichtig, um multiresistente Erreger zu identifizieren und deren Ausbreitung einzudämmen. Wissenschaftliche Daten für eine direkte Korrelation zwischen der Resistenztestung und dem klinischen Erfolg einer antiinfektiven Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sind nicht verfügbar. Bei akuter Behandlungsbedürftigkeit erfolgt primär eine kalkulierte Therapie. Dabei muss die antiinfektive Therapie aktuelle und vorherige mikrobiologische Befunde berücksichtigen, soweit verfügbar [102]. Insbesondere bei einer chronischen Infektion zeigen sich häufig verschiedene Morphotypen einer Spezies bei ein und demselben Individuum, die sich auch in ihrem Resistenzprofil unterscheiden können. In regelmäßigen Abständen von diesen Morphotypen angefertigte Resistogramme können bei einer adäquaten Therapieentscheidung helfen, wobei auch hier Daten für die Korrelation mit dem klinischen Behandlungserfolg fehlen [70] [98] [102].

3.6 Hygienische Aspekte

Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sind häufig chronisch mit pathogenen Erregern infiziert [97]. Somit besteht ein potenzielles Risiko für die Übertragung dieser Erreger untereinander („cross-infection“) [139]. In dieser Hinsicht stellt die Infektion durch Pseudomonas aeruginosa aufgrund der negativen Auswirkungen ein besonderes Risiko dar [69].

Es gibt bislang nur wenige Studien, die eine mögliche Mensch-zu-Mensch-Übertragung untersuchten. Zusammengefasst ergaben diese keine sicheren Hinweise darauf, dass „cross-infection“ ein relevantes klinisches Phänomen ist [97] [140] [141] [142] [143] [144]. Eine europäische Expertengruppe, der auch Patientinnen und Patienten angehörten, sprach sich in einem Positionspapier zur Infektionskontrolle dafür aus, dass für Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung, die gemeinsam mit Menschen mit CF in derselben Einrichtung behandelt werden, die gleichen Empfehlungen wie für CF, z. B. eine Segregation nach dem Pseudomonas aeruginosa-Infektionsstatus, Anwendung finden sollten [70] [97] [145]. Bleiben Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung unter sich und kommen nicht mit Menschen mit CF zusammen, können Pseudomonas-positive und -negative Patientinnen und Patienten gemeinsam an Sprechstunden, Physiotherapie oder Rehabilitationsmaßnahmen teilnehmen [97].

Prinzipiell müssen die jeweils gültigen lokalen und/oder nationalen Hygieneleitlinien Beachtung finden. Als hygienische Basismaßnahmen empfehlen sich einfach durchzuführende Hygieneregeln, wie eine rigorose Händehygiene, der Verzicht auf Händeschütteln, die Durchführung einer gründlichen Bronchialtoilette vor medizinischen Maßnahmen, das Einhalten von Abstand (zwischen Patientinnen bzw. Patienten) und die ausreichende Ventilation der gemeinsam genutzten Räumlichkeiten, das Vermeiden eines engen körperlichen Kontakts sowie das Unterlassen einer gemeinsamen Nutzung von Gegenständen. Bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten oder solchen mit einer Infektion durch multiresistente Infektionserreger ist eine individuelle Beurteilung erforderlich. Eine (vorübergehende) Unterbringung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und Exazerbation in einem Einzelzimmer bis zur Verfügbarkeit der Ergebnisse eines ggf. durchgeführten Aufnahmescreenings hinsichtlich multiresistenter Erreger und/oder respiratorischer Viren stellt aufgrund des erhöhten Risikos hierfür grundsätzlich eine sinnvolle Maßnahme dar. Darüber hinaus ist die Nutzung virtueller Treffen, Konsultationen und Therapiesitzungen heutzutage oftmals eine Alternative zu persönlichen Kontakten, v. a. während der Grippesaison, falls dies sinnvoll und möglich erscheint. Die obengenannte Expertengruppe konnte im Jahr 2018 noch keine Empfehlung für das Tragen von MNS aussprechen [97]. Diesbezüglich liegt inzwischen eine Befragung von 4442 Patientinnen und Patienten mit chronischen Atemwegs- und Lungenerkrankungen vor, an der auch 258 Personen mit einer Bronchiektasen-Erkrankung teilnahmen, die während der SARS-CoV-2-Pandemie regelmäßig einen MNS getragen hatten [146]. Von diesen gaben 47 % an, den MNS zukünftig in Innenräumen tragen zu wollen, während 61 % der Meinung waren, dass das Tragen eines MNS während der Grippesaison verpflichtend sein sollte [146]. Dies unterstreicht die vergleichsweise hohe Akzeptanz dieser Schutzmaßnahmen auch bei Betroffenen, für die das Tragen von MNS eventuell schwierig sein könnte.

Die Schulung der Patientinnen und Patienten im hygienischen Umgang mit ihren Atemtherapie-Hilfsmitteln, -Zubehör, Devices und Verneblern sowie deren Desinfektion orientiert sich an den üblichen Empfehlungen bei CF (siehe Appendix 2) [147].

3.7 Eradikation

Aufgrund der negativen Auswirkungen einer chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion auf den weiteren Verlauf der Bronchiektasen-Erkrankung stellt sich beim ersten Nachweis die Frage nach der therapeutischen Konsequenz. Aufgrund der dramatischen Konsequenzen für den weiteren Verlauf der Lungenmanifestation bei CF stellt die antibiotische Therapie mit dem Ziel einer anhaltenden kulturellen Konversion (Eradikation) beim ersten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa hier einen etablierten Teil der Standardtherapie dar („Frühtherapie“) [148] [149] [150] [151] [152].

Die Studienlage zur antibiotischen Therapie mit dem Ziel einer anhaltenden kulturellen Konversion nach Pseudomonas aeruginosa-Erstinfektion ist sehr begrenzt. Drei vergleichsweise kleine retrospektive Studien setzten inhalatives Colistin bzw. Tobramycin im Rahmen nicht-standardisierter Therapieprotokolle nach oder mit intravenösen oder oralen Antibiotika über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten ein [153] [154] [155]. Hierbei waren initiale Eradikationsraten von bis zu 80 %, 52–73 % nach 6 Monaten und 36–60 % nach einem Jahr zu beobachten. Die Eradikation gelang in der Studie von Vallieres et al. häufiger, wenn Regime verwendet wurden, die inhalatives Colistin enthielten (57 vs. 20 %), und Azithromycin Teil der Bronchiektasentherapie war (75 vs. 47 %) [154]. In der Studie von Pieters et al. blieben nach 3 Jahren jedoch nur 24 % der Patientinnen und Patienten langfristig frei von Pseudomonas aeruginosa [155].

In einer prospektiven randomisierten, placebokontrollierten und einfach-verblindeten Studie bei Patientinnen und Patienten mit früher Pseudomonas aeruginosa-Infektion zeigte ein Eradikationsregime aus intravenösem Ceftazidim und Tobramycin, auf das eine 3-monatige Tobramycin-Inhalation oder Placebo folgte, einen Eradikationserfolg von 91 bzw. 77 % in der Tobramycin-Gruppe und 55 bzw. 29 % in der Placebogruppe nach 1 bzw. 12 Monaten [156]. Bei Patientinnen und Patienten mit überwiegend chronischem Nachweis von Pseudomonas aeruginosa, die nach einer Eradikationstherapie mit oralem Ciprofloxacin oder einem parenteralen Pseudomonas-aktiven Betalaktam-Antibiotikum in Kombination mit Tobramycin weiterhin Pseudomonas-positiv waren, wurde in einer prospektiven Kohortenstudie die Wirkung einer 12-monatigen Inhalation mit Colistin untersucht [157]. Die Eradikationsraten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten betrugen 61 %, 51 %, 43 % und 40 %. Das Vorhandensein einer mukoiden Variante von Pseudomonas aeruginosa wirke sich negativ auf den Eradikationserfolg aus. Über den Zeitraum der Untersuchung zeigte sich eine Verringerung der Exazerbationsrate. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist jedoch zu beachten, dass nur bei 28 % der Teilnehmenden ein erstmaliger Pseudomonas aeruginosa-Nachweis vorlag [157].

Die oben dargestellte Bedeutung von Pseudomonas aeruginosa für den klinischen Verlauf der Bronchiektasen-Erkrankung legt einen zeitnahen Eradikationsversuch nahe, um die Chronifizierung der Infektion möglichst zu vermeiden. Die vorliegenden Daten lassen jedoch keine Empfehlung für ein spezifisches Therapieregime zu ([ Abb. 4 ]), auch wenn die (Off-Label-)Anwendung eines inhalativen Antibiotikums vorteilhaft zu sein scheint [158]. Die fehlende Datengrundlage spiegelt sich auch in anderen vorliegenden Leitlinien wider [60] [61] [86]. Die Entscheidung für ein spezifisches Therapieregime muss daher anhand individueller Faktoren, der klinischen Situation, der Verträglichkeit möglicher Vortherapien, der vorliegenden mikrobiologischen Befunde und einiger praktischer Erwägungen getroffen werden (Box 6). IgG-Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa scheinen auch bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung gut mit dem Infektionsstatus zu korrelieren [159], bedürfen jedoch einer Interpretation im klinischen Kontext zusammen mit der bakteriologischen Diagnostik. Im Gegensatz zur Situation bei CF ist die Bedeutung positiver Antikörper gegen die Pseudomonas aeruginosa-spezifischen Antigene alkalische Protease, Elastase und Exotoxin A hinsichtlich einer Vorhersage des Eradikationserfolgs unklar [160] [161].

Abb. 4 Algorithmus zur antibiotischen Therapie bei kulturellem Nachweis von Pseudomonas aeruginosa mit dem Ziel einer anhaltenden kulturellen Konversion (Eradikation). *Ggf. Dosisanpassung bei relevanter Einschränkung der Nierenfunktion. ^#CAVE: Off-Label-Use (siehe Kapitel 6.1). Abkürzung: KG: Körpergewicht. [rerif]

4 Ätiologische Diagnostik und Risikostratifikation

E33: Alle Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen sich im Rahmen der Neudiagnose fachärztlich-pneumologisch vorstellen. Dabei sollten die Patientinnen und Patienten folgendes standardisiertes basisdiagnostisches Maßnahmenpaket erhalten (starker Konsens):

• allgemeine und ggf. spezielle Anamnese, klinische Untersuchung,

• Auswertung der vorliegenden CT hinsichtlich Morphologie und Verteilung der Bronchiektasen sowie assoziierter Phänomene,

• Lungenfunktionsprüfung (Bodyplethysmografie/Spirometrie),

• pulsoxymetrische Messung der Sauerstoffsättigung und/oder kapilläre Blutgasanalyse (BGA),

• Messung des fraktionierten exhalierten Stickstoffmonoxid (FeNO),

• Labor (Differenzialblutbild, Transaminasen, Bilirubin, Kreatinin, CRP, IgG, IgA, IgM und IgE) und

• Sputumdiagnostik (allgemeine Bakteriologie mit Resistenztestung, Mykobakterien und Schimmelpilze)

S8: Die Basisuntersuchungen bei Erstdiagnose dient nicht nur der ätiologischen Abklärung der Bronchiektasen-Erkrankung, sondern auch der Standortbestimmung hinsichtlich Komorbiditäten sowie bereits eingetretener und zu erwartender Komplikationen (Schweregradbestimmung und Risikostratifikation), an der sich dann die therapeutischen Maßnahmen und zukünftigen Verlaufskontrollen orientieren können (starker Konsens).

S9: Der Beginn rezidivierender Atemwegsinfektionen in jungem Alter und insbesondere das Auftreten häufiger schwerer Infektionen sind Warnzeichen für das Vorliegen einer zugrunde liegenden CF, einer PCD oder eines PID (starker Konsens).

E34: Patientinnen und Patienten, bei denen die Basisdiagnostik einen entsprechenden klinischen Verdacht auf eine CF, eine PCD oder einen PID ergeben hat, sollen zur weiterführenden diagnostischen Abklärung in einem auf die Grunderkrankung spezialisierten Zentrum vorgestellt werden. Falls bei jungen Patientinnen und Patienten nach der Basisdiagnostik keine spezifische Ätiologie gefunden werden konnte oder falls nach erweiterter Diagnostik trotz optimierter Basistherapie eine objektivierbare, schwere klinische Einschränkung, eine rasch progrediente Verschlechterung und/oder eine starke Einschränkung der Lebensqualität vorliegt, sollte die Vorstellung in einem spezialisierten Bronchiektasen-Zentrum erfolgen (starker Konsens).

S10: Spezialisierte Bronchiektasen-Zentren halten die zur definitiven Diagnosestellung erforderliche Diagnostik komplexer genetischer Ätiologien vor bzw. haben Kooperationen zur Durchführung dieser Diagnostik, z. B. Schweißtest, nasale NO-Messung, Immunphänotypisierung, molekulargenetische Diagnostik etc. und können i. d. R. die Teilnahme an erkrankungsspezifischen klinischen Studien anbieten (starker Konsens).

E35: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen im Rahmen der Neudiagnose und im weiteren Verlauf mindestens einmal jährlich systematisch hinsichtlich ihres Risikos für zukünftige Exazerbationen, Krankenhausbehandlungen aufgrund schwerer Exazerbationen und Mortalität evaluiert werden (mehrheitliche Zustimmung).

E36: Die Risikostratifikation sollte anhand validierter Scores oder zumindest der beiden für die wichtigsten Therapieentscheidungen relevanten und modifizierbaren Variablen erfolgen (Konsens):

• Anzahl mit Antibiotika behandelter Exazerbationen (≥ 2/Jahr) oder Krankenhausbehandlungen aufgrund schwerer Exazerbationen (≥ 1/Jahr) in den letzten 12 Monaten

• chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion

S11: Der mit häufigen Exazerbationen vergesellschaftete Phänotyp der Bronchiektasen-Erkrankung („frequent exacerbator“) ist durch mindestens 2 mit Antibiotika behandelte Exazerbationen oder mindestens eine Krankenhausbehandlung aufgrund einer schweren Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten definiert und weist i. d. R. eine schwere Erkrankung, eine reduzierte Lebensqualität sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auf (starker Konsens).

4.1 Basisuntersuchungen und weiterführende ätiologische Diagnostik

In Anbetracht der Relevanz für Prognose und Therapie kommt der frühzeitigen ätiologischen Basisdiagnostik der Bronchiektasen-Erkrankung eine besondere Bedeutung zu (siehe Kapitel 2.3). Diese kann vom klinischen Verdacht, der Wahrscheinlichkeit und den Konsequenzen für das weitere Management geleitet und in abgestufter Art und Weise durchgeführt werden [162]. Da Patientinnen und Patienten mit definierten Ätiologien z. T. spezifische Risiken für typische Komplikationen und Komorbiditäten aufweisen, z. B. ein zusätzliches Asthma und eine chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion bei zugrunde liegender PCD, dient die standardisierte Basisdiagnostik auch der Standortbestimmung [79]. Die Arbeit der internationalen und nationalen Bronchiektasen-Register zeigt, dass der Anteil mit der Diagnose einer idiopathischen Bronchiektasen-Erkrankung durch eine strukturierte und möglichst vollständige Diagnostik auf < 40 % reduziert werden kann [4] [16] [17] [60]. Hier bieten das deutsche und das europäische Bronchiektasen-Register PROGNOSIS und EMBARC eine wertvolle Wegleitung für ein rationales diagnostisches Vorgehen [16], auch wenn Daten für die Überlegenheit eines definierten Maßnahmenpaketes gegenüber einem alternativen Vorgehen hinsichtlich „harter“ Studienendpunkte fehlen [60] [95] [163] [164] [165]. Letztendlich ist die umfassende ätiologische Abklärung aber auch den Betroffenen ein zentrales Anliegen, da sie die Voraussetzung für eine gezielte und ggf. kausale Therapie darstellt [166].

Während die Leitlinie der European Respiratory Society (ERS) die unterschiedliche Epidemiologie in den verschiedenen geografischen Regionen Europas berücksichtigen musste [4] [60], beschränken sich unsere Empfehlungen auf die Situation in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Die initiale Basisdiagnostik der Bronchiektasen-Erkrankung muss demnach den folgenden Tatsachen Rechnung tragen [12] [16]:

• die überwiegende Mehrheit der Patientinnen und Patienten wird im ambulanten Sektor diagnostiziert und behandelt,

• weniger als die Hälfte der Betroffenen müssen im Laufe ihres Lebens im Zusammenhang mit ihrer Bronchiektasen-Erkrankung aufgrund einer schweren Exazerbation stationär behandelt werden,

• der Umfang und die Tiefe der durchgeführten Diagnostik richten sich häufig nach dem Setting (Praxis, Fachklinik oder Hochschulambulanz) und auch nach der Erfahrung der behandelnden Ärztin bzw. des behandelnden Arztes hinsichtlich der Befundinterpretation und Therapiegestaltung.

Patientinnen und Patienten mit speziellen oder seltenen Ätiologien der Bronchiektasen-Erkrankung finden sich jedoch fast ausschließlich dort, wo die entsprechende Diagnostik durchgeführt wird [167]. Um eine zuvor nicht bekannte seltene Erkrankung zu diagnostizieren, müssen also entsprechend viele Patientinnen und Patienten, bei denen die Diagnostik negativ bleiben wird, systematisch untersucht werden. Die Anamnese hat dabei u. a. die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

• aktuelle Situation der Patientin bzw. des Patienten und im Vordergrund stehende Probleme, z. B. Exazerbationen mit oder ohne antibiotische Therapie in den letzten 12 Monaten (mit Datum und eingesetzten Präparaten), Krankenhausbehandlungen in den letzten 2 Jahren, notfallmäßige Arztbesuche, Behandlung auf Intensivstation, Husten, geschätzte Auswurfmenge und -farbe (nach der „Murray sputum colour chart“ (siehe Appendix 2) [168] [169]), Hämoptysen mit Menge und Häufigkeit, Thoraxschmerzen, Pneumothorax,

• objektivierte Einschränkungen der körperlichen Belastbarkeit anhand einer Dyspnoeskala, z. B. der Medical Research Council Dyspnea scale (MRCD),

• objektivierte Lebensqualität anhand eines validierten erkrankungsspezifischen Fragebogens, z. B. dem Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis (QOL-B) (siehe Appendix 2), oder einer visuellen Analogskala,

• (Verlauf seit) Einsetzen der Beschwerden,

• Besonderheiten bei Geburt (soweit bekannt) sowie in der Kindheit und Adoleszenz,

• Symptomatik an den oberen Atemwegen, rezidivierende Zephalgie,

• Sozialanamnese einschließlich Berufs- und Rentenanamnese, Arbeitsunfähigkeit, Schwerbehinderung,

• Familienanamnese einschließlich Konsanguinität der Eltern, weiterer betroffener Familienmitglieder,

• frühere Tuberkulose (TB)/Mykobakteriose, ggf. Exposition im Haushalt,

• Impfungen,

• Allergien und Unverträglichkeiten,

• Rauchen, Alkohol und sonstige Genuss-/Suchtmittel,

• bisherige Therapien, vorhandene Vernebler und Hilfsmittel und Erfahrungen mit selbstständiger und/oder professioneller Atemphysiotherapie und Hygiene sowie

• regelmäßiger Sport/Training, frühere Rehabilitationsbehandlung und ggf. Gründe, warum bislang keine Rehabilitation durchgeführt wurde.

Darüber hinaus können weitere Aspekte der speziellen Anamnese dazu beitragen, die Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung einzugrenzen ([ Tab. 3 ]). Die Würdigung der CT-Morphologie, des Verteilungsmusters und der zusätzlichen Befunde kann darüber hinaus wertvolle Hinweise auf eine ABPA, einen Alpha-1-Antitrypsinmangel, ein Asthma, eine CF, eine COPD, eine CPA, eine NTM-Lungenerkrankung, eine PCD oder ein Swyer-James-Syndrom u.v.m. als Ätiologie der Bronchiektasen-Erkrankung liefern (siehe Appendix 1). Dies erfordert jedoch entsprechende technische Voraussetzungen, umfangreiche Erfahrungen und idealerweise eine interdisziplinäre thoraxradiologische Zusammenarbeit (siehe Kapitel 2.1.1). Weitere charakteristische CT-Befunde, die auf spezifische Ätiologien hinweisen können sind:

Tab. 3 Spezielle anamnestische und klinische Aspekte, die auf eine spezifische Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung hinweisen (Auswahl).

Verdachtsdiagnose	typische Anamnese/Klinik	charakteristischer CT-Befund
ABPA	zugrunde liegendes Asthma, CF oder PCD (siehe dort)	häufig zentrale Bronchiektasen, Bronchialwandverdickungen, „mucus plugging“, „mucoid impaction“/Mukozelen, „Finger-in-glove“-Zeichen, „hyperattenuation mucus“
Alpha-1-Antitrypsinmangel	zusätzliche Leberfibrose/-zirrhose; weitere betroffene Familienmitglieder, Konsanguinität der Eltern; ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)/Glomerulonephritis	basal betontes Lungenemphysem, basal betonte zylindrische Bronchiektasen mit deutlichen Bronchialwandverdickungen
Asthma bronchiale	allergische Dermatitis (im Kindesalter); Allergien, allergische Rhinitis/Rhinokonjunktivitis, CRS(wNP); pfeifende Atemgeräusche; nächtliche anfallsartige Symptome; sehr zäher Auswurf, der nicht spontan abgehustet werden kann; zusätzliche ABPA; positive Familienanamnese	basal betonte zylindrische Bronchiektasen mit Bronchialwandverdickungen, ggf. ausgeprägtes Mucus plugging
CF	postnataler Mekoniumileus, als Kleinkind Gedeihstörung, Fettstühle; Mangel an fettlöslichen Vitaminen; Unterernährung; rezidivierende oder chronische Pankreatitis; CRS(wNP); rezidivierende Hämoptysen; Sputumkultur mit Staphylococcus aureus oder Pseudomonas aeruginosa; Infertilität/Azoospermie (♂); zusätzliche ABPA; weitere betroffene Familienmitglieder, Konsanguinität der Eltern	oberlappenbetonte Bronchiektasen, häufig ausgeprägte variköse (bis zystische) Bronchiektasen, „mucus plugging“
COPD	Raucheranamnese bzw. Rauchexposition, obstruktive Ventilationsstörung	basal betonte zylindrische Bronchiektasen mit Bronchialwandverdickungen, apikal betontes Lungenemphysem
NTM-Lungenerkrankung	weibliches Geschlecht; höheres Lebensalter; konstitutionelle Symptome (Fatigue, Inappetenz, ungewollter Gewichtsverlust); Hämoptysen; schlanker Habitus/Kachexie; Skoliose; Mitralklappenprolaps; vorherige TB; ABPA bzw. orale und/oder inhalative Steroidtherapie	häufig Betonung des Mittelgeschosses, noduläre Veränderungen/„Tree-in-bud“-Phänomen (in den basalen Oberlappen), Kaverne(n) mit Pleurabezug, Konsolidationen, asymmetrische Verteilung
PCD bzw. Kartagener Syndrom	unklares postnatales Atemnotsyndrom; Beginn persistierender Beschwerden direkt nach Geburt bzw. in den ersten 6 Lebensmonaten (feuchter Husten, Rhinitis); rezidivierende Pneumonien im Kindesalter; (Z. n.) Atelektase oder Lappenresektion; CRS(wNP); rezidivierende oder chronische Otitis media, chronischer Paukenerguss, unklare Schallleitungsschwerhörigkeit; Sub-/Infertilität; Skoliose/Thoraxdeformität; Situsanomalien; angeborene Herzfehler bzw. Z. n. Herzfehler-OP; weitere betroffene Familienmitglieder, Konsanguinität der Eltern; zusätzliches Asthma/ABPA möglich; kultureller Nachweis einer Pseudomonas aeruginosa-Infektion	wenig bzw. keine Beteiligung der Oberlappen, Betonung von Mittellappen/Lingula und Unterlappen (kraniokaudaler Gradient), Bronchialwandverdickungen, ausgeprägtes und basal betontes „mucus plugging“ und Bronchiolitis/„Tree-in-bud“-Phänomen
primäre Immundefekte	„ELVIS“: E – ungewöhnlicher Erreger, L – ungewöhnliche Lokalisation, V – ungewöhnlicher Verlauf, I – ungewöhnliche Intensität, S – ungewöhnliche Summe (Anzahl Episoden) „GARFIELD“: G – Granulome, A – Autoimmunität, R – rezidivierendes, FI – Fieber, E – ungewöhnliche Ekzeme, L – Lymphoproliferation, D – chronische Darmentzündung häufig zusätzliche chronische Rhinosinusitis	kein spezifisches Muster
Yellow-Nail-Syndrom	gelbliche Diskoloration und Dystrophie aller Nägel; beidseitige Lymphödeme der unteren Extremitäten; CRS; rezidivierender (oder chronischer) Pleuraerguss, Chylothorax	ggf. Pleuraerguss

Abkürzungen: ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose; CF: Cystische Fibrose; CT: Computertomografie; COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CRS(wNP): chronic rhinosinusitis (with nasal polyps; chronische Rhinosinusitis mit oder ohne Nasenpolypen); NTM: nichttuberkulöse Mykobakterien; PCD: Primäre Ciliäre Dyskinesie; TB: Tuberkulose

• Hiatushernie, Thoraxmagen und Ösophagusdilatation mit Spiegelbildung (gastroösophagealen Refluxerkrankung, chronische Aspiration) und

• verkalkte intrapulmonale Granulome, verkalkte hiläre oder mediastinale Lymphknoten und apikale Vernarbungen (Z. n. TB).

Auch bei Menschen mit einem PID stellt eine Bronchiektasen-Erkrankung eine häufige Komplikation dar [170]. Der Anteil der Betroffenen hängt von der Art des zugrunde liegenden Immundefekts ab. Menschen mit einem variablen Immundefektsyndrom („common variable immunodeficiency“, CVID), dem häufigsten klinisch relevanten PID, sind je nach Studie in 20–61 % der Fälle betroffen [171] [172] [173]. Die Prävalenz von Bronchiektasen nimmt in dieser Gruppe mit dem Alter zu und geht mit einer erhöhten Mortalität einher [174]. Bei Patientinnen und Patienten mit X-chromosomal vererbter Agammaglobulinämie (Morbus Bruton) werden Bronchiektasen bei 30–80 % der Betroffenen berichtet [175]. Das Auftreten von Bronchiektasen korreliert dabei mit der Frequenz und dem Schweregrad vorausgegangener pulmonaler Infektionen und unterstreicht die Relevanz einer frühzeitigen Diagnosestellung und Therapieeinleitung [176]. Bei einer regelmäßigen Immunglobulinersatztherapie können höhere Immunglobulindosen als üblicherweise erforderlich sein [174] [177]. Stetig werden neue angeborene Immundefekte beschrieben, die infolge einer fehlgeleiteten Immunantwort (Immundysregulation) zur Entstehung einer Bronchiektasen-Erkrankung führen können, z. B. das Activated PI3 Kinase Delta Syndrom (APDS) [178]. In diesem Zusammenhang können Lymphoproliferationen (Lymphadenopathie, [Hepato-]Splenomegalie) auf einen PID hinweisen. Eine deutliche und reproduzierbare Lymphozytopenie bzw. relevant verminderte Immunglobulinspiegel in der Basisdiagnostik, insbesondere ein IgG < 5 g/l, erfordern die Abklärung an einem spezialisierten PID-Zentrum.

Zur Evaluation einer gastroösophagealen Refluxerkrankung als Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung kann der Fragebogen zum gastrobronchialen Reflux der University of Hull hilfreich sein (siehe Appendix 2) [179].

Die klinischen Zeichen einer Autoimmunerkrankung, z. B. einer rheumatoiden Arthritis oder einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung müssen gezielt abgefragt und in Stufe 2 der Diagnostik durch serologische Untersuchungen ergänzt werden ([ Abb. 5 ]). Die pulmonale Manifestation kann in Form einer Bronchiektasen-Erkrankung der Manifestation am Bewegungsapparat und/oder dem Gastrointestinaltrakt vorausgehen [180] [181] [182] [183] [184]. Im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen, die zur Husteninsuffizienz und/oder rezidivierenden Aspirationen führen, tritt im Verlauf gelegentlich eine Bronchiektasen-Erkrankung auf. Hier kann dann oftmals eine chronische gramnegative Atemwegsinfektion, z. B. durch Escherichia coli oder Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden. In einer Auswertung des deutschen Bronchiektasen-Registers PROGNOSIS waren jüngeres Alter, chronische Rhinosinusitis und/oder Nasenpolypen, Dauer des Bestehens der Bronchiektasen > 15 Jahre, positive Sputumkultur für Pseudomonas aeruginosa und basal betonte Verteilung der Bronchiektasen in Mittellappen/Lingula und den Unterlappen mit einer PCD als Ätiologie der Bronchiektasen-Erkrankung assoziiert [185].

Abb. 5 Stufendiagnostik zur Klärung der Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung: Basisuntersuchungen bei Erstdiagnose und weiterführende Diagnostik. *Weiterführende Diagnostik sinnvoll bzw. indiziert. **Weiterführende Diagnostik nicht sinnvoll bzw. nicht erforderlich/nicht indiziert. Abkürzungen: AATM: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel; HFVM: Hochfrequenzvideomikroskopie; ICM: Intestinal current measurement (Ionenstrommessung an der rektalen Schleimhautbiopsie); nPD: nasale Potenzialdifferenzmessung; TEM: Transmissionselektronenmikroskopie. [rerif]

4.2 Risikostratifikation

Für die Stratifikation hinsichtlich des Risikos für Mortalität und zukünftige Krankenhausbehandlungen stehen mehrere validierte Scores zur Verfügung [55] [67] [108] [186]. Der umfangreiche Bronchiectasis Severity Index (BSI) erhebt Daten zum Alter, Body-Mass-Index, Lungenfunktion (FEV₁), Krankenhausbehandlungen aufgrund schwerer Exazerbation in den letzten 2 Jahren, Anzahl an Exazerbation in den letzten 12 Monaten, Dyspnoe nach MRCD, chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa oder potenziell pathogenen Erregern und dem radiologischen Schweregrad. Der erhobene Punktwert ermöglicht die Einteilung in eine leichte, mittelschwere und schwere Bronchiektasen-Erkrankung, anhand derer sich die Spannbreite des 1-Jahres- und 4-Jahres-Risikos hinsichtlich Mortalität und Krankenhausbehandlungen ableiten lässt (www.bronchiectasisseverity.com) [55]. Der E-FACED Score, der aus dem FACED Score weiterentwickelt wurde und die klinischen Variablen Exazerbationen, FEV₁, Alter, chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa, radiologischer Ausdehnung („extension“) und Dyspnoe beinhaltet, nimmt eine ähnliche Einteilung vor, ohne jedoch eine konkrete Spannbreite des Mortalitätsrisikos bereitzustellen [67] [108] [187]. Ein weiterer interessanter Score ist der Bronchiectasis Aetiology and Comorbidity Index (BACI) (www.bronchiectasisseverity.com/bronchiectasis-aetiology-and-co-morbidity-index), der mithilfe einiger prognoserelevanter Bronchiektasenätiologien und Komorbiditäten das 5-Jahres-Risiko für Mortalität und Hospitalisierung vorhersagt [186].

In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass die Exazerbationsanamnese der zurückliegenden 12 Monate das Risiko künftiger Exazerbationen zuverlässig vorhersagen kann [53] [188]. Häufige Exazerbationen bedingen eine exzessive neutrophile Inflammation, die wiederum das Risiko zukünftiger Exazerbationen im Sinne eines Teufelskreises erhöht. Daher erscheint die Charakterisierung eines mit häufigen Exazerbationen vergesellschafteten Phänotyps der Bronchiektasen-Erkrankung, dem „frequent exacerbator“, sinnvoll und plausibel. Dieser definiert sich anhand mindestens zweier mit Antibiotika behandelter Exazerbationen oder mindestens einer Krankenhausbehandlung aufgrund einer schweren Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten und ist mit einer schwereren Erkrankung, reduzierter Lebensqualität und erhöhter Mortalität assoziiert [188]. Die vorliegenden Daten geben jedoch Anlass, bereits eine einzige mit Antibiotika behandelte Exazerbation pro Jahr ernst zu nehmen [53].

5 Verlaufskontrollen und mikrobiologische Surveillance

E37: Asymptomatische Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen in der radiologischen Diagnostik, die die Kriterien einer Bronchiektasen-Erkrankung nicht erfüllen, sollten keine regelmäßigen bronchiektasenspezifischen Verlaufskontrollen erhalten (starker Konsens).

E38: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen mindestens einmal jährlich fachärztlich-pneumologisch evaluiert werden (Konsens).

E39: Bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen in Abhängigkeit von Erkrankungsschwere und Progressionsrisiko Sputumkulturen mindestens einmal jährlich erfolgen (mehrheitliche Zustimmung).

E40: Bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung kann einmal jährlich eine Untersuchung des Sputums auf Mykobakterien erfolgen (mehrheitliche Zustimmung).

Aufgrund des heterogenen klinischen und radiologischen Erscheinungsbildes der Bronchiektasen-Erkrankung erscheint eine differenzierte Strategie der Verlaufsbeobachtung sinnvoll. Es finden sich keine randomisierten und kontrollierten Studien (RCT), die die Auswirkung verschiedener Monitoringstrategien auf klinisch relevante Endpunkte untersuchten.

Patientinnen und Patienten mit dem alleinigen Nachweis von Bronchiektasen in der radiologischen Diagnostik, d. h. ohne für die Bronchiektasen-Erkrankung typische Symptomatik, bedürfen i. d. R. keiner regelmäßigen bronchiektasenspezifischen Nachsorge [1]. Im Falle des Einsetzens einer entsprechenden Symptomatik bzw. bei unzureichender Kontrolle einer anderen chronischen Atemwegs- und Lungenerkrankung mit bekannten Bronchiektasen muss die Notwendigkeit hierfür erneut geprüft werden [60] [189] [190]. Hiervon ausgenommen sind Betroffene mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Fortschreiten von bronchiektatischen Veränderungen, wie bspw. Patientinnen und Patienten mit einem PID.

Hinsichtlich der für die Verlaufsbeurteilung sinnvollen Anamneseerhebung und Risikostratifizierung verweisen wir auf die vorangegangenen Kapitel dieser Leitlinie [55] [67] [108] [186]. Hieraus muss dann abgeleitet werden, wie engmaschig Verlaufskontrollen erfolgen und wie umfangreich diese ausfallen werden. Typische Wiedervorstellungsintervalle wären alle 3–6 Monate für Patientinnen und Patienten mit einer schweren Bronchiektasen-Erkrankung bzw. instabilem klinischen Verlauf und alle 6–12 Monate für Patientinnen und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung bzw. weitgehend stabilem Verlauf.

Die Anamnese und klinische Untersuchung orientierten sich an den o. g. Aspekten. Hierbei bedürfen sowohl die objektivierbaren als auch die für die Betroffenen im Vordergrund stehenden Therapieziele besonderer Beachtung. Wurde bspw. eine intermittierende Off-Label-Therapie mit Azithromycin initiiert, um die jährliche Rate an mit Antibiotika behandelten Exazerbationen zu senken, muss gezielt nachgefragt und eine entsprechende Dokumentation eingefordert werden. Falls eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen oder erkrankungsspezifischen Lebensqualität als realistisches Therapieziel vereinbart wurde, muss eine entsprechende Verlaufskontrolle mit geeigneten Fragebögen bzw. Messinstrumenten erfolgen, um den Therapieerfolg beurteilen zu können [16]. Darüber hinaus kann auch der Auskultationsbefund wertvolle Hinweise geben, insbesondere hinsichtlich der bronchialen Obstruktion durch Sekretverlegung.

Eine regelmäßige Überprüfung der Lungenfunktion ist sinnvoll, um den Erfolg (oder die Nebenwirkungen) einer therapeutischen Maßnahme und ggf. einen Abfall im Verlauf frühestmöglich erfassen zu können. Die Häufigkeit der Untersuchung muss an die jeweilige klinische Situation angepasst werden. Bei stabilen Patientinnen und Patienten mit leichter Erkrankung und niedriger Symptomlast sind routinemäßige Lungenfunktionsprüfungen 1–2-mal jährlich und bei klinischer Verschlechterung ausreichend [61]. Bei einer schweren Bronchiektasen-Erkrankung und/oder hoher Symptomlast erscheinen engmaschigere Lungenfunktionsprüfungen sinnvoll. Initial erfolgen mindestens eine Bodyplethysmografie und Spirometrie (Fluss-Volumen-Kurve) sowie eine kapilläre (oder arterielle) BGA (oder eine pulsoxymetrische Bestimmung der Sauerstoffsättigung). Dahingegen sind eine Spirometrie und die Messung der Sauerstoffsättigung zur Verlaufsbeurteilung häufig ausreichend und Blutgasanalysen sowie weitere Messverfahren i. d. R. speziellen Fragestellungen vorbehalten.

Aufgrund der Bedeutung chronischer Infektionen für den weiteren Krankheitsverlauf empfiehlt sich die regelmäßige Durchführung von Sputumkulturen. Diese dienen einerseits der Steuerung zukünftiger antiinfektiver Therapien und zum anderen als Surveillance für Infektionen mit problematischen Krankheitserregern wie Pseudomonas aeruginosa oder NTM. Häufig geht der mikrobiologische Nachweis der klinischen Verschlechterung voraus, sodass sich hier eine Gelegenheit für eine frühzeitige therapeutische Intervention ergeben kann. Auch muss bedacht werden, dass zur Unterscheidung zwischen erst- bzw. einmaligem oder sporadischem Nachweis und chronischer Infektion mindestens 2 Sputumproben mit einem Abstand von ≥ 3 Monaten erforderlich sind (siehe Kapitel 2.1.4) [57]. Die mindestens einmal jährliche Untersuchung des Sputums hinsichtlich Infektionen durch NTM (und Schimmelpilze) erscheint prinzipiell sinnvoll. Diese ist unter einer Off-label-Langzeittherapie mit Azithromycin obligat. Bei progredienter Erkrankung bzw. instabilem klinischen Verlauf können auch häufigere Kontrollen angezeigt sein. Daten aus PROGNOSIS und EMBARC zeigen jedoch, dass deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen, Ländern und auch Versorgungsstufen des Gesundheitswesens dahingehend bestehen, wie häufig und umfassend Sputumkulturen durchgeführt werden [4].

Nach der initialen CT-grafischen Sicherung der Bronchiektasen sind bei stabilem Verlauf keine routinemäßigen radiologischen Kontrollen erforderlich. Bei klinischer und/oder lungenfunktioneller Verschlechterung ohne adäquates Therapieansprechen, bei Nachweis von oder Verdacht auf eine NTM-Infektion sowie zur Beurteilung pulmonaler Komplikationen, z. B. ABPA, CPA, rezidivierende Hämoptysen erfolgt eine erneute Bildgebung entsprechend der klinischen Indikation.

Die routinemäßige Verlaufskontrolle von Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung erfolgt primär über die pneumologischen Praxen, die über eine entsprechende Infrastruktur, insbesondere hinsichtlich der mikrobiologischen Sputumdiagnostik, und über Erfahrung in der Betreuung dieser Personengruppe verfügen. Eine regelmäßige, z. B. einmal jährliche Mitbetreuung durch ein erfahrenes Bronchiektasen-Zentrum kann sinnvoll und notwendig sein, falls hierfür entsprechende Gründe vorliegen, z. B. eine chronische Infektion mit problematischen Infektionserregern wie Pseudomonas aeruginosa oder NTM, häufige Exazerbationen bzw. ein trotz optimaler Basistherapie instabiler Krankheitsverlauf und/oder die Notwendigkeit für eine aufwendige Off-Label-Therapie. Auch Betroffene mit spezifischen Ätiologien wie PCD bzw. Kartagener Syndrom oder PID, die ein gesteigertes Risiko für eine schwerere Erkrankung, erkrankungsbedingte Komplikationen oder einen instabilen Verlauf aufweisen, bedürfen einer regelmäßigen Anbindung an eine entsprechende Spezialambulanz [76].

6 Voraussetzungen für die Therapie und Therapieziele

S12: Bei der Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung müssen derzeit Medikamente zum Einsatz kommen, die dafür nicht zugelassen sind (Off-Label-Use). Die gesetzlichen Vorgaben und Voraussetzungen sind hierbei zu berücksichtigen (starker Konsens).

E41: Die Festlegung realistischer Therapieziele sowie die Entscheidung über den Beginn, die Fortsetzung oder die Beendigung einer Bronchiektasen-Therapie sollen im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung erfolgen (starker Konsens).

E42: Therapieziele in der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen mindestens einmal jährlich überprüft und der ggf. geänderten Krankheits- und Behandlungssituation bzw. dem geänderten Therapieziel angepasst werden (starker Konsens).

Der Diagnose von Bronchiektasen in der CT-Thorax und der Feststellung deren Relevanz anhand anamnestischer und klinischer Kriterien folgt ein multidimensionales Assessment der Erkrankungsschwere (siehe Kapitel 4). Hierbei ist v. a. auf die Dokumentation der jährlichen Rate der mit Antibiotika und oralen Kortikosteroiden („oral corticosteroids“ [OCS]) behandelten Exazerbationen und deren Schwere (Notfall- und Krankenhausbehandlungen) sowie den Umfang und die Ausprägung der Symptombelastung (Husten, Auswurf, Hämoptysen, körperliche Belastbarkeit, chronische Abgeschlagenheit bzw. Fatigue-Symptomatik etc.) zu achten.

Bei subklinischen Bronchiektasen ist in Abhängigkeit vom radiologischen Befund ggf. die Durchführung einer Lungenfunktionsprüfung zu erwägen. Eine Bronchiektasenbasisdiagnostik oder eine systematische Nachverfolgung dieser asymptomatischen Personen ist i. d. R. nicht erforderlich. An die Basisdiagnostik im Rahmen der Erst- bzw. Neudiagnose einer klinisch relevanten Bronchiektasen-Erkrankung schließt sich im Weiteren die abgestufte erweiterte Diagnostik an. Diese verfolgt das Ziel, die Ätiologie der Erkrankung des Individuums aufzudecken und damit die zugrunde liegende Pathogenese des Erkrankungsfalls zu verstehen, um ggf. eine kausale Behandlung zu ermöglichen ([ Abb. 5 ]).

Die symptomorientierte Bronchiektasenbasistherapie dient der Stärkung der Selbstbestimmung der Patientinnen und Patienten („patient empowerment“), der Optimierung des Selbstmanagements und damit der Prävention häufiger bzw. typischer, sekundär auftretender Komplikationen. Sind diese bereits eingetreten, muss nach adäquater Diagnostik ebenfalls eine möglichst gezielte Behandlung erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sich die Abgrenzung einer Ätiologie oder Teilursache einer Bronchiektasen-Erkrankung gegenüber einer sekundären Komplikation schwierig gestalten kann, da die Übergänge fließend sein können. Zusätzlich müssen unabhängige Komorbiditäten, die mit der Bronchiektasensymptomatik interferieren und die Therapie beeinflussen können, erkannt und optimal therapiert werden. Die ganzheitliche Berücksichtigung dieser 3 Aspekte (Ätiologie, Komplikationen und Komorbiditäten) und deren regelmäßige Reevaluation ist die Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankungen. Um die Implementierung dieses Maßnahmenbündels zu fördern, schlägt die Leitliniengruppe das Akronym A³TTACK-BX vor ([ Abb. 6 ]). Daran schließt sich die Therapieplanung und partizipative Festlegung des Therapieziels an.

Abb. 6 Maßnahmenbündel mit dem Akronym A³TTACK-BX („Assess [diagnosis, etiology, risk], Treatable Traits, Address Complications + Key comorbidities, Basic treatment + factor X“) zur Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung, das die optimale Therapie der (teil-)ursächlichen Erkrankung(-en), eine supportive Bronchiektasen-Basistherapie inkl. Präventivmaßnahmen sowie die zeitgerechte Therapie von Komplikationen und relevanten Begleiterkrankungen berücksichtigt. Beachte: einzelne Ätiologien können auch als Komplikationen (und ggf. Komorbiditäten) auftreten, z. B. die NTM-Lungenerkrankung. Abkürzungen: ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose; CF: Cystische Fibrose; COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CPA: chronische pulmonale Aspergillose; CVID: common variable immunodeficiency; NTM: nichttuberkulöse Mykobakterien; PCD: Primäre Ciliäre Dyskinesie. [rerif]

Bestimmte Personengruppen haben ein erhöhtes Risiko für eine überdurchschnittliche Symptombelastung, einen progredienten Verlauf, typische Komplikationen oder eine erhöhte Mortalität. Dies betrifft z. B. Patientinnen und Patienten mit

• häufigen Exazerbationen (≥ 2/Jahr), insbesondere im Kontext einer chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion,

• (sehr) schwerer oder rasch progredienter Ventilationsstörung,

• NTM-Lungenerkrankung,

• ABPA oder CPA,

• PID oder intensiver iatrogener Immunsuppression, insbesondere im Kontext einer Organtransplantation,

• PCD bzw. Kartagener Syndrom und

• solche, bei denen eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden muss.

Die Betreuung dieser Risikogruppen erfolgt typischerweise in enger Abstimmung mit einem spezialisierten Bronchiektasen-Zentrum und/oder einem Zentrum, das auf die Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung spezialisiert ist.

6.1 Voraussetzungen für die zulassungsüberschreitende Therapie

Regelmäßig werden in vielen Bereichen der klinischen Medizin Wirkstoffe zur Behandlung spezifischer Erkrankungen eingesetzt, die eine effiziente Therapie darstellen und dabei ein akzeptables Nebenwirkungsprofil aufweisen, jedoch nicht für die Therapie dieser Erkrankung zugelassen sind, z. B. Tacrolimus nach einer Lungentransplantation (LTX). In diesen Fällen liegt ein sog. Off-Label-Use vor, d. h. die Anwendung von Arzneimitteln erfolgt außerhalb ihrer Zulassung („zulassungsüberschreitend“), selbst wenn die wissenschaftliche Evidenz die Therapie rechtfertigt und diese in Leitlinien empfohlen wird. Bei der Bronchiektasen-Erkrankung müssen die meisten der in der vorliegenden Leitlinie empfohlenen Medikamente zulassungsübergreifend eingesetzt werden, da zum Zeitpunkt ihrer Erstellung weltweit immer noch kein Arzneimittel explizit für die Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung zugelassen war (Stand März 2024).

Dies trifft neben Azithromycin zur exazerbationsvermeidenden Langzeittherapie auch auf inhalative Antibiotika zu. Azithromycin ist als Antibiotikum zur Behandlung akuter Infektionen zugelassen. Im Text der Fachinformation dieser generisch verfügbaren Substanz wird der Einsatz als Dauertherapie nicht angegeben. Inhalative Antibiotika sind zwar für die Therapie der chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion bei CF, bislang aber nicht für die Suppressionstherapie bei Bronchiektasen-Erkrankung zugelassen. Dasselbe trifft in Abwesenheit einer die Verordnung rechtfertigenden Grunderkrankung übrigens auch für langwirksame Bronchodilatatoren und deren Kombinationen mit ICS zu.

Die zulassungsüberschreitende Anwendung von (Fertig-)Arzneimitteln (und Medizinprodukten) ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz rechtlich zwar grundsätzlich möglich, bedarf jedoch einer besonderen Aufklärung und erhöhten Sorgfaltspflicht. Grundsätzlich setzt sich die verordnende Ärztin bzw. der verordnende Arzt hierbei zweierlei Risiken aus:

• haftungsrechtliches Risiko bei auftretenden Nebenwirkungen: bei zulassungsüberschreitender Anwendung entfällt die Herstellerhaftung, sodass die verordnende Ärztin bzw. der verordnende Arzt in vollem Umfang für etwaige Schäden haftet,

• wirtschaftliches Risiko (Regress) gegenüber dem Kostenträger bzw. den zur Wirtschaftlichkeitsprüfung verpflichteten Gremien.

Dem haftungsrechtlichen Risiko lässt sich durch eine gut dokumentierte medizinische Begründung des Einsatzes unter Hinweis auf das erfolgte Aufklärungsgespräch entgegenwirken (siehe Appendix 2). Zudem müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen zum Ausschluss bzw. frühzeitigen Erfassung etwaiger Nebenwirkungen erfolgen ([ Tab. 4 ]).

Tab. 4 Kontrolluntersuchungen vor/unter Off-Label-Anwendung zur Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung empfohlener Medikamente.

Medikament	Untersuchung (UAW)	Häufigkeit
Azithromycin	EKG (Long QT-Syndrom, QTc-Zeitverlängerung > 470 ms, Torsade-de-pointes-Tachykardie)	vor Therapiebeginn und nach 2–4 Wochen, nach 12 Wochen, dann in Abhängigkeit vom individuellen proarrhythmogenen Risiko (Komedikation?) alle 12 Wochen bis 1-mal/Jahr
	Anamnese und orientierende Prüfung von Gehör und Gleichgewicht (Schwindel), ggf. Tonaudiometrie (Innenohrtoxizität)	vor Therapiebeginn, im Verlauf bei jedem Besuch; bei Auffälligkeiten nach HNO-ärztlicher Maßgabe
	Labor: AST/GOT, ALT/GPT, Bilirubin, Differenzialblutbild (Hepatotoxizität, Blutbildveränderung)	vor Therapiebeginn und nach 2–4 Wochen, nach 12 Wochen, dann in Abhängigkeit vom individuellen Hepatopathierisiko (Komedikation?) alle 12 Wochen bis 1-mal/Jahr
	Anamnese, klinische Untersuchung (gastrointestinale Beschwerden [v. a. antibiotikaassoziierte Diarrhoe, Bauchschmerzen], Soorvaginitis)	im Verlauf bei jedem Besuch; bei Auffälligkeiten
inhalative Antibiotika	Spirometrie (Bronchospasmus)	vor und 30 min nach erster Inhalation (nach 2 Hub Salbutamol oder Ipratropium) im Rahmen einer Verträglichkeitstestung zum Ausschluss eines akuten Bronchospasmus (Kriterium: FEV1-Abfall ≥ 20 % des Ausgangswerts), v. a. bei Aminoglykosiden
	Anamnese und orientierende Prüfung von Gehör und Gleichgewicht (Schwindel), ggf. Tonaudiometrie (Innenohrtoxizität)	vor Therapiebeginn, im Verlauf bei jedem Besuch; bei Auffälligkeiten nach HNO-ärztlicher Maßgabe, v. a. bei Aminoglykosiden
	Labor: Kreatinin (Niereninsuffizienz)	vor Therapiebeginn und nach 2–4 Wochen, nach 12 Wochen, dann in Abhängigkeit vom individuellen renalen Risiko (Komedikation?) alle 12 Wochen bis 1-mal/Jahr
beide	Sputumkultur inkl. Resistenztestung und Mykobakterienkultur	1–2-mal jährlich, falls stabil

Abkürzungen: EKG: Elektrokardiogramm; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen einer Sekunde; UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Darüber hinaus bestehen komplexe länderspezifische Regelungen im Leistungsrecht (siehe Appendix 2). Zusammengefasst ist eine zulassungsüberschreitende Anwendung (Off-Label-Use) zur medikamentösen Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung unter den folgenden Voraussetzung möglich:

• die Basisdiagnostik der Bronchiektasen-Erkrankung wurde abgeschlossen,

• zugelassene Behandlungsoptionen für die zugrunde liegende Erkrankung, eingetretene Komplikationen und relevante Begleiterkrankung wurden bereits ausgeschöpft oder stehen nicht zur Verfügung,

• die Patientin bzw. der Patient wurde über den Off-Label-Charakter der Anwendung, mögliche Nebenwirkungen, Risiken und Alternativen aufgeklärt,

• die Therapie ist aus ärztlicher Sicht die beste Behandlungsoption,

• wissenschaftliche Studien belegen den Nutzen der Therapie und

• strukturierte Reevaluation der Off-Label-Therapie hinsichtlich ihrer Sicherheit und Effizienz im Verlauf.

6.2 Therapieziele und deren Evaluation

Die konsequente Durchführung einer aufwendigen Standard-Bronchiektasen-Therapie stellt hohe Anforderungen an die Mitarbeit der Patientinnen und Patienten [191]. Es ist deshalb wichtig, dass diese von Anfang an hinter ihrer Therapie stehen und diese als Instrument zur positiven Einflussnahme auf die eigene Gesundheit auffassen. Grundlage für diese Auffassung sind Information und Partizipation im Rahmen der Entscheidungsfindung („shared decision making“). Insofern reicht die Partizipation über die informierte Einwilligung der Patientin bzw. des Patienten zu einer Therapiemaßnahme hinaus („informed consent“) [192]. Die Ziele der Behandlung können die Linderung oder Kontrolle von Symptomen, die Verbesserung der Lebensqualität, die Vermeidung von Komplikationen, die Verzögerung der Krankheitsprogression und/oder die Reduktion des Risikos für Exazerbationen, Krankenhausbehandlungen oder Mortalität sein.

Es ist sinnvoll, sich im Rahmen der Therapieplanerstellung an den für das Individuum vorrangigen Problemen zu orientieren. Regelmäßig werden sich die Therapieziele der behandelnden Ärztin bzw. des behandelnden Arztes von denen der Patientinnen und Patienten unterscheiden. Dies muss thematisiert werden, um gemeinsam realistische Therapieziele verhandeln zu können. Auch wird es so im Verlauf wesentlich einfacher sein, eine begonnene Off-Label-Therapie wieder zu beenden, wenn das zuvor gemeinsam festgelegte Therapieziel erreicht wurde, z. B. die Reduktion der Exazerbationsrate nach einer 1-jährigen Therapie mit Azithromycin oder inhalativen Antibiotika. Da es sich bei der Bronchiektasen-Erkrankung um eine chronische Erkrankung handelt, der eine i. d. R. irreversible strukturelle Schädigung zugrunde liegt, wird eine vollständige Heilung im engeren Sinne nur selten gelingen. Daher ist die symptomatische Therapie und die Vermittlung geeigneter Strategien zum Selbstmanagement oftmals das realistischere Therapieziel. Bei der Indikationsstellung sind Aspekte der Ressourcenallokation und volkswirtschaftlichen Gerechtigkeit von untergeordneter Bedeutung [193].

7 Nicht-medikamentöse Therapie

E43: Rauchende Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen wiederholt zu einem Rauchstopp motiviert und dabei aktiv unterstützt werden (starker Konsens).

E44: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen eine Schulung für atemphysiotherapeutische Techniken zur Reinigung der Atemwege durch eine mit der Erkrankung vertraute Physiotherapeutin bzw. einen Physiotherapeuten erhalten (starker Konsens).

E45: Die Dauer, Häufigkeit und die Techniken der atemphysiotherapeutischen Reinigung der Atemwege sollen in Abhängigkeit von der Erkrankungsschwere und der Symptomlast individuell festgelegt werden (Konsens).

E46: Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung sollen ein individualisiertes Kraft- und Ausdauertraining und/oder Lungensport durchführen (mehrheitliche Zustimmung).

E47: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollte die Sicherstellung von ausreichender Tagesaktivität, z. B. über die Messung der täglichen Schritte, empfohlen werden (starker Konsens).

E48: Die zielgerichtete pneumologische Rehabilitation soll initiiert werden, wenn trotz adäquater ambulanter bzw. stationärer medizinischer Betreuung beeinträchtigende körperliche, soziale oder psychische Krankheitsfolgen bestehen, die normale Aktivitäten bzw. die Teilhabe am normalen beruflichen und privaten Leben behindern (mehrheitliche Zustimmung).

E49: Die chirurgische Therapie von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung soll nur in ausgewählten und definierten Fällen nach interdisziplinärer Diskussion und nach Ausschöpfung sämtlicher konservativer Therapieoptionen bei ungenügendem Therapieansprechen in Betracht gezogen werden (Konsens).

E50: Als Entscheidungsgrundlage für einen chirurgischen Eingriff sollen die umfassende ätiologische Abklärung der Erkrankung sowie die exakte Definition der klinischen Situation gelten (Konsens).

E51: Chirurgischer Standard der Therapie sollte die nach Möglichkeit minimal-invasive anatomische Lungenteilresektion in erfahrenen Händen sein (starker Konsens).

E52: Patientinnen und Patienten mit einer FEV₁ < 30 % und/oder klinischer Instabilität oder einer schnellen Verschlechterung trotz optimierter Therapie sollten in einem Transplantationszentrum zur Mitbeurteilung vorgestellt werden (Konsens).

E53: Bei den folgenden zusätzlichen Faktoren sollte eine Evaluation für eine LTX bereits früher als gewöhnlich erfolgen: refraktäre oder massive Hämoptysen/Hämoptoe, pulmonale Hypertonie, vorherige Intensivtherapie oder chronisches respiratorisches/ventilatorisches Versagen mit Indikation zur Langzeit-Sauerstofftherapie und/oder nicht invasiven Beatmung (NIV) (starker Konsens).

7.1 Bedeutung von Rauchen und Umweltfaktoren

Rauchen und weitere Umweltfaktoren wie Feinstaub, Stickoxide und Schwefeldioxid können verschiedene chronische Atemwegs- und Lungenkrankheiten, v. a. COPD, auslösen, zu ihrer Progredienz beitragen und/oder Exazerbationen verursachen. Zigarettenrauch enthält eine Vielzahl toxischer Substanzen, die sowohl zu lokaler als auch systemischer Inflammation sowie erworbener CFTR-Dysfunktion führen [194] [195], was bereits bei gesunden Raucherinnen und Rauchern ohne Krankheitszeichen beobachtet werden kann [196] [197].

Auch für die Bronchiektasen-Erkrankung legen populationsbasierte Studien einen Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entstehung bzw. Progredienz einer Bronchiektasen-Erkrankung sowie einer erhöhten Gesamtmortalität im Vergleich zu Kontrollen nahe [198] [199] [200]. Des Weiteren scheinen Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung unabhängig vom Raucherstatus ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komorbiditäten und Mortalität aufzuweisen, insbesondere im Zusammenhang mit Exazerbationen [201] [202]. Hier ist ein additiver Effekt mit dem Rauchen zu postulieren. Hinsichtlich des Effektes eines konsequenten Rauchstopps bei einer Bronchiektasen-Erkrankung liegen jedoch keine belastbaren Studien vor. Hinsichtlich der praktischen Durchführung einer Tabakentwöhnung verweisen wir auf die einschlägigen Leitlinien und Empfehlungen [203] [204] [205].

Durch Inhalation kommt der Mensch mit zahlreichen gasförmigen und partikulären Luftschadstoffen in Kontakt, deren Assoziation mit chronischen Atemwegs- und Lungenkrankheiten ebenfalls bestens etabliert ist [206] [207] [208]. In dieser Hinsicht konnte auch bei der Bronchiektasen-Erkrankung ein signifikanter Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und einem gesteigerten Risiko für Exazerbationen und Mortalität beobachtet werden [209] [210].

7.2 Physiotherapie, körperliches Training und Rehabilitation

Die Bronchiektasen-Erkrankung gehört gemeinsam mit der schweren COPD, der CF und der PCD bzw. dem Kartagener Syndrom zum Spektrum der mukoobstruktiven Erkrankungen [211]. Die physiotherapeutische Behandlung unterstützt die Sekretmobilisation, fördert die körperliche Aktivität und ist zentraler Bestandteil der pulmonalen Rehabilitation [212] [213]. Dabei nutzen die eingesetzten atemtherapeutischen Techniken physikalisch-mechanische Effekte wie die Steigerung der exspiratorischen Flussgeschwindigkeit, wechselnde Atemwegsdrücke, das Erzeugen von Oszillationen und Schwerkraft. In Kombination mit effizientem und kräfteschonendem Husten als Kompensationsmechanismus der gestörten mukoziliären Clearance können so höhere exspiratorische und inspiratorische Flüsse und letztlich eine bessere Belüftung der durch die bronchiale Mukusakkumulation obstruierten Lungenareale erreicht werden [214].

Die Ziele der Sekretmobilisation sind zum einem die Reduktion der Sekretmenge und des Hustens und damit einhergehend der Atemwegsinflammation und des Risikos zukünftiger Exazerbationen. Zum anderen kann häufig eine Verbesserung der Lungenfunktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Betroffenen erreicht werden [214] [215] [216] [217] [218] [219]. Hierbei kommen physiotherapeutische Techniken alleine oder in Kombination mit Hilfsmitteln zum Einsatz. Die gängige Praxis stellt die vernebelte Inhalation kurzwirksamer Bronchodilatatoren und isotoner oder hypertoner Kochsalzlösungen oftmals vor die Atemphysiotherapie, um deren Effekt zu maximieren [220] [221]. Dieses Vorgehen stellt einen großen Aufwand für die Patientinnen und Patienten dar und erfordert eine spezielle gerätetechnische Infrastruktur einschließlich entsprechender Schulung. Der Einsatz kurzwirksamer Bronchodilatatoren in Kombination mit isotoner oder hypertoner Kochsalzlösung im Rahmen der Atemphysiotherapie muss daher individuell bewertet und regelmäßig reevaluiert werden (siehe Kapitel 8.2).

Den Daten des europäischen Bronchiektasen-Registers EMBARC nach führen nur etwa die Hälfte der Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung in Europa physiotherapeutische Atemtherapie durch (in Deutschland 60 %, in Österreich 48 % und in der Schweiz 12 %). Dabei scheinen erhebliche Unterschiede in Hinsicht auf die eingesetzten atemtherapeutischen Techniken und unterstützend eingesetzten Hilfsmittel und Mukolytika zu bestehen [222]. Eine systematische Literaturrecherche der ERS Taskforce zum Einsatz der physiotherapeutischen Atemtherapie bei Erwachsenen mit Bronchiektasen-Erkrankung aus dem Jahr 2023 ergab, dass im Rahmen von Studien am häufigsten die Techniken „active cycle of breathing“, die Posturale Drainage (Lagerungsdrainage) sowie die oszillierende „positive expiratory pressure“ (PEP)-Therapie eingesetzt wurden [214]. Dahingegen wird im deutschsprachigen Raum häufig die (modifizierte) Autogene Drainage (nach dem belgischen Physiotherapeuten Jean Chevallier) eingesetzt [222]. Unterschiedliche Gepflogenheiten in der Verwendung der physiotherapeutischen Terminologie erschweren jedoch die Vergleichbarkeit. Aktive Techniken werden bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung bevorzugt, auch da sie eine von anderen Personen und ihrer Umgebung unabhängige Durchführung und eine niederschwellige Umsetzung im Alltag ermöglichen. Als Nachteile müssen hier jedoch u. a. der Aufwand und die erforderliche Konzentration sowie die ggf. notwendige Reinigung und Ersatzteilbeschaffung der Gerätschaften und die damit verbundenen Kosten genannt werden [214]. Darüber hinaus fehlt Evidenz für die Überlegenheit einer bestimmten atemphysiotherapeutischen Technik zur Sekretmobilisation und Reinigung der Atemwege gegenüber anderen bzw. für deren Effektivität hinsichtlich einer Verbesserung der Erkrankungsschwere und des Überlebens oder gesundheitsökonomischer Effekte [214] [223].

Auch wenn die Kriterien für die Indikation zur Atemphysiotherapie bei der Bronchiektasen-Erkrankung unscharf definiert sind [61] [224], empfiehlt die ERS-Leitlinie zum Management erwachsener Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung eine Schulung zur selbstständigen Durchführung von Atemphysiotherapie durch spezialisierte Therapeutinnen und Therapeuten, falls chronisch-produktiver Husten besteht oder das Abhusten des Sekrets schwer fällt. Die Patientinnen und Patienten sind angehalten, diese dann 1–2-mal täglich selbstständig durchzuführen [60]. Aufgrund der unterschiedlichen subjektiven Wahrnehmung und Erfahrung in Bezug auf ihre Sekretproblematik können daher neben der Anamnese auch die Befunde der klinischen Untersuchung (Auskultation, Palpation) und Bildgebung von Bedeutung für die Indikationsstellung sein (Box 7).

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Zugang zu speziell ausgebildeten Therapeutinnen und Therapeuten für Patientinnen und Patienten häufig von entscheidender Bedeutung ist (Box 8), insbesondere im Rahmen der Optimierung des Selbstmanagements und der Stärkung ihrer Autonomie [225].

Weiterführende länderspezifische Hinweise zur (langfristigen) Verordnung physiotherapeutischer Atemtherapie und/oder entsprechende Links finden sich im Appendix 2 der Leitlinie. Tatsächlich ist die Verordnung physiotherapeutischer Atemtherapie komplex geregelt und die adäquate Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung dementsprechend erschwert. Von ärztlicher Seite muss daher darauf geachtet werden, stets die (fortgesetzte) Notwendigkeit zur physiotherapeutischen Atemtherapie, die eine zentrale Säule der Basistherapie der Bronchiektasen-Erkrankung darstellt, zu dokumentieren.

Die Vermittlung der hygienischen Nutzung der verordneten Hilfsmittel und deren Desinfektion durch Auskochen oder Vaporisation mit anschließender ausreichend langer Trocknungszeit ist ein unabdingbarer Bestandteil der Schulung im Rahmen der physiotherapeutischen Atemtherapie.

Besonderes Augenmerk bei der ärztlichen Verordnung eines Inhalationsgeräts muss auf die technischen Spezifikationen und dessen Langlebigkeit sowie den Service des Herstellers bei der Ersatzteilbeschaffung gelegt werden. Darüber hinaus sind Hürden vonseiten der Betroffenen und individuelle Bedürfnisse von entscheidender Bedeutung für die Adhärenz und damit den Erfolg der ärztlicherseits verordneten, aufwendigen und zeitraubenden vernebelnden Inhalationstherapie [223] [226] [227] [228]. Ausgewählte Beispiele verordnungsfähiger Inhalations- und Atemphysiotherapiegeräte finden sich im Appendix 2 der Leitlinie [41].

Körperliches Training Die WHO empfiehlt ein regelmäßiges körperliches Training moderater Intensität im Umfang von 2,5–5 Stunden pro Woche sowohl für Gesunde als auch Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen [229] [230]. In einer Studie mit Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung führte ein 8-wöchiges Kraft- und Ausdauertraining zur Verbesserung von Gehstrecke, Dyspnoe und Fatigue sowie zu einer Reduktion der Exazerbationsrate [231]. Dahingegen waren niedrige körperliche Aktivität und vermehrtes Sitzen einer anderen Studie zufolge mit einem erhöhten Risiko für Exazerbationen und Hospitalisationen assoziiert [232].

Pneumologische Rehabilitation Die pneumologische Rehabilitation (PR) ist eine interdisziplinäre Behandlung für Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen, die eine relevante Symptombelastung und eine Einschränkung ihrer Berufs- und Alltagstätigkeiten aufweisen. Die Ziele der PR sind, neben der Sicherung der familiären, sozialen und beruflichen Teilhabe, u. a. die Verbesserung von Symptomen, körperlicher Leistungsfähigkeit und Lebensqualität sowie die funktionelle Optimierung [229] [233]. Obligate Bestandteile einer PR sind:

• Schulung der Patientinnen und Patienten,

• medizinische Trainingstherapie,

• Atemphysiotherapie,

• Ergotherapie,

• Hilfsmittelberatung,

• psychologische Unterstützung,

• Ernährungsberatung,

• Sozial- und Berufsberatung und

• ggf. Tabakentwöhnung.

Aus der einschlägigen Literatur geht hervor, dass die PR deutliche positive Effekte auf die körperliche Belastbarkeit und den Trainingszustand von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung hat. Auch konnten dabei eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Reduktion der Exazerbationsrate erreicht werden [234] [235]. Die PR stellt also eine evidenzbasierte nicht-medikamentöse Therapiemaßnahme dar [60].

Zusammengefasst stellen körperliche Inaktivität und langes Sitzen, reduzierte periphere und Atemmuskelkraft mit reduzierter Belastbarkeit, aber auch die häufig assoziierte Fatigue-Symptomatik Ansatzpunkte für eine Vielzahl evidenzbasierter, gezielter therapeutischer Interventionen, u. a. Atemphysiotherapie, körperliches Training und pulmonale Rehabilitation, dar [236].

7.3 Thoraxchirurgie

Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es keine Evidenz dafür, dass die chirurgische Resektion von Lungenanteilen einen generellen Stellenwert in der Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung hat oder gar eine bessere Behandlungsoption als eine optimale konservative Therapie darstellt [60] [61] [86]. Jedoch kann ein chirurgischer Therapieansatz in ausgesuchten Fällen oder bestimmten klinischen Situationen sinnvoll sein [60] [61] [86] [237]. Die verfügbare Literatur besteht in erster Linie aus Fallserien, retrospektiven Analysen oder Übersichtsarbeiten zum Thema [237] [238] [239] [240] [241] [242] [243] [244] [245] [246] [247] [248] [249] [250] [251] [252] [253] [254] [255] [256] [257] [258] [259] [260] [261] [262]. Aufgrund der fallbezogenen Indikationsstellung zur Operation ist der Anteil der operierten Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung am Gesamtkollektiv so gering, dass RCTs auch in Zukunft nicht zu erwarten sind. Einheitlich und konsistent ist der Literatur zu entnehmen, dass vor einer etwaigen Operation unbedingt Klarheit hinsichtlich der Ätiologie, der Morphologie und der Verteilung der Bronchiektasen sowie der klinischen Situation (symptomkontrolliert vs. Exazerbation vs. dringlich bzw. Notfall) herrschen muss. Die Indikation zu einer lungenresezierenden Operation kann gestellt werden bei:

• morphologischen Endzuständen einer postinfektiösen Bronchiektasen-Erkrankung, z. B. Ausbildung von „destroyed lobe“ bzw. „destroyed lung“ [262],

• Bronchiektasen durch bronchiale Okklusion, z. B. durch Karzinoid- [263] oder Pseudotumore [264], Atemwegskompression im Rahmen einer Sarkoidose, Silikose oder bei Z. n. TB [77] [265] [266] oder bei narbiger Schrumpfung im Rahmen eines Mittellappensyndroms [267],

• Bronchiektasen bei pulmonalen Sequestern [268],

• typischen Komplikationen, z. B.

  • Aspergillomen [256] oder Lungenabszessen [238] [239] [240],

  • refraktären Hämoptysen oder Hämoptoe nach erfolgloser Bronchialarterienembolisation und exakter Lokalisierung des Ursprungs der Blutung [269] [270],

  • Pleuraempyem [271] und

• ggf. Versagen der konservativen Therapie [61] [239] [249] [256] [257] [260] [262] [272].

Allgemeiner Konsens besteht darüber, dass die konservative Therapie in ihrer Gesamtheit ausgeschöpft und (ggf. unter Einbeziehung eines Bronchiektasen-Zentrums) über einen Mindestzeitraum von ca. einem Jahr zur Anwendung gekommen sein muss, ehe ein Therapieversagen angenommen werden kann, das zur Indikationsstellung einer Operation führt [61].

Hinsichtlich der lungentopografischen Verteilung der zur Resektion vorgesehenen Bronchiektasen bzw. Krankheitsherde muss es sich um einen lokalisierten Befund handeln, der möglichst vollständig entfernt werden kann [60] [61] [237] [238] [239] [240] [241] [244] [245] [246] [247] [249] [250] [253] [255] [257] [259] [260] [261] [262]. Nur vereinzelt werden Erfolge einer operativen Strategie berichtet (subjektiver Benefit, Symptomlinderung), die eine Resektion des dominanten morphologischen Befundes bei multilokulären bzw. bilateralen Befunden beinhaltete [258] [273] [274].

Grundvoraussetzung für eine operative Therapie ist eine ausreichende kardiorespiratorische Funktionsreserve, die den vorhergesagten Lungenfunktionsverlust für die jeweiligen Patientinnen und Patienten unter kalkulierbarem Risiko möglich erscheinen lässt [275] [276]. Da es sich bei den Manifestationen häufig um destruierte Lungenareale handelt, ist für die Risikoeinschätzung in Grenzfällen eine Lungenperfusionsszintigrafie hilfreich [277] [278]. Der chirurgische Standard ist die Resektion von anatomischen Anteilen der Lunge. Dies kann in Abhängigkeit von Ausdehnung, Ausprägung und Lokalisation des Befunds von einer Segmentresektion bis hin zur Pneumonektomie reichen [237] [239] [242] [247]. Allerdings muss das Risiko-Nutzen-Verhältnis unter Berücksichtigung der zu erwartenden perioperativen Morbidität für die Operation sprechen [238] [242] [243] [245] [248] [251] [253] [255]. Da hierzu jedoch keine Daten aus RCTs zur Verfügung stehen, muss ein Publikationsbias angenommen werden [279]. Minimalinvasive Operationstechniken wie die videoassistierte Thorakoskopie (VATS) haben sich auch in der Chirurgie der Bronchiektasen-Erkrankung etabliert [252] [254] [259] [262]. Dabei hat sich das Verfahren als technisch durchführbar und ausreichend sicher erwiesen [252] [259] [262]. Aufgrund der entzündlichen Gewebeveränderungen muss jedoch mit einer erhöhten intraoperativen Konversionsrate hin zur Thorakotomie gerechnet werden [252]. In Kenntnis der Vorteile einer VATS kann dieses Verfahren als Standard in der chirurgischen Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung angesehen werden [280] [281] [282]. Es ist jedoch zu betonen, dass für eine sichere VATS-Resektion Expertise aufgebaut werden muss [283] [284], was die Durchführung dieses Eingriffs in spezialisierten Zentren sinnvoll erscheinen lässt.

In Hinblick auf die Behandlungsergebnisse der chirurgischen Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung zeigen sich insgesamt gute Erfolgsquoten [246] [253] [257] [285]. Hierbei ist jedoch zu berücksichtigen, dass es sich um ausgesuchte Indikationsstellungen handelte, da der Behandlungserfolg auch von der Ätiologie abzuhängen scheint [253].

7.4 Nichtinvasive Beatmung (NIV) bei chronischer ventilatorischer Insuffizienz

Hinsichtlich der Indikationsstellung, der Kontraindikationen und der praktischen Durchführung der NIV bei Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung und chronischer ventilatorischer Insuffizienz verweisen wir auf die nationalen Leitlinien, z. B. die entsprechende S2k-Leitlinie der DGP [286]. In Ermangelung spezifischer Studien empfiehlt diese die dort für die CF bzw. COPD aufgeführten Maßnahmen. Prinzipiell erscheint es denkbar und plausibel, dass ausgewählte Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung von einer NIV in Bezug auf eine Verbesserung des Gasaustausches, der körperlichen Leistungsfähigkeit, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der Schlafqualität sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Lungenfunktion, eine Reduktion der Exazerbationsrate und auch die Sekretmobilisation (in Kombination mit Physiotherapie) profitieren können [287] [288] [289] [290].

Cave

Bei ausgeprägter bronchialer Sekretretention, die eine relative Kontraindikation für eine NIV darstellt, ist Vorsicht geboten und ein entsprechend intensives Sekretmanagement erforderlich.

7.5 Lungentransplantation (LTX)

Weltweit ist die Bronchiektasen-Erkrankung eine eher seltene Indikation für eine LTX [291]. Während die Prävalenz der Bronchiektasen-Erkrankung mit dem Alter ansteigt, stellt ein Alter ≥ 65 Jahren einen Risikofaktor für ein ungünstiges Transplantationsergebnis dar [292]. Als Faustregel gilt, dass ein Überlebensvorteil durch eine LTX angenommen werden kann, wenn die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit in den kommenden 2 Jahre ≤ 50 % beträgt. Am häufigsten wurde eine Doppellungentransplantation durchgeführt, wobei auch eine Einzellungentransplantation bei ausgewählten Patientinnen und Patienten gute Ergebnisse zeigte. Insgesamt stellt eine LTX bei Bronchiektasen-Erkrankung im Vergleich mit anderen häufigeren Transplantationsindikationen eine effektive und sichere therapeutische Maßnahme bei ausgeschöpfter konservativer Therapie dar, wobei die spezifische Studienlage zur Bronchiektasen-Erkrankung limitiert ist [293] [294] [295] [296] [297] [298] [299] [300] [301] [302]. In einer monozentrischen deutschen Studie, die den Verlauf von 34 Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung nach einer LTX untersuchte, fanden Rademacher et al. mit anderen Indikationen vergleichbare Raten für Überleben und chronisches Transplantatversagen nach 5 Jahren. Patientinnen und Patienten mit einer chronischen Pseudomona aeruginosa-Infektion nach LTX wiesen ein schlechteres Transplantationsergebnis auf [298]. Auch für die PCD bzw. das Kartagener Syndrom zeigten sich ähnliche Ergebnisse [297]. Im Gegensatz dazu weisen verschiedene Untersuchungen auf eine schlechtere Prognose nach LTX bei Patientinnen und Patienten mit PID hin [294] [298] [301].

Die International Society for Heart and Lung Transplantation empfiehlt in ihrem Konsensusstatement von 2021 für die Zuweisung zur Evaluation und die Aufnahme auf die Warteliste zur LTX bei der Bronchiektasen-Erkrankung ähnliche Kriterien wie bei CF anzuwenden ([ Tab. 5 ]). Zeitgleich wird jedoch darauf hingewiesen, dass Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung einen höchst variablen und im Vergleich zur CF oftmals stabileren klinischen Verlauf aufweisen [292].

Tab. 5 Empfehlungen für die Evaluation zur und die Aufnahme auf die Warteliste für eine LTX bei Erwachsenen mit Bronchiektasen-Erkrankung und optimierter Therapie (nach [300]).

Zuweisung zur Evaluation FEV1 < 30 % vom Soll FEV1 < 40 % vom Soll, bei Vorliegen eines der folgenden zusätzlichen Kriterien Gehstrecke < 400 m im 6-Minuten-Gehtest PaCO2 > 50 mmHg Hypoxämie in Ruhe oder bei Belastung pulmonale Hypertonie Verschlechterung des Ernährungsstatus trotz Ernährungstherapie ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr mit intravenöser Antibiotikatherapie Hämoptoe (> 240 ml) mit Notwendigkeit zur Bronchialarterienembolisation Pneumothorax FEV1 < 50 % vom Soll, bei rascher Verschlechterung der Lungenfunktion oder progredienter Symptomatik nach einer Exazerbation, die eine maschinelle Überdruckbeatmung erforderte

Aufnahme auf die Warteliste zur LTX bei Patientinnen und Patienten, die eines der oben genannten Kriterien für die Zuweisung zur Evaluation und eines der folgenden Kriterien erfüllen FEV1 < 25 % vom Soll rasche Verschlechterung der Lungenfunktion (> 30 % relativer Abfall der FEV1 über 12 Monate) oder progrediente Symptomatik häufige Krankenhausbehandlungen, insbesondere falls > 28 Tage hospitalisiert in den vorausgegangenen 12 Monaten nach einer Exazerbation, die eine invasive maschinelle Überdruckbeatmung erforderte chronisches respiratorisches oder ventilatorisches Versagen mit Hypoxämie bzw. Hyperkapnie, insbesondere bei ansteigendem Sauerstoffbedarf oder Notwendigkeit zur Langzeit-NIV pulmonale Hypertonie Verschlechterung des Ernährungsstatus, insbesondere bei BMI < 18 kg/m2 trotz Ernährungstherapie rezidivierende Hämoptysen trotz Bronchialarterienembolisation WHO-Funktionsklasse-IV

Weitere Empfehlungen regelmäßige Kommunikation zwischen der behandelnden Pneumologin/Pneumologen bzw. dem Bronchiektasen-Zentrum und dem Transplantationszentrum, wenigstens 6-monatlich oder bei Veränderung des klinischen Status, um den klinischen Verlauf einschätzen, ggf. Hürden hinsichtlich der Transplantation abbauen und neue Therapien, soweit verfügbar, diskutieren zu können niedrigere Schwelle für die Zuweisung zur Evaluation und die Aufnahme auf die Warteliste zur LTX bei Frauen, kleiner Körpergröße, Diabetes oder relevanten Antibiotikaresistenzen, insbesondere bei Infektionen durch Burkholderia cepacia-Komplex oder NTM mikrobiologische Evaluation aller Transplantationskandidatinnen/-kandidaten hinsichtlich Burkholderia cepacia-Komplex, NTM und Pilzen

8 Medikamentöse Therapie

E54: Bei allen Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung soll der Impfstatus überprüft werden. Es sollen alle Impfungen entsprechend den nationalen Impfempfehlungen vorgenommen werden (starker Konsens).

E55: Bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und Hinweisen auf eine relevante Sekretretention sollte ein Therapieversuch mit isotoner oder hypertoner Kochsalzlösung unternommen und im Rahmen der Verlaufskontrollen reevaluiert werden (starker Konsens).

E56: Eine die Reinigung der Atemwege fördernde Feuchtinhalation soll als Adjuvans zu bzw. in Kombination mit den folgenden Maßnahmen verordnet werden (starker Konsens):

• geeignetes, zu den Bedürfnissen und Möglichkeiten des Individuums passendes leistungsstarkes Inhalationsgerät,

• Inhalationsschulung durch erfahrene physiotherapeutische Atemtherapeutinnen und -therapeuten,

• Schulung effektiver Techniken zur Reinigung der Atemwege und

• Hygieneschulung

E57: Zur Optimierung des Effekts der sekretfördernden Atemphysiotherapie können, je nach Verträglichkeit, Effekt und Präferenz, schnellwirksame β2-Sympathomimetika, z. B. Salbutamol, und/oder der kurzwirksame muskarinerge Bronchodilatator Ipratropium zur Inhalation erwogen werden (starker Konsens).

E58: Die vernebelnde Inhalation soll immer über ein Mundstück erfolgen (starker Konsens).

E59: Hinsichtlich der Kochsalzlösungen und Bronchodilatatoren sollen aus hygienischen Erwägungen vorrangig Fertiginhalate und keine Präparate zur Mehrfachentnahme verordnet werden. Selbst hergestellte Salzlösungen mit (abgekochtem) Leitungswasser sollen nicht zur Inhalation in die unteren Atemwege verwendet werden (starker Konsens).

E60: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung soll keine rekombinante humane DNase angeboten werden (starker Konsens).

E61: Bei klinisch relevanter Dyspnoe und/oder obstruktiver Ventilationsstörung und/oder Überblähung sollte der Einsatz langwirksamer Bronchodilatatoren erwogen werden (starker Konsens).

E62: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und einer zusätzlich bestehenden obstruktiven Lungenerkrankung (Asthma, COPD) sollen entsprechend den dafür geltenden Leitlinien behandelt werden.

E63: Eine antiinflammatorische Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung mit inhalativen oder oralen Steroiden, Leukotrienantagonisten, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Roflumilast, Theophyllin oder Statinen sollte nicht erfolgen, wenn sie nicht durch die Ätiologie oder eine Begleiterkrankung indiziert ist (mehrheitliche Zustimmung).

E64: Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 Exazerbationen oder ≥ 1 schweren Exazerbation mit Krankenhausbehandlung in den letzten 12 Monaten sollten eine Langzeit-Antibiotikatherapie (≥ 6 Monate) erhalten.

• Patientinnen und Patienten mit chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion sollten inhalative Antibiotika und/oder Azithromycin als Therapie erhalten.

• Patientinnen und Patienten ohne chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion sollten in erster Linie Azithromycin erhalten.

Der therapeutische Nutzen sollte regelmäßig evaluiert und die Behandlung bei fehlendem Ansprechen wieder beendet werden (starker Konsens).

E65: Vor Einleitung einer inhalativen Antibiotikatherapie sollen eine Überprüfung der Verträglichkeit (Bronchospasmus) und eine Evaluation hinsichtlich möglicher relevanter UAW (z. B. Nephro- und Ototoxizität) erfolgen sowie die Patientinnen und Patienten darüber aufgeklärt und diesbezüglich überwacht werden (Konsens).

E66: Zur Auswahl inhalativer Antibiotika bei chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion sollte die Resistenztestung nicht herangezogen werden (mehrheitliche Zustimmung).

E67: Vor der Einleitung einer Dauertherapie mit Azithromycin soll das kardiovaskuläre Risikoprofil evaluiert und ein Einsatz bei erhöhtem Risiko kritisch abgewogen werden (starker Konsens).

E68: Vor Beginn einer Dauertherapie mit Azithromycin soll ein EKG, eine kursorische Hörprüfung und eine Überprüfung der Begleitmedikation im Hinblick auf eine potenzielle QTc-Zeit-Verlängerung durchgeführt werden und in regelmäßigen Abständen sowie bei Neuverordnungen wiederholt werden (starker Konsens).

E69: Aufgrund des Risikos für die Entstehung einer prognostisch ungünstigen Makrolid-Resistenz soll das Vorliegen einer Lungenerkrankung durch NTM vor Beginn einer Dauertherapie mit Azithromycin untersucht werden (starker Konsens).

E70: Die parenterale Antibiotikatherapie als Suppressionstherapie kann im Einzelfall bei instabiler oder schwerer Bronchiektasen-Erkrankung und häufigen Exazerbationen trotz oraler und/oder inhalativer antibiotischer Langzeittherapie erwogen werden (starker Konsens).

8.1 Impfungen

Die Bronchiektasen-Erkrankung geht mit einem erhöhten Risiko für Atemwegsinfektionen und Exazerbationen einher. Zu den derzeit impfpräventablen respiratorischen Erregern gehören Bordetella pertussis (Keuchhusten), Influenza A und B, verschiedene Pneumokokken-Serotypen, das Respiratory Syncytial Virus (RSV) und SARS-CoV-2. Des Weiteren besteht für Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen ein erhöhtes Risiko für Herpes zoster. Diesbezüglich zeigte eine Analyse deutscher Krankenkassendaten zwischen 2007 und 2018 ein um etwa 30 % erhöhtes Risiko für Herpes zoster, das u. a. mit dem Einsatz systemischer Steroide assoziiert war [303].

Grundimmunisierung Auch muss der Impfschutz gegenüber Tetanus, Diphtherie, Poliomyelitis, Pertussis und Maser, Mumps und Röteln sowie in Abhängigkeit vom Immunstatus der betroffenen Person ggf. Hepatitis-B-Virus, Meningokokken und Varizellen auf Vollständigkeit geprüft werden. Darüber hinaus verweisen wir auf die entsprechenden nationalen Impfempfehlungen (Box 9).

Influenza Die Impfempfehlungen in Deutschland, Österreich und der Schweiz empfehlen übereinstimmend eine jährliche Influenzaimpfung mit quadrivalenten Impfstoffen für Patientinnen und Patienten mit chronischen Atemwegs- und Lungenerkrankungen. Beide Influenzaimpfstofftypen, die Standarddosis- und die Hochdosisvakzine, generieren bei Immunoseneszenz eine gute Antikörperantwort. Neu entwickelte Influenzaimpfstoffe, die auf fortschrittlichen Technologien wie Adjuvanzien, rekombinanter DNA, Zellkulturen und höheren Dosierungen basieren, übertreffen traditionelle, in Hühnereiern produzierte Splitimpfstoffe hinsichtlich der Induktion stärkerer und präziserer Antikörperreaktionen. Insbesondere Hochdosisimpfstoffe haben in RCTs ihre überlegene Wirksamkeit bewiesen. Aufgrund dieser evidenzbasierten Erkenntnisse empfehlen die deutschen und österreichischen Impfpläne nunmehr den Einsatz von Hochdosisimpfstoffen für Personen über 60 Jahre, um einen optimierten Schutz vor Influenza zu gewährleisten.

Pneumokokken Die aktualisierten, derzeit gültigen Impfempfehlungen raten bei Menschen mit chronischen Lungenerkrankung ohne vorangegangene Pneumokokkenimpfung überreinstimmend zu einer Erstimpfung mit einer Pneumokokken-Konjugatvakzine. Die länderspezifischen Empfehlungen für bereits geimpfte Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko sind den jeweiligen nationalen Impfempfehlungen zu entnehmen (Box 9). Die im Jahr 2022 von der europäischen Kommission zugelassene 20-valente Konjugatvakzine weist nun keinen relevanten Unterschied mehr in der Erfassung der Serotypen gegenüber der 23-valenten Polysaccharidvakzine auf [304]. Eine Kohortenstudie an Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung unklarer Ursache zeigte, dass die Ausbildung von Antikörpern nach Impfung mit der 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharidvakzine unzureichend sein kann. Betroffene, die keine Antikörper ausbildeten, hatten zudem einen ungünstigeren Verlauf ihrer Bronchiektasen-Erkrankung [305], was die o. g. Impfempfehlung stützt. Komplizierend kann bei Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung eine prädisponierende Grundkrankheit mit Immunsuppression, z. B. ein CVID, oder ggf. eine immunsupprimierende Therapie, z. B. mit Steroiden oder Biologika, vorliegen. Bei der Impfung von mit der 23-valenten Polysaccharidvakzine vorgeimpften Patientinnen und Patienten sollte ein Abstand von mindestens einem Jahr zur Impfung mit der 20-valenten Konjugatvakzine eingehalten werden, da die Impfantwort sonst deutlich reduziert sein kann.

SARS-CoV-2 Da Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Krankenhausbehandlung im Rahmen von COVID-19 bzw. eine schwere COVID-19-Erkrankung zu haben scheinen [306] [307], muss auch diesbezüglich auf einen vollständigen Impfschutz entsprechend den nationalen Vorgaben geachtet werden [308]. Die Impfung gegen Pneumokokken, Influenza und SARS-CoV-2 kann zeitgleich bei einem Arztbesuch erfolgen.

RSV Die Bedeutung und Krankheitslast der RSV-Infektion wird bei Erwachsenen unterschätzt, da ein routinemäßiger Virusnachweis häufig unterbleibt. Jedoch weisen insbesondere ältere Personen und Menschen mit schweren chronischen Vorerkrankungen eine vergleichsweise hohe Hospitalisierungsrate auf, die mit der bei Influenza vergleichbar ist [309] [310] [311]. Darüber hinaus liegt die Mortalität in diesem Personenkreis deutlich höher als bei Kleinkindern [312]. Während die zum Zeitpunkt der Fertigstellung der vorliegenden Leitlinie gültigen Impfempfehlungen in Deutschland und der Schweiz noch keine Stellung zu den beiden im Laufe des zweiten Halbjahres 2023 zugelassenen RSV-Impfstoffen nehmen, empfiehlt der Österreichische Impfplan (Box 9), ebenso wie ein Positionspapier zahlreicher medizinisch-wissenschaftlicher Fachgesellschaften unter Federführung der DGP, die einmalige Impfung bei Erwachsenen mit schweren pulmonalen oder kardiovaskulären Grunderkrankungen jeden Alters [313]. Da die Impfstoffe von der europäischen Kommission für Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren zugelassen wurden, handelt es sich hierbei um einen Off-Label-Use, der einer entsprechenden Risiko-Nutzen-Abwägung unterliegt (siehe Kapitel 6.1). Darüber hinaus muss vorab noch eine Zusage der Kostenübernahme beim Kostenträger eingeholt werden.

8.2 Mukoaktive Langzeittherapie (≥ 3 Monate)

Durch die gestörte Funktion des Bronchialepithels mit herabgesetzter mukoziliärer Clearance kommt es zur Retention eines stark konzentrierten bzw. dehydrierten und oftmals entzündlichen Mukus bzw. Sputums, das hohe Konzentrationen an Muzinen (Biopolymeren) aufweist, denen wiederum eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Erkrankung zukommt. In diesem Sinne stellt mechanischer Stress in Form von Husten einen Back-up-Mechanismus für die bronchiale Sekretclearance dar, während osmotische Effekte die Hydratation und damit die Mobilisierbarkeit des Sekrets in den Atemwegen mitbestimmen [214] [314].

Die physiotherapeutische Atemtherapie als Bestandteil der Bronchiektasenbasistherapie ist von zentraler Bedeutung für die Sekretmobilisation und Reinigung der Atemwege. Es stehen verschiedene mukoaktive Substanzen zur Verfügung, die auch Expektorantien oder Mukolytika genannt werden und die die mukoziliäre Clearance als Adjunvanzien zur physikalischen Therapie unterstützen [315]. Hierzu zählen u. a. vernebelte isotone und hypertone Kochsalzlösung und Mannitol als osmotisch aktive Wirkstoffe sowie N-Acetylcystein, Bromhexin und rekombinante humane DNase, die die Viskosität des Atemwegssekrets über verschiedene Mechanismen reduzieren. Manche Autoren rechnen auch β₂-Sympathomimetika wie Salbutamol und Formoterol und Methylxanthine wie Theophyllin zu den sog. Mukokinetika, da diese zu einer Erhöhung der ziliären Schlagfrequenz führen und so den Sekrettransport verbessern können [316]. Spezifische Studiendaten zur Bronchiektasen-Erkrankung liegen hierzu jedoch nicht vor.

Hinsichtlich der Verordnung einer mukoaktiven Langzeittherapie bestehen europaweit erhebliche Unterschiede. Eine aktuelle Auswertung des europäischen Bronchiektasen-Registers EMBARC ergab, dass hypertone Kochsalzlösung in Österreich und Deutschland von 44 bzw. 38 % der Patientinnen und Patienten genutzt wurde (vs. 7 % in Großbritannien), während sich Carbocystein bzw. N-Acetylcystein z. B. in Großbritannien großer Beliebtheit erfreut (29 vs. 0 % und 8 % in Österreich bzw. Deutschland) [4]. Die Leitlinie der ERS zum Management erwachsener Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung empfiehlt, eine mukolytische Langzeittherapie (≥ 3 Monate) anzubieten, falls die Lebensqualität durch das erschwerte Abhusten des Sekrets beeinträchtigt ist und die alleinige physiotherapeutische Atemtherapie zur Symptomkontrolle nicht ausreicht [60]. Die Verordnung einer sekretolytischen Inhalationstherapie ist daher primär als Unterstützung der physiotherapeutischen Atemtherapie zu verstehen.

Isotone und hypertone Kochsalzlösung Eine vernebelte Therapie mit isotoner oder hypertoner Kochsalzlösung reduziert die Sputumviskosität und kann dadurch die Sekretmobilisation, die Hustensymptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern [61] [315]. Inkonsistent und insgesamt unzureichend ist die Studienlage allerdings hinsichtlich der Frage, ob die Inhalation mit hypertoner Kochsalzlösung zusätzliche günstige Effekte gegenüber einer Inhalation mit isotoner Kochsalzlösung aufweist [317] [318]. Während es in einigen vergleichenden randomisierten Interventionsstudien zur Verbesserung der Sekretmobilisation, der Lungenfunktion und der Lebensqualität kam [319] [320], konnten andere Untersuchungen diese Effekte allenfalls in Bezug auf die Sekretmobilisation beobachten [221] [321]. Diesbezüglich ist anzumerken, dass die Vergleichbarkeit dieser Arbeiten durch den Umstand erschwert wird, dass sie mit einer Anzahl von maximal 40 Teilnehmenden klein und methodologisch heterogen waren sowie z. T. unterschiedliche Dauern und klinische Endpunkte aufwiesen. Den positiven Effekten einer vernebelten Therapie mit isotoner oder hypertoner Kochsalzlösung müssen die für eine effiziente Vernebelung erforderliche Infrastruktur und der Therapieaufwand einschließlich hygienischer Erfordernisse sowie die dadurch möglicherweise eingeschränkte Adhärenz entgegengehalten werden [228]. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein leistungsstarkes und die Adhärenz förderndes Inhalationsgerät, das zur Therapie, den Bedürfnissen und den Möglichkeit des jeweiligen Individuums passt [226] [227] [322]. Darüber hinaus muss darauf hingewiesen werden, dass die Verordnungsfähigkeit isotoner und hypertoner Kochsalzlösungen als Medizinprodukte zulasten der gesetzlichen bzw. obligaten Krankenversicherung in Deutschland, Österreich und der Schweiz eingeschränkt ist. Bspw. sind isotonische Kochsalzlösungen zur Inhalation in Deutschland nach Anlage V der Arzneimittelrichtlinie des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) nur als „zwingend“ erforderliche „Trägerlösung“ und 6 %- und 7 %ige Kochsalzlösungen nur „zur symptomatischen Inhalationsbehandlung der Mukoviszidose für Patienten ≥ 6 Jahren“ erstattungsfähig, wohingegen 3 %ige Kochsalzlösungen nicht erstattungsfähig sind [323].

Inhalatives Mannitol Zur Wirkung von inhalativem Mannitol bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung existieren 2 Metaanalysen [317] [324] und 2 Phase-III-RCTs mit insgesamt fast 800 Studienteilnehmenden (B-301– und B-305-Studie; über 12 bzw. 52 Wochen) [325] [326]. Obwohl sich in beiden Studien einige günstige Effekte hinsichtlich eines geringeren Antibiotikaverbrauchs (B-301), der Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Exazerbation und einer geringen Verbesserung der Lebensqualität (B-305) zeigten, verfehlten beide Studien ihre primären Endpunkte (Reduktion des Sputumgewichts in Kombination mit Verbesserung der Lebensqualität bzw. Reduktion der Exazerbationsrate). Eine Post-hoc-Analyse der B-305-Studie ergab, dass vor allem Patientinnen und Patienten mit einer hohen Symptombelastung und dementsprechend erhöhtem Exazerbationsrisiko von der Inhalation mit Mannitol profitierten [327]. Inhalatives Mannitol ist als Trockenpulver in der Dosierung von 2 × 10 Kapseln à 40 mg als Zusatztherapie zur Behandlung der CF ab einem Alter von 18 Jahren zugelassen. Die monatlichen Therapiekosten belaufen sich auf ca. 1000 €. Die Entwicklung von inhalativem Mannitol zur Behandlung der Bronchiektasen-Erkrankung wurde zwischenzeitlich eingestellt. Unter den 16 963 Teilnehmenden des europäischen Bronchiektasen-Register EMBARC wurde Mannitol als Off-Label-Therapie faktisch nicht genutzt [4]. Vor der Verordnung eines osmotisch wirkenden Mukolytikums empfiehlt es sich bei Vorliegen einer schwergradigen Lungenfunktionseinschränkung aufgrund des Risikos für einen relevanten Bronchospasmus, eine Testinhalation in der Praxis bzw. Ambulanz durchzuführen (Box 10).

Rekombinante humane DNase Die rekombinante humane DNase (rhDNase; syn. Dornase alfa) ist zur Inhalation bei CF ab einem Alter von 6 Jahren zugelassen. In einer Phase-II- und einer Phase-III-Studie über 2 bzw. 24 Wochen bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung zeigte sich kein Benefit hinsichtlich klinischer Parameter [328] [329]. Im Gegenteil, bei denjenigen, die mit rhDNase behandelt wurden, kam es zu häufigeren Exazerbationen und einer deutlicheren Verschlechterung der Lungenfunktion [328]. Daher raten wir übereinstimmend mit anderen Leitlinien vom routinemäßigen Einsatz von rhDNase bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung ab [60] [61] [324] [330].

N-Acetylcystein (NAC), Bromhexin und Erdostein Obwohl aussagekräftige klinische Daten aus RCTs für den Einsatz der Mukolytika NAC, Bromhexin und Erdostein bei Bronchiektasen-Erkrankung rar sind [331] [332] [333], ist deren Einsatz insgesamt vergleichsweise verbreitet [4] [334]. Für Ambroxol und Carbocystein liegen keine Daten aus RCTs vor. Die einzigen beiden Studien zu Bromhexin und Erdostein weisen entweder eine kleine Fallzahl und nur 2-wöchige Behandlungsdauer während einer Rehabilitation auf oder waren auf die Verabreichung in Kombination mit intramuskulärem Ceftazidim während der stationären Therapie einer Exazerbation beschränkt [330] [331] [332]. Erdostein ist in Deutschland nicht erhältlich. Darüber hinaus untersuchte eine offene, prospektive und randomisierte Studie den Effekt von NAC 2 × 600 mg über 12 Monate unter 161 Patientinnen und Patienten aus 5 Zentren der chinesischen Provinz Shandong [333]. Der primäre Endpunkt war die jährliche Exazerbationsrate. Zusammengefasst reduzierte sich das Exazerbationsrisiko in der Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe um –59 % auf im Median 1 (vs. 2) Exazerbationen pro Jahr. Zusätzlich nahm das 24-Stunden-Sputumvolumen ab, während sich die Lebensqualität verbesserte. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet. Auffällig ist jedoch, dass keine Studienteilnehmerin bzw. kein Studienteilnehmer mit Azithromycin behandelt wurde, das eine evidenzbasierte Standardtherapie darstellt. Daher muss angezweifelt werden, ob die Ergebnisse dieser Studie auf die Behandlungsrealität in Deutschland, Österreich und der Schweiz übertragbar sind.

8.3 Langzeittherapie mit Bronchodilatatoren (≥ 3 Monate)

Obwohl Bronchodilatatoren in der Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung häufig eingesetzt werden, ist die Evidenz für ihren klinischen Nutzen begrenzt [60] [61] [335] [336] [337]. In der europäischen EMBARC-Kohorte inhalierten 51 % der Teilnehmenden mit einem langwirksamen β2-Sympathomimetikum (LABA) und 28 % mit einem langwirksamen Anticholinergikum (LAMA), wovon ein Drittel weder ein Asthma noch eine COPD aufwiesen. Eine obstruktive Ventilationsstörung hatten nur 35 % aller Patientinnen und Patienten [4].

Langwirksame Bronchodilatatoren Zur Wirksamkeit von Bronchodilatatoren gibt es derzeit eine einzige RCT aus Neuseeland, die das langwirksame Anticholinergikum Tiotropium als Trockenpulver in einer Dosis von 1 × 18 µg über 6 Monate mit Placebo verglich und eine geringe, aber signifikante Verbesserung der FEV₁ + 58 ml, jedoch keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Exazerbationen, beobachtete [338].

Darüber hinaus gibt es allenfalls indirekte Evidenz aus einer spanischen RCT für den Einsatz einer mittelhoch dosierten ICS/LABA-Kombination (gegenüber einer hoch dosierten ICS-Therapie) hinsichtlich einer Verbesserung der Dyspnoe- und Hustensymptomatik sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität [339]. Im Gegensatz dazu konnte eine niederländische RCT unter Patientinnen und Patienten ohne zusätzliches Asthma oder COPD keinen klinischen Benefit einer 3-monatigen ICS/LABA-Inhalation gegenüber Placebo in Bezug auf die Hustensymptomatik nachweisen [340]. Allerdings musste diese Studie aufgrund mangelnder Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden und wies daher formal zu wenige Studienteilnehmer für belastbare Schlussfolgerungen auf.

Kurzwirksame Bronchodilatatoren Es gibt derzeit keine RCTs zur Langzeittherapie mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren [335]. Ihre Anwendung als Bedarfs- bzw. Notfallmedikamente muss daher von der Therapie des Asthmas bzw. der COPD abgeleitet werden.

Die Leitlinien der British Thoracic Society (BTS) und der ERS empfehlen [60] [61],

• von einer routinemäßigen Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren abzusehen,

• einen Therapieversuch mit langwirksamen Bronchodilatatoren bei Betroffenen mit klinisch relevanter Kurzatmigkeit auf individueller Basis zu erwägen,

• schnellwirksame Bronchodilatatoren vor der Physiotherapie, vor oder mit inhalativen Mukolytika sowie vor inhalativen Antibiotika einzusetzen, um deren Verträglichkeit und Effekt bzw. pulmonale Deposition in den erkrankten Lungenarealen zu optimieren und

• Patientinnen und Patienten mit einem zusätzlichem Asthma oder einer COPD (als Ätiologie der Bronchiektasen-Erkrankung oder deren Komorbidität) entsprechend den aktuell dafür geltenden Leitlinien zu behandeln [204] [341] [342] [343].

Darüber hinaus kann das Ansprechen auf einen schnellwirksamen Bronchodilatator im Rahmen eines Bronchospasmolysetests wertvolle Hinweise auf ein Asthma geben [344]. Es gibt allerdings keine Evidenz dafür, dass eine (partielle) Reversibilität erforderlich ist, um klinisch von einer Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren zu profitieren [60] [61]. Im klinischen Alltag erweist es sich als sinnvoll, die Reihenfolge der Inhalationen festzulegen und mit den Patientinnen und Patienten zu besprechen, falls diese mehrere Inhalationsmedikamente anwenden müssen ([ Abb. 7 ]).

Abb. 7 Sinnvolle Reihenfolge, falls mehrere Inhalationen im Rahmen eines komplexen Therapieregimes angewendet werden müssen (nach [191]). Abkürzungen: ICS: inhalative Kortikosteroide; LABA: Langwirksame β2-Sympathomimetika; LAMA: Long-acting muscarinic antagonist (langwirksames Anticholinergikum). * als sequenzielle oder gemeinsame Inhalation. [rerif]

8.4 Antiinflammatorische Langzeittherapie (≥ 3 Monate)

Die chronische Inflammation ist von zentraler Bedeutung für die Pathogenese und den Progress der Bronchiektasen-Erkrankung und ihre Einordnung als chronisch-entzündliche Atemwegs- und Lungenerkrankung. Es ist daher nicht verwunderlich, dass sich etliche Studien und systematische Übersichtsarbeiten dem Thema ihrer antiinflammatorischen Therapie widmeten. Die hierbei untersuchten Therapieprinzipien beinhalteten u. a. ICS und ICS/LABA-Kombinationen [339] [340] [345] [346] [347], OCS [348], orale Methylxanthine [349] und Phosphodiesterase-4-Hemmer [350], orale und inhalative nichtsteroidale Antiphlogistika [351] [352] [353], Leukotrienantagonisten [354], Statine [355] [356], Inhibitoren der Chemotaxis neutrophiler Granulozyten [357] sowie direkte [358] [359] und indirekte Inhibitoren der NE bzw. neutrophiler Serinproteasen [360] [361].

Den Daten des europäischen Bronchiektasen-Registers EMBARC zufolge wendeten 51 % der Teilnehmenden ICS, 6 % Leukotrienantagonisten und 3 % Theophyllin an [4]. Wir identifizierten keine aussagekräftigen RCTs zur Therapie mit OCS, oralen Methylxanthinen (Theophyllin), oralen und inhalativen nichtsteroidalen Antiphlogistika sowie Leukotrienantagonisten.

Inhalative Glukokortikoide Mehrere RCTs untersuchten die klinischen Effekte der ICS-Präparate Beclometason, Budesonid und Fluticason in verschiedenen Dosierungen und über eine unterschiedliche Dauer (von 4 Wochen bis 12 Monate) [345] [347] [362] [363] [364] [365]. Zusammengefasst fand ein systematischer Cochrane-Review nach Ausschluss der einzigen offenen Studie keinen bedeutsamen klinischen Benefit einer ICS-Therapie bei stabilen Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung [366]. Demgegenüber stehen vielfältige UAW, u. a. lokale Nebenwirkungen wie Dysphonie oder Soor sowie ein erhöhtes Risiko hinsichtlich einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz, opportunistischer Infektionen durch NTM und Pneumonien [367] [368] [369] [370] [371]. Zwei RCTs untersuchten den Effekt einer mittelhoch dosierten ICS/LABA-Kombination. In der spanischen Studie konnte eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in der Budesonid/Formoterol-Gruppe gegenüber einem hoch dosierten ICS über 12 Monate beobachtetet werden [339]. Dahingegen war in der niederländischen Studie in der Beclometason/Formoterol-Gruppe keinerlei klinischer Benefit gegenüber Placebo nach 3 Monaten zu verzeichnen [340].

Hinsichtlich einer ICS-Therapie bei Bronchiektasen-Erkrankung zeichnet sich, ähnlich wie bei anderen Atemwegserkrankungen, ein differenziertes und an Komorbiditäten mit TH2-Inflammation bzw. deren Biomarken (periphere Eosinophilenzahl, FeNO) orientiertes Vorgehen ab. Zum einen ergab eine EMBARC-Auswertung, dass eine ICS-Therapie bei Patientinnen und Patienten, die ein zusätzliches Asthma aufwiesen, mit einer Risikoreduktion hinsichtlich zukünftiger schwerer Exazerbationen und Mortalität einherging [58]. Zum anderen wiesen jedoch bereits Patientinnen und Patienten, die eine periphere Eosinophilenzahl ≥ 100/µl und v. a. ≥ 300/µl, aber kein zusätzliches Asthma hatten, ein erhöhtes Exazerbationsrisiko gegenüber Patientinnen und Patienten mit einer peripheren Eosinophilenzahl < 100/µl auf [57]. Eine weitere EMBARC-Auswertung konnte diesbezüglich zeigen, dass Teilnehmende ohne Asthma, ABPA oder COPD, die erhöhte periphere Eosinophilenzahlen aufweisen, von einer ICS-Therapie in Bezug auf eine Reduktion des Exazerbationsrisikos profitieren konnten [58]. Auch konnte eine kürzlich durchgeführte Post-hoc-Analyse der o. g. spanischen RCT von 2006 nachweisen, dass v. a. Patientinnen und Patienten mit einer peripheren Eosinophilie ≥ 3 % bzw. ≥ 150/µl von einer 6-monatigen inhalativen Therapie mit Fluticason hinsichtlich einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität profitierten [80] [363].

Biologika Darüber hinaus scheinen auch Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und (ausgeprägter) TH2-Inflammation, z. B. im Rahmen eines zugrunde liegenden schweren Asthmas, von der Therapie mit den monoklonalen Anti-IL5(Rα)- oder Anti-IL4-/IL-13-Antikörpern Mepolizumab und Benralizumab bzw. Dupilumab hinsichtlich einer verbesserten Symptomkontrolle, Lebensqualität und Lungenfunktion [79] sowie einer Reduktion der Exazerbationsrate [372] profitieren zu können. Entsprechende klinische Studien der Phasen II und III mit Benralizumab, Dupilumab und Itepekimab bei Bronchiektasen-Erkrankung (ohne führendes bzw. ohne bekanntes Asthma oder COPD) werden aktuell geplant bzw. bereits durchgeführt (z. B. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05006573).

Atorvastatin Zwei schottische RCTs untersuchten den antiinflammatorischen Effekt einer hoch dosierten Therapie mit Atorvastatin 1 × 80 mg über 6 bzw. über 3 Monate hinsichtlich einer Verbesserung der Hustensymptomatik [355] [356]. Während sich in der Studie von Mandal et al. bei 60 Teilnehmenden ohne chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion eine entsprechende Verbesserung im Leicester Cough Questionnaire zeigte, konnte dieses Ergebnis von der Cross-over-Studie von Bedi et al. an 32 chronisch Pseudomonas-infizierten Patientinnen und Patienten nicht reproduziert werden. Darüber hinaus konnte eine bedeutend höhere Nebenwirkungsrate unter Atorvastatin-Therapie [355], aber auch eine bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität und Reduktion verschiedener systemischer Inflammationsmarker beobachtet werden [356].

Roflumilast Eine kleine thailändische RCT mit 30 Teilnehmenden mit mindestens 2 Exazerbationen in den vorherigen 12 Monaten untersuchte den Effekt von Roflumilast 1 × 500 µg über 6 Monate, konnte jedoch keine Effekte hinsichtlich der Exazerbationsrate (primärer Endpunkt), der Lungenfunktion oder der Lebensqualität beobachten [350].

Colecalciferol Auch der Supplementierung eines Vitamin-D-Mangels wird eine antiinflammatorisch-immunmodulatorische Wirkung hinsichtlich der Prävention akuter respiratorischer Erkrankungen zugeschrieben [373] [374]. Dies ist insofern relevant, da ein Vitamin-D-Mangel bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung häufig und im Zusammenhang mit einer schwereren Erkrankung beobachtet wurde [375]. Spezifische Daten aus RCTs hinsichtlich der Prävention von Exazerbationen bei Bronchiektasen-Erkrankung liegen nicht vor. Einer aktuellen Metaanalyse zufolge ist die Vitamin-D-Supplementierung von 400–1000 IE/Tag über 12 Monate im Allgemeinen sicher und mit einer geringen Risikoreduktion für akute respiratorische Erkrankungen gegenüber Placebo vergesellschaftet (Odds Ratio 0,92; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,86–0,99) [376]. Eine andere Metaanalyse zeigte jedoch den präventiven Effekt einer Supplementierung für Exazerbationen einer COPD, falls die 25-OH-Vitamin-D₃-Spiegel schwergradig erniedrigt waren (< 25 nmol/l bzw. < 10 ng/ml) [377].

Antineutrophile Therapieansätze Drei 4-wöchige, explorative Phase-II-RCTs mit den antineutrophilen Substanzen AZD5069 (n = 52), AZD9668 (n = 38) und BAY 85–85001 (n = 92) ergaben inkonsistente Ergebnisse hinsichtlich einer Reduktion der systemischen bzw. lokalen Inflammation und klinischen Effekten [357] [358] [359], sodass ihre Entwicklung zunächst nicht weiter vorangetrieben wurde. Im Gegensatz dazu konnte kürzlich der orale Inhibitor der CatC bzw. DPP-1 Brensocatib in der 6-monatigen Phase-II-RCT WILLOW mit 256 Teilnehmenden eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation sowie eine Reduktion der Exazerbationsrate und der NE-Aktivität im Sputum zeigen [360]. Aktuell wird die entsprechende 12-monatige Phase-III-Studie ASPEN mit Brensocatib durchgeführt, die mit 1767 rekrutierten Teilnehmenden aus insgesamt 373 Studienzentren die bislang größte Bronchiektasen-Studie ist und deren Ergebnisse voraussichtlich Mitte 2024 verfügbar werden (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04594369). Darüber hinaus werden 2024 die Ergebnisse einer weiteren Phase-II-RCT (AIRLEAF) mit dem oralen CatC- bzw. DPP-1-Inhibitor BI 1291583 erwartet [361], an die sich dann ggf. auch eine entsprechende Phase-III-Studie anschließen könnte.

Zusammengefasst existieren zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch keine überzeugenden klinischen Studien, die den routinemäßigen Einsatz bereits verfügbarer antiinflammatorischer Substanzen zur Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung sinnvoll erscheinen lassen [60] [61] [204] [341] [342] [343].

8.5 Antibiotische Langzeittherapie (≥ 3 Monate)

Exazerbationen, die einer antibiotischen Therapie bedürfen, stellen für Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung eine massive Symptombelastung dar und wirken sich negativ auf den weiteren Krankheitsverlauf aus [55]. Sie sind mit der Erkrankungsschwere assoziiert und stellen selbst den stärksten Prädiktor zukünftiger Exazerbationen dar [53]. Jedoch weisen auch Patientinnen und Patienten mit hoher Symptombelastung und stark eingeschränkter gesundheitsbezogener Lebensqualität ein erhöhtes Exazerbationsrisiko auf, das unabhängig von der Exazerbationshistorie zu sein scheint [327] [378], möglicherweise da Exazerbationen regelhaft nicht als solche erkannt bzw. antibiotisch behandelt werden.

Die Einleitung einer antibiotischen Langzeittherapie stellt bei Patientinnen und Patienten mit Exazerbationen in der Vorgeschichte eine evidenzbasierte Therapieoption zur Reduktion der Exazerbationsrate und Verbesserung der Lebensqualität dar [379] [380] [381] [382]. Bei den 3 erfolgreichen RCTs mit den Makrolidantibiotika Azithromycin und Erythromycin [379], die alle die Reduktion der Exazerbationsrate als primären Endpunkt erreichten und zusammengenommen 341 Teilnehmende hatten, waren ≥ 1 [115], ≥ 2 [383] bzw. ≥ 3 Exazerbationen [384] in den vorausgegangenen 12 Monaten das zentrale Einschlusskriterium. Bei den entsprechenden RCTs mit inhalativen Antibiotika wurden zumeist ≥ 2 mit Antibiotika behandelte Exazerbationen oder ≥ 1 schwere Exazerbation mit Krankenhausbehandlung in den vorausgegangenen 12 Monaten vorausgesetzt [385] [386] [387] [388] [389] [390]. In der 6-monatigen WILLOW-Studie und der nachfolgenden ASPEN-Studie wurden ebenfalls Patientinnen und Patienten mit ≥ 2 Exazerbation in den vorausgegangenen 12 Monaten eingeschlossen [360], wohingegen die AIRLEAF-Studie auch Teilnehmende mit ≥ 1 Exazerbation einschloss, wenn diese eine eingeschränkte Lebensqualität bzw. hohe Symptombelastung (St. Georgeʼs Respiratory Questionnaire [SGRQ] „symptoms score“ > 40 Punkte) aufwiesen [361].

Unsere Leitliniengruppe gelangt daher, abweichend von den Leitlinien der BTS und ERS, zu der Einschätzung, dass Patientinnen und Patienten bereits ab einer jährlichen Exazerbationsfrequenz ≥ 2 Exazerbationen bzw. ≥ 1 schweren Exazerbation mit Krankenhausbehandlung von einer antibiotischen Langzeittherapie profitieren sollten [60] [61]. In begründeten Fällen kann bei Betroffenen mit erheblicher Symptomlast und Einschränkung der Lebensqualität oder spezifischen Ätiologien, Komplikationen und/oder Komorbiditäten, z. B. bei Vorliegen eines CVID oder einer PCD, von diesem Schwellenwert abgewichen werden, wenn das Risiko für UAW kalkulierbar ist. Bei der Verordnung einer antibiotischen Langzeittherapie handelt es sich naturgemäß um einen Off-Label-Use, für den bestimmte Voraussetzungen gelten (siehe Kapitel 5 und 6).

8.5.1 Inhalative Antibiotika

Die Inhalation von Antibiotika ist aufgrund der hohen pulmonalen und dabei vergleichsweise geringen systemischen Wirkstoffkonzentrationen als Suppressionstherapie der chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion ein fest etablierter Bestandteil der Therapie der CF-Lungenmanifestation [70] [391]. Zahlreiche RCTs konnten hier einen nachhaltigen klinischen Benefit zeigen, u. a. eine Verbesserung der Lungenfunktion und Reduktion der Exazerbationsrate [392], sodass für diese Indikation etliche Präparate mit den Wirkstoffen Tobramycin, Colistin, Aztreonam und Levofloxacin zugelassen wurden. Darüber hinaus wurde lediglich ein einziges weiteres inhalatives Antibiotikum, inhalatives liposomales Amikacin zur Therapie der refraktären NTM-Lungenerkrankung, in der EU zugelassen [393].

Aufgrund der Off-Label-Situation und der Tatsache, dass die meisten Präparate (sehr) kostspielig sind, findet sich in Europa ein heterogenes Verordnungsverhalten [4]. Während 8 % aller in EMBARC eingeschlossenen Patientinnen und Patienten inhalative Antibiotika zur Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung erhielten, waren es in Deutschland, Österreich und der Schweiz jeweils 15 %, 16 % bzw. 1 % [4].

Zahlreiche RCTs untersuchten die klinischen Effekte von Amikacin, Aztreonam, Ciprofloxacin, Colistin, Gentamicin und Tobramycin in verschiedenen Formulierungen bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung zur Suppression einer chronischen Atemwegsinfektion, v. a. einer chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion [226] [385] [386] [387] [388] [389] [390] [394] [395] [396] [397] [398] [399] [400] [401]. Jedoch war bislang noch keine Phase-III-Studie in dem Sinne erfolgreich, dass sie zur Zulassung eines Präparates in dieser Indikation führte. Die Gründe hierfür sind vielfältig und liegen u. a. in der Heterogenität der Erkrankung und dem Fehlen einheitlicher Versorgungsstandards, sodass hier die erheblichen Unterschiede zwischen den Gesundheitssystemen Europas [402], aber auch zwischen den Versorgungsstufen eines Gesundheitssystems zum Tragen kommen [12] [19].

Insgesamt fanden sich etliche Metaanalysen zum Effekt inhalativer Antibiotika bei Bronchiektasen-Erkrankung [380] [381] [403] [404] [405] [406] [407] [408] [409] [410] [411]. Die aktuellste und umfassendste Metaanalyse zum Thema, die 20 RCTs und zusammengenommen 3468 Patientinnen und Patienten beinhaltete, kommt zu dem Schluss, dass inhalative Antibiotika im Vergleich zu Placebo die folgenden klinischen Effekte vermitteln [381]:

• geringe Reduktion der Exazerbationsrate (Rate Ratio [RR] 0,78; 95 %-KI 0,68–0,91),

• geringe Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Exazerbation (Hazard Ratio [HR] 0,80; 95 %-KI 0,68–0,94),

• deutliche Reduktion der Rate schwerer Exazerbationen (RR 0,48; 95 %-KI 0,31–0,74),

• leichte Verbesserung der Symptomlast bzw. Lebensqualität (SGRQ –3,13 Punkte; 95 %-KI –5,93 bis –0,32; QoL-B Atemwegssymptome 2,51 Punkte; 95 %-KI 0,44–4,31),

• häufigere Eradikation der chronischen Infektion (33 vs. 16 %),

• keine Effekte auf die Lungenfunktion (FEV₁),

• keine Unterschiede hinsichtlich Mortalität,

• keine Unterschiede hinsichtlich der Rate an UAW, inkl. eines klinisch relevanten Bronchospasmus (4 vs. 3 %) und

• häufigeres Auftreten von Antibiotikaresistenzen (22 vs. 9 %).

Darüber hinaus wurde die bakterielle Erregerlast in allen Studien konsistent, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß supprimiert, was die Voraussetzung für die Reduktion von Inflammation, Symptombelastung und Exazerbationen darstellt [381] [412] [413]. Die Verbesserung der Symptombelastung bzw. Lebensqualität fiel unter Therapie mit Colistin am deutlichsten aus und übertraf den geforderten, minimalen bedeutsamen Unterschied von 4 Punkten im SGRQ (–6,58 Punkte; 95 %-KI –12,11 bis –1,05). Zu einer leichten Abnahme des 24-Stunden-Sputumvolumens unter inhalativer antibiotischer Therapie kam es bei den 3 Studien, die über diesen Endpunkt berichteten. In einer Subgruppenanalyse traten UAW häufiger unter Inhalation mit Aztreonam als unter Placebo auf, was häufiger zu einem Studienabbruch führte. Sowohl ein klinisch relevanter Bronchospasmus als auch ein Studienabbruch wurden häufiger in der Subgruppe, die mit einem Aminoglykosid inhalierten, berichtet. Keine Unterschiede bestanden hinsichtlich der Abbruchquote unter Therapie mit inhalativen Ciprofloxacinpräparaten oder Colistin [381].

Tobramycin Fünf Studien untersuchten die Wirksamkeit von Tobramycin als Inhalationslösung (TIS) in der Dosierung von 2 × 100 mg oder 2 × 300 mg oder Tobramycin als Trockenpulver zur Inhalation (mit dem Podhaler-Inhalator) in den Dosierungen 1 × 84 mg, 1 × 140 mg und 2 × 112 mg [390] [394] [395] [396] [400]. Hier konnte neben einer Reduktion der Pseudomonas aeruginosa-Erregerlast im Sputum [390] [395] [396] [400], eine höhere Rate an Pseudomonas-freien Teilnehmenden am Studienende [390] [395] und eine niedrigere Rate an Krankenhauseinweisungen [394] [396] beobachtet werden. Bezüglich der Exazerbationsrate zeigten sich keine Unterschiede [390] [396] [400]. Eine aktuelle chinesische RCT beobachtete neben einer Reduktion der Pseudomonas aeruginosa-Erregerlast auch eine Reduktion des 24-Stunden-Sputumvolumens und der Sputumpurulenz und damit einhergehend auch eine bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität [400]. In einer Studie wurden unter Tobramycininhalation mehr Fälle von Nierenfunktionseinschränkung beobachtet [390].

Gentamicin 2011 untersuchte eine monozentrische schottische RCT (n = 65) den klinischen Effekt einer kontinuierlichen 12-monatigen Inhalation mit Gentamicinsulfat 2 × 80 mg und beobachtete eine Abnahme der jährlichen Exazerbationsrate (im Median 0 vs. 1,5), eine Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation (120 vs. 62 Tage) und eine Verbesserung der Lebensqualität [385]. Drei Monate nach Ende der Studie bestanden jedoch mit Ausnahme der etwas besseren Lebensqualität keine Unterschiede mehr zwischen beiden Gruppen.

Aztreonam In 2 großen randomisierten und placebokontrollierten Phase-III-Parallelstudien, die den Effekt einer Inhalation mit Aztreonamlysin 3 × 75 mg alle 28 Tage On/Off mit dem Altera-Vernebler für das eFlow rapid Inhalationssystem über insgesamt 4 Monate untersuchten, zeigte nur eine der beiden Studien einen geringen, statistisch signifikanten, klinisch jedoch nicht relevanten Unterschied bezüglich des primären Endpunkts einer Verbesserung der Lebensqualität [398]. In Bezug auf den sekundären Endpunkt Zeit bis zur ersten Exazerbation zeigte sich kein Unterschied. In der Aztreonamgruppe traten häufigere UAW auf und es kam zu Resistenzentwicklung. Eine Post-hoc-Analyse, die Subgruppen anhand der bakteriellen Erregerlast im Sputum bildete, konnte die Abhängigkeit der Verbesserung der Lebensqualität von der Erregerlast im Sputum zeigen [413].

Ciprofloxacin als Trockenpulver zur Inhalation 2 × 32,5 mg sowie Ciprofloxacin als liposomale/freie Lösung zur Verneblung 1 × 135/54 mg wurden in jeweils identischen, randomisierten und placebokontrollierten Phase-III-Paralellstudien untersucht [386] [387] [388]. Die RESPIRE-1/2-Studien untersuchten Ciprofloxacin als Trockenpulver zur Inhalation an insgesamt 937 Teilnehmenden mit einem 14- und 28-Tage-On/Off-Inhalationsregime [386] [387]. Nur das 14-tägige Regime in RESPIRE-1 führte zu einer Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation und einer niedrigeren Exazerbationsrate. Zwei Metaanalysen der gepoolten Daten zeigten eine Reduktion des Exazerbationsrisikos unter Inhalation mit Ciprofloxacin [406] [410]. Die ORBIT-3/4-Studien untersuchten insgesamt 582 Teilnehmende mit einer liposomalen/freien Ciprofloxacin-Formulierung hinsichtlich der Zeit bis zur ersten Exazerbation [388]. Erneut wurde dieser Endpunkt nur in einer der beiden Studien, der ORBIT-4-Studie, nicht aber in der ORBIT-3-Studie oder der gepoolten Analyse erreicht. In der gepoolten Auswertung der Daten beider ORBIT-Studien zeigte sich während der 48-wöchigen Studiendauer aber eine Reduktion der Exazerbationsrate mit einer RR von 0,73 (95 %-KI 0,66–0,88) [388]. Auch wenn in den beiden ORBIT-Studien in Bezug auf die Lebensqualität zwischen Baseline und Studienende kein Unterschied bestand, zeigte eine Post-hoc-Analyse, dass die Teilnehmenden während der aktiven Therapiephasen mit liposomalem/freiem Ciprofloxacin häufiger eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität erreichten, die mit der Abnahme der Pseudomonas aeruginosa-Erregerlast korrelierte [414].

Colistin Eine Phase-II-RCT untersuchte Patientinnen und Patienten mit chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion mit inhalativem Colistimethat-Natrium 2 × 1 Mio. IE zur kontinuierlichen Inhalation mit dem Respironics I-neb Adaptive Aerosol Delivery (AAD) Medikamentenvernebler über bis zu 6 Monate [226]. Ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur ersten Exazerbation zeigte sich letztlich nur in der Gruppe der therapieadhärenten Patientinnen und Patienten, die mehr als 80 % der vorgesehenen Dosen inhalierten (im Median 168 vs. 103 Tage). Zudem zeigte sich eine Abnahme der Erregerlast an Pseudomonas aeruginosa im Sputum sowie eine Verbesserung der Lebensqualität [226]. Die nachfolgenden Phase-III-Studien PROMIS-I/II untersuchten insgesamt 664 Teilnehmenden mit inhalativem Colistin 2 × 1 Mio. zur kontinuierlichen Inhalation mit dem I-neb AAD Vernebler über bis zu 12 Monate [389] [415]. In der PROMIS-I-Studie konnte eine überzeugende Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate (RR 0,61; 95 %-KI 0,46–0,82) und der schweren Exazerbation mit Krankenhausbehandlung (RR 0,41; 95 %-KI 0,23–0,74) sowie eine Verbesserung der Symptomlast bzw. Lebensqualität gezeigt werden. Dahingegen musste die PROMIS-II-Studie aufgrund der COVID-19-Pandemie, die zum Erliegen der Rekrutierung geführt hatte, vorzeitig beendet werden und verfehlte so den primären Endpunkt einer Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate. Eine Post-hoc-Analyse der gepoolten Daten aus PROMIS-I, der präpandemischen Studienphase von PROMIS-II und der Phase-II-Studie zeigte eine konsistente Reduktion der Exazerbationsrate (RR 0,65; 95 %-KI 0,52–0,81) [415].

Amikacin Die Ergebnisse der Phase-II-RCT TR02–107 zur Sicherheit und Verträglichkeit von liposomalem Amikacin 1 × 280 mg und 1 × 560 mg zur Inhalation bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion sind nur bei der Online-Datenbank ClinicalTrials.gov zu finden (NCT00775138) und liegen nicht als begutachtete Publikation in einem wissenschaftlichen Fachjournal vor, obwohl die Studie schon seit Jahren abgeschlossen ist.

Den vorliegenden Daten nach scheinen v. a. Patientinnen und Patienten von einer inhalativen antibiotischen Therapie zu profitieren, die folgende Charakteristika aufweisen [381] [389] [413] [416]:

• chronische Pseudomonas aeruginosa-Infektion,

• hohe bakterielle Erregerlast im Sputum,

• (schwere) Exazerbation(-en) in den zurückliegenden 12 Monaten und/oder

• große Symptombelastung und dadurch eingeschränkte Lebensqualität.

Eine Herausforderung im Zusammenhang mit einer inhalativen Antibiotikatherapie stellt die Abnahme der Medikamentendeposition mit zunehmender Verschlechterung der Lungenfunktion und struktureller Schädigung der betroffenen Lungenareale dar [417] [418] [419]. Darüber hinaus erfordert eine inhalative Antibiotikatherapie von den Betroffenen einen großen zeitlichen und logistischen Aufwand, der für die langfristige Therapieadhärenz und deren Erfolg von kritischer Bedeutung ist [223] [226] [228] [322]. Die Entscheidung für oder gegen einen bestimmten Wirkstoff im Rahmen einer inhalativen Antibiotikatherapie (oder ggf. für eine Makroliddauertherapie, s. u.) muss anhand des Nebenwirkungsprofils und individueller Eigenschaften der betroffenen Person getroffen werden (Box 11).

Auch kann die Antibiotikaresistenztestung nicht als Auswahlkriterium für oder gegen ein inhalatives Antibiotikum dienen, da die angegebenen Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) nicht für die Therapie mit inhalativen Antibiotika validiert sind. Es ist daher fraglich, ob die routinemäßig ausgewiesenen Resistenzen aufgrund der hohen bronchopulmonalen Wirkspiegel klinisch relevant sind [70] [420].

Des Weiteren ist die Auswahl bzw. die Bindung der Präparate an geeignete Inhalationsgeräte von Bedeutung. Zur Inhalation von Antibiotika stehen, neben Trockenpulverinhalatoren, Düsen-, Ultraschall- und Membranvernebler zur Verfügung. Im klinischen Alltag sind vorrangig Düsen- und Membranvernebler im Einsatz, da Ultraschallvernebler aufgrund von Wärmeentwicklung die Eigenschaften der Medikamente verändern können [421]. Um eine gute Medikamentendeposition in der Lunge zu erreichen, sollte ein Vernebler überwiegend Aerosoltröpfchen mit einem Massenanteil < 5 µm erzeugen [419]. Darüber hinaus stellt die erforderliche Inhalationszeit einen kritischen Faktor dar, der mit geeigneten Membranverneblern oftmals deutlich verkürzt werden kann. Allerdings sind die Wartung und Ersatzteilbeschaffung für diese Geräte etwas anspruchsvoller. Je nach Gerät bleibt nach Abschluss der Inhalation ein (geringes) Restvolumen im Vernebler zurück, sodass es ggf. zu einer Abnahme der Wirkstoffdeposition kommen kann. In dieser Hinsicht können spezifische Medikament-Vernebler-Kombinationen Vorteile sowohl in der Handhabung als auch der Wirkstoffdeposition aufweisen, da beide Komponenten für einander optimiert sind. Auf jeden Fall sind die für die Inhalation des Wirkstoffs vorgesehenen Inhalationsgeräte und Vernebler sowie Dosierungen und Dosisintervalle zu verwenden. Die jeweiligen Fachinformationen bieten hierzu Orientierung, auch wenn es sich bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung um einen Off-Label-Use handelt ([ Tab. 6 ]). Wo eine feste Bindung an einen speziellen Vernebler bzw. Inhalationsgerät fehlt, können die individuellen Präferenzen und Bedürfnisse den Ausschlag geben. Wo sich im Alltag eine zusätzliche Therapie mit inhalativen Antibiotika in ein komplexes inhalatives Therapieregime einreiht, muss gemeinsam mit der Patientin bzw. dem Patienten festgelegt werden ([ Abb. 7 ]) [191].

Tab. 6 Antibiotika zur inhalativen Off-Label-Therapie bei Erwachsenen mit Bronchiektasen-Erkrankung (Auswahl)[*].

Wirkstoffe	Präparate (Land)	Hersteller	Applikationsform	Einzeldosis	Applikationsintervall und -zyklus	Inhalator/Vernebler
Colistimethat-Natrium (Colistin)	diverse Generika	diverse	Pulver zur Herstellung einer Verneblerlösung (+ 3 ml bzw. + 4 ml NaCl 0,9 % o. Aqua ad inj.)	1 Mio. IE (80 mg) oder 2 Mio. IE (160 mg)	2(–3) × 1–2 Mio. IE (max. 6 Mio. IE/Tag), kontinuierlich (DE, AT) bzw. alle 4–6 Wo. On/Off (CH)	z. B. Pari LC Sprint, Pari LC Plus, Pari LC Star oder eFlow rapid
	ColiFin 1 Mio. IE[**] ColiFin 2 Mio. IE[**]	Pari	Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Verneblerlösung (+ 3 ml bzw. + 4 ml NaCl 0,9 %)	1 Mio. IE (80 mg) 2 Mio. IE (160 mg)	1–2 Mio. IE 2(–3) × tgl. (max. 6 Mio. IE/Tag), kontinuierlich	eFlow rapid
	Colobreathe[**]	TEVA	Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation	1,66 Mio. IE (125 mg)	2 × 1 Kps. (alle 12 Stunden), kontinuierlich	Turbospin-Inhalator
	Promixin 1 Mio. IE[#] Promixin 2 Mio. IE[#]	Zambon	Pulver zur Herstellung einer Verneblerlösung (1 ml mit I-neb bzw. 4 ml NaCl 0,9 % o. Aqua ad inj.	1 Mio. IE (80 mg) 2 Mio. IE (160 mg)	1–2 Mio. IE 2(–3) × tgl. (max. 6 Mio. IE/Tag), kontinuierlich	Respironics I-neb AAD, eFlow rapid oder Pari LC Sprint mit Pari Boy SX Kompressor
Gentamicinsulfat (Gentamicin)	diverse Generika	diverse	Injektionslösung (zur Inhalation)	80 mg/2 ml (+ 2–3 ml NaCl 0,9 %)	2 × 80 mg/2 ml (alle 12 h), kontinuierlich	n.a.
Tobramycin	diverse Generika	diverse	Verneblerlösung	300 mg/5 ml	2 × 300 mg (alle 12 h), alle 28 d On/Off	Pari LC Plus, eFlow rapid
	Bramitob	Chiesi	Verneblerlösung	300 mg/4 ml	2 × 300 mg (alle 12 h), alle 28 d On/Off	Pari LC Plus o. Pari LC Sprint mit Pari Turbo Boy
	Gernebcin 40 mg/1 ml Gernebcin 80 mg/2 ml Gernebcin 160 mg/2 ml	Infectopharm	Inhalationslösung	40 mg/1 ml 80 mg/2 ml 160 mg/2 ml	2 × 40–160 mg (alle 12 h), kontinuierlich	z. B. Pari LC Sprint
	TOBI	Viatris Healthcare	Verneblerlösung	300 mg/5 ml	2 × 300 mg (alle 12 h), alle 28 d On/Off	Pari LC Plus, eFlow rapid[§]
	TOBI Podhaler**	Viatris Healthcare	Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation	112 mg (4 Kps. à 28 mg)	2 × 4 Kps. (alle 12 h), alle 28 d On/Off	Podhaler Inhalator
	Vantobra**	Pari	Verneblerlösung	170 mg/1,7 ml	2 × 170 mg (alle 12 h, alle 28 d On/Off	Tolero mit eFlow rapid

Abkürzung: AAD: Adaptive Aerosol Delivery

^* Wirkstoffe, für die Studiendaten zur Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung vorliegen. Der Wirkstoff (Präparat) Aztreonam (Cayston) wird nicht dargestellt, da in den Phasen-III-Studien eine erhöhte Rate an UAW aufgetreten war. Levofloxacin (Quinsair) wird nicht dargestellt, da es hierzu keine Studiendaten zur Bronchiektasen-Erkrankung gibt.

^** Medikament-Vernebler-(Drug-device-)Kombination

^# in Kombination mit Respironics I-neb AAD Vernebler als Medikament-Vernebler-(Drug-device-)Kombination

^§ Abweichend zur in der Fachinformation genannten Verwendung eines Pari LC Plus Verneblers kann alternativ die Verwendung eines eFlow rapid erwogen werden [439].

Cave

Eine während einer parenteralen Antibiotikatherapie durch- bzw. fortgeführte inhalative Antibiotikatherapie kann das Risiko für das Auftreten antibiotikaassoziierter Toxizität erhöhen, v. a. wenn Aminoglykoside in beiden Applikationsformen verabreicht werden.

8.5.2 Orale Antibiotika inkl. Makrolidantibiotika

Studien zur prolongierten bzw. Langzeittherapie mit β-Laktamantibiotika (Penicillin, Amoxicillin) und Oxytetracylin stammen aus den 1950er-Jahren und können aus methodischen Gründen nicht mehr zur Begründung einer solchen Therapie herangezogen werden. Nur eine kleine RCT an 38 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung aus dem Jahr 1990, die den Effekt von hoch dosiertem Amoxicillin über 32 Wochen untersuchte, entspricht den heutigen methodischen Standards [422]. Die Effekte von Amoxicillin umfassten eine geringere Morbidität, einen geringeren Schweregrad der Exazerbationen und eine Reduktion des Sputumvolumens. Als UAW wurden gehäuft Diarrhöen und allergische Hautausschläge beobachtet.

Makrolidantibiotika Drei RCTs untersuchten die Wirkung der Makrolidantibiotika Azithromycin bzw. Erythromycin über 6–12 Monate hinsichtlich des Endpunkts einer Reduktion der Exazerbationsfrequenz. Dabei handelt es sich um:

• EMBRACE (Azithromycin 3 × 500 mg/Woche; Dauer 6 Monate; n = 141) [115]

• BAT (Azithromycin 1 × 250/Tag; Dauer 12 Monate; n = 83) [384]

• BLESS (Erythromycin 2 × 400 mg/Tag; Dauer 12 Monate; n = 117) [383]

Die Anzahl der Exazerbationen vor Einschluss in die Studie war sehr heterogen, insgesamt jedoch hoch (≥ 3/Jahr). Eine Differenzierung nach Erregernachweisen im Sputum fand nicht statt, insbesondere nicht im Hinblick auf Pseudomonas aeruginosa. Alle 3 Studien fanden eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate unter der jeweiligen Makrolidtherapie. UAW, v. a. eine Diarrhö, waren in der Makrolidgruppe häufiger, ohne dass deswegen ein Therapieabbruch erforderlich wurde.

Andere mögliche UAW, z. B. eine Verlängerung der QTc-Zeit oder ein Hörverlust, wurden nicht beobachtet. Es zeigte sich zudem eine zeitabhängige Zunahme der Resistenzentwicklung von bis zu 88 % nach 12 Monaten Azithromycinherapie, v. a. gegenüber kommensalen Streptokokken und Haemophilus influenzae [383] [384]. Es liegen etliche Metaanalysen zum Effekt von Makroliden bei Bronchiektasen-Erkrankung vor [379] [382] [423] [424] [425] [426] [427]. Diese schlossen zwar eine unterschiedliche Anzahl an Studien ein, teils auch Studien mit Kindern und kürzerer Beobachtungsdauer. Alle Metaanalysen fanden übereinstimmend eine deutliche Reduktion der Exazerbationsrate, in der Summe etwa einer Halbierung entsprechend. Die derzeit aktuellste Metaanalyse, die die striktesten Einschlusskriterien anwendete und daher lediglich die 3 o. g. RCTs einschloss, fand besonders ausgeprägte Effekte für die Subgruppen mit Pseudomonas aeruginosa-Infektion und einer moderaten Exazerbationsrate von 1–2/Jahr [379]. Eine Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁) ist demnach nicht von einer Makroliddauertherapie zu erwarten, wohingegen eine leichte Verbesserung der Lebensqualität möglich scheint [379].

In der EMBRACE-Studie konnte ein über 6 Monate nach Absetzen des Azithromycin anhaltender protektiver Effekt hinsichtlich des Risikos für zukünftige Exazerbationen gefunden werden, nicht jedoch in der BAT-Studie [115] [384]. Auch konnte kürzlich eine europäische RCT unter 90 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit PCD diese Effekte reproduzieren [428]: Die 6-monatige Therapie mit Azithromycin (3 × 250 mg/Woche bei < 40 kg oder 3 × 500 mg/Woche bei ≥ 40 kg Körpergewicht) halbierte die Exazerbationsrate im Vergleich zu Placebo.

Azithromycin ist das zu bevorzugende Makrolid, zu dem die meisten Daten publiziert sind. Darüber hinaus weist Azithromycin weitere pharmakologische Vorteile gegenüber anderen Makroliden wie Clarithromycin oder Erythromycin auf, u. a. das Fehlen CYP3A4-vermittelter Arzneimittelinteraktionen, insbesondere mit Statinen und Antikoagulanzien, und die vereinfachte Handhabung durch intermittierende Einnahme. Im europäischen Bronchiektasen-Register EMBARC wurden insgesamt 17 % der Teilnehmenden mit einer Makrolidlangzeittherapie behandelt, wobei sich auch hier deutliche Unterschiede zwischen den Regionen zeigten (Nord- und Westeuropa 24 % vs. Zentral- und Osteuropa 1 %) [4]. In Deutschland, Österreich und der Schweiz lag der Einsatz von Makroliden entsprechend bei 18 %, 8 % bzw. 5 %.

Andere Antibiotika Ebenfalls als Off-Label-Anwendung ist eine gezielte, prolongierte orale Antibiotikatherapie möglich, vorzugsweise mit einem Penicillinderivat. Langzeittherapien können in gepulsten Schemata gegeben werden, wozu es jedoch keine Daten gibt. Voraussetzungen für den Einsatz anderer oraler Antibiotika sind das Ausschöpfen der Bronchiektasenbasistherapie, eine wiederholte Isolation desselben Erregers und eine valide Resistenztestung. Chinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Moxifloxacin) dürfen allenfalls als Ultima Ratio in der Langzeitanwendung zum Einsatz kommen. Es gibt keine Vergleichsstudien über die relative Effektivität der Optionen als prolongierte bzw. Langzeittherapie.

Die Leitlinien der BTS und der ERS empfehlen eine Stratifikation der antibiotischen Langzeittherapie (inhalative Antibiotika vs. Azithromycin) anhand des Vorliegens einer Pseudomonas aeruginosa-Infektion [60] [61]. Folgende Gründe sprechen jedoch gegen diese Empfehlung:

• die exazerbationsvermeidenden Effekte des Azithromycin bestehen unabhängig vom Vorliegen eines bestimmten Erregers; diese sind jedoch besonders relevant im Hinblick auf eine Reduktion der Exazerbationsrate sowie des Schweregrads der Exazerbationen [412],

• bei Vorliegen schleimbildender Isolate von Pseudomonas aeruginosa weist Azithromycin einzigartige nichtantibiotische Wirkmechanismen auf, die die Proliferation dieses Erregers effektiv hemmen (s. u.),

• in der jüngsten Metaanalyse waren die positiven Effekte (geringere Exazerbationsrate, Verbesserung der Lebensqualität) gerade bei Betroffenen mit Pseudomonas aeruginosa besonders ausgeprägt (RR 0,36; 95 %-KI 0,18–0,72) [379].

Die Entscheidung über den Einsatz einer inhalativen oder oralen antibiotischen Langzeittherapie (≥ 3 Monate) muss daher unter Berücksichtigung individueller Kriterien erfolgen (Box 11). Im Falle des Nichterreichens des Therapieziels erfolgt ein Wechsel auf die jeweils andere Therapie. Falls es die klinische Situation erfordert, z. B. bei Vorliegen einer schweren Erkrankung, eines rasch progredienten Verlaufs oder eines hohes Hospitalisations- und Mortalitätsrisikos, müssen ggf. beide Therapieansätze in Kombination eingesetzt werden ([ Abb. 8 ]).

Abb. 8 Algorithmus zur Entscheidung für den Einsatz einer inhalativen oder oralen antibiotischen Langzeittherapie (Off-Label). *Ggf. Dosisanpassung bei relevanter Einschränkung der Nierenfunktion. ^#Auswahl der Dosierung ggf. in Abhängigkeit von der Erkrankungsschwere und/oder dem Körpergewicht (bei < 40 kg 3 × 250 mg/Woche bzw. bei ≥ 40 kg 3 × 500 mg/Woche). Abkürzung: UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung(en). [rerif]

UAW Makrolidantibiotika können in der Dauertherapie spezifische UAW verursachen, die vor dem Hintergrund ihrer zulassungsüberschreitenden Anwendung ein vorausschauendes Monitoring erfordern ([ Tab. 4 ]). Bspw. können Makrolide eine QTc-Zeit-Verlängerung bewirken, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit schweren strukturellen Herzerkrankungen und höhergradigen Herzrhythmusstörungen [429]. Darüber hinaus kann eine Makroliddauertherapie mit Hörstörungen vergesellschaftet sein. Veränderung des Hörvermögens müssen daher regelmäßig erfragt, kursorisch geprüft und im Zweifelsfall durch eine Tonaudiometrie objektiviert werden. Anders als der Aminoglykosid-induzierte Innenohrschaden mit Schwindel ist der Hörverlust durch Azithromycin nach Absetzen i. d. R. teilweise oder vollständig reversibel. Auch kann eine prolongierte bzw. Langzeittherapie zu erhöhten Resistenzraten führen (s. o.) [383] [384]. Allerdings sind Makrolide weder Mittel der Wahl zur antibiotischen Therapie der o. g. Erreger, noch zur (Mono-)Therapie von Exazerbationen oder Pneumonien bei Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung geeignet, was die Bedeutung dieses Effekts limitiert [379]. Da das Makrolid Azithromycin die zentrale Säule in der Therapie der NTM-Lungenerkrankung durch MAC ist, sollte es erst nach weitestgehendem Ausschluss einer NTM-Infektion zum Einsatz kommen.

Cave

Die Kombination von Azithromycin und inhalativen Aminoglykosiden kann das Risiko für Innenohrtoxizität (Hörminderung, Tinnitus, Schwindel) erhöhen, insbesondere bei Nierenfunktionseinschränkung und höherem Alter.

Grundlagen Die inhalative antibiotische Langzeittherapie zielt auf die Suppression bakterieller Erreger, v. a. beim Vorliegen einer chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion. Dahingegen ist die orale Dauertherapie mit Azithromycin aufgrund antiinflammatorisch-immunmodulatorischer Mechanismen exazerbationsvermeidend wirksam. Zudem hat sie eine hemmende Wirkung auf die Proliferation von Pseudomonas aeruginosa. Azithromycin hat sich auch als wirksam hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation bzw. der Reduktion der Exazerbationsrate bei COPD erwiesen [430]. Dieser Effekt war unabhängig vom Vorliegen einer bakteriellen Atemwegsinfektion und in dieser Hinsicht mit etablierten Kombinationen von ICS und Bronchodilatatoren vergleichbar, wenn nicht gar ausgeprägter. Makrolide werden daher nicht ihrer antibiotischen Wirkung wegen, sondern aufgrund ihrer immunmodulatorisch-antineutrophilen Eigenschaften und weiterer protektiver Effekte wegen als Dauertherapie eingesetzt, u. a. der Hemmung proinflammatorischer Mediatoren (IL-6, IL-8, TNF-α) und der Expression von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1, der Reduktion der Rekrutierung neutrophiler Granulozyten und der Förderung der Apoptose [431]. Darüber hinaus hemmen Makrolide die Proliferationssignale von Pseudomonas aeruginosa. Es handelt sich dabei um eine Unterbrechung der bakteriellen Kommunikation mukoider, d. h. biofilmbildender Stämme durch „Quorum sensing“-Systeme. Weitere Effekte umfassen eine Hemmung diverser Virulenzfaktoren [432] [433]. Diese Eigenschaften qualifizieren Azithromycin in besonderer Weise für eine Therapie von Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und chronischer Infektion durch mukoide Pseudomonas aeruginosa-Stämme.

8.5.3 Parenterale Antibiotikatherapie als Suppressionstherapie

Die Datenlage zur parenteralen Antibiotikatherapie als Suppressionstherapie bei Bronchiektasen-Erkrankung ist limitiert. Eine schottische Studie an 385 stabilen Patientinnen und Patienten, 15 stabilen Patientinnen und Patienten mit parenteraler Antibiotikatherapie und 34 weiteren Patientinnen und Patienten mit Exazerbation und parenteraler Antibiotikatherapie beobachtete einen Zusammenhang zwischen der bakteriellen Erregerlast und dem Risiko zukünftiger Exazerbationen [412]. Über die Reduktion der bakteriellen Erregerlast in den Atemwegen kam es zur Abnahme der lokalen und systemischen Entzündungsaktivität und zur Risikoreduktion hinsichtlich zukünftiger (schwerer) Exazerbationen und eines Progresses der Bronchiektasen-Erkrankung [412]. Eine prospektive, nicht-kontrollierte Studie an 19 Teilnehmenden mit ≥ 5 Exazerbationen/Jahr und hoher Symptomlast erreichte durch eine alle 8 Wochen applizierte, 14-tägige parenterale Antibiotikatherapie eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate und Verbesserung der Lebensqualität [434]. Eine Metaanalyse untersuchte 2015 den Effekt einer prolongierten Antibiotikatherapie bei Bronchiektasen-Erkrankung (≥ 4 Wochen) und konnte bei moderater Studienqualität, unabhängig von der Art der Applikation (oral, inhalativ oder parenteral), in etwa eine Halbierung der Exazerbationswahrscheinlichkeit nachweisen [435]. Jedoch wurde auch ein 3-fach gesteigertes Risiko für eine bakterielle Resistenzentwicklung beobachtet. Studien zur parenteralen Antibiotikatherapie machten insgesamt nur einen kleinen Teil der Analyse aus.

Seit der ersten Publikation zur ambulanten parenteralen Antibiotikatherapie (APAT) bei Menschen mit CF im Jahr 1974 [436] kommt diese zunehmend auch bei anderen Erkrankungen zum Einsatz. In 2 Studien an insgesamt 183 Patientinnen und Patienten konnte gezeigt werden, dass eine APAT bei Bronchiektasen-Erkrankung klinisch effektiv und sicher war, auch wenn diese ausschließlich ambulant durchgeführt wurde [437] [438]. Im Vergleich zur ausschließlich stationären Behandlung konnten die Behandlungstage im Krankenhaus signifikant reduziert werden. Die beobachteten Raten für UAW, Morbidität und stationäre Wiederaufnahme waren vergleichbar [438]. Zusammengefasst gibt es nur wenige belastbare Daten zur parenteralen Antibiotikatherapie als Suppressionstherapie, sodass ihr Einsatz nicht routinemäßig empfohlen werden kann. Sie bleibt eine Einzelfallentscheidung und muss durch die klinische Situation und das Ausschöpfen der evidenzbasierten Maßnahmen gerechtfertigt sein.

9 Management einer oberen Atemwegsbeteiligung

S13: Die Diagnose einer CRS beruht auf einer Kombination aus typischer Anamnese (mindestens 2 Symptome über 12 Wochen: obligate Nasenatmungsbehinderung und/oder anteriore/posteriore nasale Sekretion/Rhinorrhö sowie Riechstörung und/oder Gesichtsdruck/-schmerz), endoskopischem endonasalen Befund und Bildgebung (starker Konsens).

S14: Eine CRS ist bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung mit Erkrankungsschwere und Symptomlast assoziiert, insbesondere falls Hinweise auf eine lokale oder systemische TH2-Inflammation bestehen (erhöhte Eosinophilenzahl im Sputum oder peripheren Blut und/oder erhöhtes Gesamt-IgE) (starker Konsens).

E71: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen nach typischen Symptomen einer CRS gefragt werden (starker Konsens).

E72: Bei klinischem Verdacht auf eine CRS soll eine HNO-ärztliche Abklärung sowie eine Schnittbildgebung der Nasennebenhöhlen (NNH) veranlasst werden (Konsens).

E73: Die Therapie einer nachgewiesenen CRS soll entsprechend den aktuell geltenden Leitlinien erfolgen und sich an der Genese orientieren (starker Konsens).

S15: Eine NNH-Operation führt bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und CRS nicht zu einer Verbesserung der Lungenfunktion, kann aber die Symptomkontrolle verbessern und die Krankheitsprogression verlangsamen (starker Konsens).

S16: Vor der Indikationsstellung zur chirurgischen Therapie der CRS ist eine vollständige Diagnostik einschließlich Endoskopie der Nase und NNH sowie bildgebender Untersuchung erforderlich (starker Konsens).

9.1 Definition und Klassifikation der chronischen Rhinosinusitis (CRS)

Die Definition und Klassifikation der CRS wird anhand klinischer Symptome, Verlauf und Beeinträchtigung der Lebensqualität detailliert im aktuellen Positionspapier der Europäischen Rhinologischen Gesellschaft beschrieben (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps; EPOS 2020) [440]. Die Diagnose einer CRS beruht auf einer Kombination aus typischer Anamnese, dem endoskopischen endonasalen Befund und der Bildgebung [441].

9.2 Bronchiektasen und CRS

Bei Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung wird eine CRS sowohl primär, z. B. als CRSwNP, als auch sekundär, z. B. bei den zugrunde liegenden Erkrankungen PCD bzw. Kartagener Syndrom, EGPA, Kollagenosen oder einem primären Immundefekt, beobachtet. Eine CRS bzw. CRSwNP kann somit wertvolle anamnestische und klinische Hinweise auf die Ätiologie einer Bronchiektasen-Erkrankung liefern. Bei einer seit dem Kindesalter bestehenden Polyposis nasi muss daher immer an eine CF und eine PCD gedacht werden [440].

Guilemany et al. fanden, dass 77 % der Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung gleichzeitig unter einer CRS litten und bei 26 bzw. 42 % in einer weiteren Studie endoskopisch eine Polyposis nasi moderater Ausprägung nachweisbar war [442] [443]. Zudem wurde gezeigt, dass die CRS einen zusätzlichen negativen Effekt auf die krankheitsspezifische und allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität hatte [444]. Eine CRS korreliert häufig auch mit einer ausgeprägten Bronchiektasensymptomatik. Shteinberg et al. fanden, dass bei Vorhandensein einer CRS die Symptome früher einsetzten, länger andauerten und Exazerbationen häufiger waren [445]. Darüber hinaus waren die Level der peripheren Eosinophilen und des Gesamt-IgE bei diesen Betroffenen höher. In einer anderen Studie waren Bronchiektasen bei Patientinnen und Patienten mit COPD und CRS häufiger zu beobachten als bei solchen ohne CRS [446]. Dabei waren die Entzündungsmarker im Sputum der Patientinnen und Patienten mit CRS höher als bei denen ohne CRS. Auch bei Patientinnen und Patienten mit Asthma und CRS zeigte die Koexistenz von Bronchiektasen in der Untersuchung von Sheng und Kollegen einen schwereren Erkrankungsverlauf an [447]. Die Autoren der Studie schlagen daher vor, dass bei CRSwNP, ausgeprägter bronchialer Obstruktion, eosinophiler Entzündung und schlechter Asthmakontrolle eine CT des Thorax durchgeführt werden sollte.

9.3 Therapie der CRS bei Bronchiektasen-Erkrankung

Derzeit existieren keine spezifischen Empfehlungen zur Therapie der CRS bei Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung. In Bezug auf Menschen mit PCD als Ätiologie ihrer Bronchiektasen-Erkrankung verweisen wir auf die entsprechenden interdisziplinären Empfehlungen zum Monitoring und zur Therapie der oberen Atemwegsmanifestation [167]. Es ist daher sinnvoll, die Therapie der CRS entsprechend der existierenden Leitlinien wie der deutschen S2k-Leitlinie Rhinosinusitis [441] [448] oder des Positionspapiers der Europäischen Rhinologischen Gesellschaft (EPOS 2020) durchzuführen ([ Abb. 9 ]) [61] [440].

Abb. 9 Klinischer Algorithmus zur CRS bei Bronchiektasen-Erkrankung. Abkürzungen: CRS(wNP): chronische Rhinosinusitis (mit Nasenpolypen); CT: Computertomografie; DVT: digitale Volumentomografie; FeNO: fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; MRT: Magnetresonanztomografie; NNH: Nasennebenhöhlen; OCS: orale Kortikosteroide; SNOT-22: Sino-nasal Outcome Test-22. [rerif]

Die konservative Therapie der CRS orientiert sich an der bekannten oder wahrscheinlichen Ursache der Atemwegserkrankung. Bei einer multifaktoriellen Genese ist oft eine Kombination aus verschiedenen therapeutischen Ansätzen sinnvoll. Eine Nasenspülung mit Kochsalzlösung wird z. B. als hochvolumige (≥ 150 ml), iso- bis leicht hypertone Kochsalzlösung empfohlen und bewirkt eine unspezifische Verbesserung der mukoziliären Clearance [441]. Hygienische Aspekte hinsichtlich der Handhabung und der verwendeten Hilfsmittel müssen beachtet werden. Wie bei der CF kann die nasale Off-Label-Applikation von Mukolytika, z. B. rekombinante humane DNAse, oder Antibiotika, z. B. Aminoglykoside oder Colistin bei chronischer sinonasaler Pseudomonas aeruginosa-Infektion, im Einzelfall zu einer deutlichen Reduktion der Symptomlast führen [449] [450] [451]. Die Aerosol-/Medikamentendeposition in den NNH kann durch den Einsatz spezieller Vernebler mit pulsierenden/vibrierenden Druckgeneratoren für die oberen Atemwege optimiert werden, z. B. den Pari Sinus (Pari, Starnberg) oder Pureneb (DTF Medical, Saarbrücken) [449] [450]. Der klinische Nutzen einer solchen intranasalen inhalativen Medikamentenapplikation kann zwar im Einzelfall beobachtet werden, ist jedoch bei Patientinnen und Patienten ohne CF nicht durch Studien abgesichert. Daher muss die individuelle Indikation kritisch diskutiert und das Ergebnis regelmäßig evaluiert werden. Hierfür steht als einfaches und validiertes deutschsprachiges Tool zur Erfassung der erkrankungsspezifischen Lebensqualität der 22 Fragen umfassende Fragebogen Sino-nasal Outcome Test-22 (SNOT-22) zur Verfügung [452].

Für die Effektivität und Sicherheit einer Langzeittherapie mit topischen nasalen Steroiden besteht eine hohe Evidenz, wobei bei Patientinnen und Patienten mit Polyposis nasi ein deutlicherer Benefit erzielt wird als bei solchen ohne Polyposis nasi [440]. Die Leitlinien empfehlen prinzipiell den Einsatz topischer nasaler Steroide. Wirkunterschiede zwischen verschiedenen Substanzen konnten bisher nicht gezeigt werden. Der positive Effekt einer kurzzeitigen Gabe von OCS ist nach 3 Monaten i. d. R. nicht mehr nachweisbar. Die Gabe von 1–2 kurzzeitigen OCS-Therapien pro Jahr wird bei Patientinnen und Patienten mit schwer kontrollierbarem Krankheitsverlauf jedoch als sinnvolle Ergänzung der topischen nasalen Steroidtherapie angesehen [440].

Als neue Therapieoption haben sich in den vergangenen Jahren verschiedene Biologika für Patientinnen und Patienten mit schwerer CRSwNP herauskristallisiert [448] [453]. Die derzeit für die Therapie der CRSwNP zugelassenen Biologika wirken als monoklonale Antikörper gegen IgE (Omalizumab), IL-4/IL-13 (Dupilumab) oder IL-5 (Mepolizumab) und führen zu einer deutlichen Reduktion der nasalen Obstruktion und Polypengröße sowie einer Verbesserung des Geruchssinns und der Lebensqualität [454] [455]. Hinsichtlich der Voraussetzungen für die Anwendung verweisen wir auf die entsprechende S2k-Leitlinie der AWMF [448].

Bislang konnte kein Benefit einer operativen Sanierung der NNH für Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung und CRS hinsichtlich der Lungenfunktion (FEV₁) nachgewiesen werden [456] [457]. Jedoch traten Exazerbationen während der 6-monatigen Nachbeobachtung in der operativ versorgten Gruppe im Vergleich zur medikamentös behandelten Gruppe deutlich seltener auf. Eine chirurgische Therapieoption muss daher unter Berücksichtigung der Gesamtprognose und des klinischen Befundes interdisziplinär diskutiert werden [440] [441]. Eine Bildgebung der NNH mittels CT, digitaler Volumentomografie (DVT) oder MRT ist im Rahmen der initialen Diagnostik und ggf. des Monitorings der Grunderkrankung erforderlich und muss ggf. vor der Indikationsstellung zur chirurgischen Behandlung aktualisiert werden.

10 Komorbiditäten

E74: Alle Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten bei Diagnosestellung sowie im Verlauf hinsichtlich des Vorliegens von Komorbiditäten evaluiert werden. Dies beinhaltet auch ein Screening auf das Vorliegen begleitender nicht-organischer Symptome (als Hinweis auf Angststörungen und/oder eine Depression) (starker Konsens).

E75: Bei nachgewiesenen Komorbiditäten sollte eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit erfolgen (starker Konsens).

Komorbiditäten bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sind häufig und tragen durch eine Beeinflussung des Risikoprofils signifikant zur Krankheitsschwere und Mortalität bei [458] [459] [460] [461]. Komorbiditäten sind daher unabhängige Risikofaktoren für eine schlechtere Prognose. Die chronische pulmonale und systemische Inflammation scheint bei der Entwicklung bzw. dem Progress von Komorbiditäten eine zentrale Rolle zu spielen, z. B. bei kardiovaskulären Erkrankungen [462]. Eine umfassende Kenntnis der Komorbiditäten ist daher zwingend erforderlich, um diese frühzeitig zu identifizieren und entsprechend gezielt behandeln zu können (Konzept der „treatable traits“; siehe Kapitel 2 und 6).

Insbesondere zusätzlich vorliegende kardiovaskuläre, Leber- und Nierenerkrankungen sowie Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis scheinen mit erhöhter Mortalität vergesellschaftet zu sein [8] [186] [463]. Im Rahmen von Exazerbationen können bspw. kardiovaskuläre Komorbiditäten instabil werden, wie von der ambulant erworbenen Pneumonie bekannt. Auch haben immunsupprimierte Patientinnen und Patienten aufgrund der erhöhten Suszeptibilität für respiratorische Infektionen und Exazerbationen oft einen ungünstigen und progredienten Verlauf. Hier bedarf es einer interdisziplinären Abstimmung mit den anderen medizinischen Fachbereichen, z. B. wenn es um die Anpassung einer immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapie geht.

Wie bei vielen anderen chronischen Erkrankungen sind auch Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung vergleichsweise häufig von einer begleitenden Depression betroffen, den Daten aus dem deutschen Bronchiektasen-Register PROGNOSIS nach in bis zu 10 % [16]. Hier ist zu vermuten, dass sowohl die Erkrankungsschwere als auch das Vorliegen von Angst und Depression mit einer gestörten Adhärenz vergesellschaftet sind [464] [465] [466], wie bei CF insbesondere in der Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter [467]. Die Verwendung geeigneter Screening-Fragebögen wie z. B. dem Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) und Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) oder der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) erfassen die Symptome von Angststörungen und Depression und können helfen, diese frühzeitig zu diagnostizieren und entsprechende Hilfe anzubahnen (siehe Appendix 2) [468] [469] [470].

Einige Autoren unterscheiden zwischen ursächlich im Zusammenhang mit einer Bronchiektasen-Erkrankung und unabhängig davon auftretenden Erkrankungen, wobei eine klare Trennung oftmals schwierig ist [8] [471] [472]. Insbesondere die Einteilung eines zusätzlichen Asthmas oder einer COPD als Ätiologie oder Komorbidität gelingt bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung nicht immer zweifelsfrei. In einem kürzlich veröffentlichten Konsensustatement europäischer Expertinnen und Experten der EMBARC Airway Working Group wurde das Akronym ROSE (Radiologie, Obstruktion, Symptome und Exposition) zur besseren Abgrenzung einer eigenständigen COPD eingeführt [473].

Ein Overlap zwischen der Bronchiektasen-Erkrankung und Asthma bzw. COPD wurde bereits mehrfach postuliert [43] [60]. Patientinnen und Patienten mit COPD weisen in 20–60 % CT-grafisch nachweisbare Bronchiektasen auf [474] [475], während beim Asthma eine Häufigkeit von 3 % für die Gesamtheit bzw. 67 % für Patientinnen und Patienten mit schwerer unkontrollierter Erkrankung beobachtet wurde [476] [477]. Da sowohl das Vorhandensein von Bronchiektasen bei Patientinnen und Patienten mit einer COPD als auch eine COPD bei Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert zu sein scheint, sollte hier stets ein individueller und betroffenenzentrierter Therapieansatz gewählt werden [478] [479].

Der BACI Score (siehe Kapitel 4.2) bewertet bestimmte prognoserelevante Komorbiditäten und beschreibt das individuelle Risiko wegen einer Bronchiektasen-Erkrankung hospitalisiert zu werden oder an dieser zu versterben [186]. Obwohl viele relevante Komorbiditäten vertreten sind, erfasst der BACI-Risikorechner nur 12 mögliche Begleiterkrankungen und kann eine vollständige Erfassung und Abklärung etwaiger therapiebedürftiger Komorbiditäten nicht ersetzen. Zu den häufigsten relevanten Komorbiditäten gehören laut PROGNOSIS die in [ Tab. 7 ] dargestellten Erkrankungen [16].

Tab. 7 Häufige Komorbiditäten bei Bronchiektasen-Erkrankung (nach [16]).

Komorbidität	Häufigkeit
kardiovaskuläre Erkrankungen	38 %
COPD	31 %
Asthma	29 %
chronische Rhinosinusitis	29 %
gastroösophageale Refluxerkrankung	19 %
Nasenpolypen	16 %
maligne Tumorerkrankungen	12 %
Osteoporose	10 %
Depression	10 %
Diabetes mellitus	9 %
chronische Niereninsuffizienz	7 %
Angststörung	4 %
Leberzirrhose	1 %

Abkürzung: COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung

11 Prävention und Management der Exazerbation

S17: Die Standardtherapie der Exazerbation einer Bronchiektasen-Erkrankung ist die antibiotische Therapie. Die Diagnose einer Exazerbation orientiert sich vor allem an klinischen Kriterien (starker Konsens).

E76: Nach Diagnose einer Exazerbation sollte eine antibiotische Therapie begonnen werden (starker Konsens).

E77: Vor Einleitung einer kalkulierten Antibiotikatherapie sollte ein Sputum für die mikrobiologische Diagnostik gewonnen werden. Die Gewinnung des Sputums soll den Beginn der Therapie nicht wesentlich verzögern (starker Konsens).

E78: Um Verzögerungen bei der Einleitung einer notwendigen Therapie einer Exazerbation zu vermeiden, können Patientinnen und Patienten mit häufigen Exazerbationen oder einer drohenden Exazerbation eine Verordnung für ein geeignetes Notfall-Antibiotikum (Stand-by-Therapie) in Verbindung mit einem Selbstmanagementplan oder einem Notfallausweis erhalten (starker Konsens).

E79: Die antibiotische Therapie der Exazerbation sollte bei Nachweis von Pseudomonas aeruginosa oder bekannter chronischer Infektion über mindestens 14 Tage durchgeführt werden. Im Falle des Nachweises anderer Erreger kann eine kürzere Therapiedauer erwogen werden (Konsens).

E80: Die NIV soll nur bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und akuter ventilatorischer Insuffizienz im Rahmen einer Exazerbation entsprechend den jeweiligen nationalen Leitlinien und nach sorgfältiger Bewertung der auslösenden Faktoren eingesetzt werden (starker Konsens).

E81: Bei klinisch signifikanten Hämoptysen sollte die Ätiologie und Lokalisation der Blutung vorrangig mithilfe einer CT-Angiografie des Thorax abgeklärt werden (starker Konsens).

E82: Bei refraktären und/oder massiven Hämoptysen/Hämoptoe sollte die Verlegung in ein Zentrum mit Möglichkeit zur Bronchialarterienembolisation und Thoraxchirurgie erfolgen (starker Konsens).

11.1 Indikation zur antibiotischen Therapie

In der Literatur finden sich verschiedene Definitionen der Exazerbation einer Bronchiektasen-Erkrankung [44] [61] [62]. Eine 2017 erschienene Konsensusdefinition der Exazerbationen bei Erwachsenen mit Bronchiektasen-Erkrankung diente zwar primär der Vereinheitlichung der Exazerbation als Endpunkt in klinischen Studien, hat sich unserer Ansicht nach aber auch in der klinischen Routine bewährt (siehe Kapitel 2.1.3) [44].

Aufgrund der variablen klinischen Präsentation einer Exazerbation ist die Entscheidung zur antibiotischen Therapie nicht immer eindeutig. Neben den typischen klinischen Symptomen müssen hierbei auch die Erkrankungsschwere und die Ätiologie der Bronchiektasen-Erkrankung berücksichtigt werden. Auch wenn die Zeit seit Beginn der Symptome nicht in allen Definitionen berücksichtigt wurde, erscheint es sinnvoll, diese in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen, um unnötige antibiotische Therapien aufgrund alltäglicher Schwankungen der Bronchiektasensymptomatik zu vermeiden [44] [61] [62]. Biomarker wie CRP oder Leukozyten können zur Entscheidungsfindung beitragen, insbesondere um die Indikation zur stationären und/oder parenteralen Therapie zu stellen. Diese können jedoch nicht nur im Zuge von Exazerbationen, sondern teilweise auch in stabilen Phasen erhöht sein [63] [64] [412] [480]. Insbesondere im ambulanten Setting besteht zudem nicht immer die Möglichkeit einer zeitnahen Biomarkerbestimmung. Unauffällige Biomarker und/oder zusätzliche apparative Untersuchungsbefunde bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung, die die klinischen Kriterien für eine Exazerbation erfüllt, dürfen nicht dazu führen, die Diagnose einer Exazerbation zu verwerfen oder eine notwendige antibiotische Therapie vorzuenthalten (siehe Kapitel 2.1.3).

In der Literatur finden sich keine RCTs zur antibiotischen Therapie von Exazerbationen der Bronchiektasen-Erkrankung. Zwei Studien ohne Kontrollgruppe zeigten eine Besserung des klinischen Zustands nach Durchführung einer parenteralen Antibiotikatherapie im ambulanten oder stationären Setting [65] [437]. I. d. R. ist die Behandlung einer Exazerbation mit einer oralen antibiotischen Therapie ausreichend. Bei Patientinnen und Patienten mit ausgeprägter Symptomatik, z. B. schwerer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands, Tachypnoe, Hypoxämie, Hämoptysen, hohem Fieber, Versagen einer vorangegangenen oralen Therapie und/oder chronischer Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa bzw. resistenten bakteriellen Erregern muss regelhaft eine parenterale Therapie unter stationären Bedingungen eingeleitet werden. Bei schweren Exazerbationen mit Zeichen einer Organdysfunktion muss eine Risikoabschätzung und weitere Therapie entsprechend den aktuell gültigen Empfehlungen erfolgen [481] [482].

Eine RCT an 53 Teilnehmenden mit chronischer Pseudomonas aeruginosa-Infektion und Exazerbation untersuchte den Nutzen von inhalativem Tobramycin zusätzlich zu oralem Ciprofloxacin über eine Dauer von 14 Tagen [483]. Trotz verbesserten mikrobiologischen Ansprechens zeigte sich kein klinischer Benefit. Im Gegenteil, die Autorinnen und Autoren beobachteten vermehrte UAW bei Tobramycin-Inhalation gegenüber Placebo (pfeifende Atemgeräusche bei 50 vs. 15 %).

11.2 Dauer der antibiotischen Therapie

Die Datenlage zur Dauer der antibiotischen Therapie einer Exazerbation ist limitiert. Die Bronchiektasen-Leitlinien der BTS und ERS empfehlen eine Therapiedauer von 14 Tagen (gegenüber einer Dauer von 21 Tagen). Dieser Expertenmeinung schließen wir uns weitgehend an [60] [61].

Eine prospektive schottische Kohortenstudie zeigte eine klinische Verbesserung nach einer 14-tägigen parenteralen Antibiotikatherapie bei 35 Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung anhand der 24-Stunden-Sputummenge, der bakteriellen Dichte im Sputum, des CRP und der Lebensqualität [65]. Die Lungenfunktion zeigte keine relevante Verbesserung. Eine weitere schottische RCT mit 90 Teilnehmenden untersuchte die Steuerung der Dauer einer parenteralen Antibiotikatherapie mit Meropenem anhand der Bestimmung der bakteriellen Erregerlast im Sputum im Vergleich zur konventionellen 14-tägigen Therapie [484]. Primäre Endpunkte waren die Zeit bis zur nächsten Exazerbation und der Anteil der Patientinnen und Patienten in der Bakterienlast-gesteuerten Therapiegruppe, bei denen eine Verkürzung der Therapie auf 8 oder 11 Tage möglich war. Bei einer Bakterienlast von < 10⁶ kolonienbildenden Einheiten/ml wurde die Antibiotikatherapie beendet. Dies traf auf 88 % der Patientinnen und Patienten in der Interventionsgruppe an Tag 8 der Therapie zu. Bemerkenswerterweise ergab sich ein hochsignifikanter Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zur nächsten Exazerbation zugunsten der Interventionsgruppe mit verkürzter Therapiedauer (im Median 28 Tage vs. 60 Tage). In einer Subgruppenanalyse zeigte sich kein Unterschied bei Patientinnen und Patienten mit einer Pseudomonas aeruginosa-Infektion. Die sekundären Endpunkte (Lebensqualität, Sputumvolumen und Sputumpurulenz) ergaben keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen [484].

Die Empfehlung, sowohl eine orale als auch eine intravenöse Antibiotikatherapie im Rahmen einer akuten Exazerbation immer über 14 Tage durchzuführen, ist aufgrund fehlender Studien nicht mit Evidenz zu belegen und beruht überwiegend auf Expertenkonsens. In der o. g. Studie zur Verkürzung der Therapiedauer einer parenteralen Antibiotikatherapie zeigten Bedi und Kollegen erstmals im direkten Vergleich zweier Gruppen mit unterschiedlicher Therapiedauer, dass eine kürzere Antibiotikatherapie bei Patientinnen und Patienten ohne Nachweis von Pseudomonas aeruginosa sicher und ggf. sogar effektiver hinsichtlich der Dauer bis zur nächsten Exazerbation sein könnte [484], wenn diese anhand der bakteriellen Sputumlast gesteuert werden kann. Dies wird in Deutschland, Österreich und der Schweiz allerdings auf die wenigsten Situationen zutreffen. In dieser Hinsicht sind weitere Untersuchungen notwendig, um eine ausreichend effektive und sichere Therapiedauer der Exazerbationen in Abhängigkeit vom Infektionsstatus der Patientinnen und Patienten zu definieren.

11.3 NIV bei akuter ventilatorischer Insuffizienz

Es gibt nur wenige Daten zum Einsatz der NIV zur Behandlung des akuten Atmungsversagens bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung [485]. Eine schwere Exazerbation mit respiratorischer Insuffizienz, die bei fortgeschrittener Erkrankung zu einer notfallmäßigen Krankenhausaufnahme führt, ist keine Seltenheit [6] [8]. Viele dieser Patientinnen und Patienten werden bei Vorliegen eines Atmungsversagens intubiert und mechanisch beatmet. Die endotracheale Intubation mit invasiver mechanischer Beatmung ist bei dieser Gruppe mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet [486]. In den letzten Jahren wurde die NIV erfolgreich zur Behandlung des akuten Lungenversagens bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt [487] [488]. Bei der COPD ist die NIV mittlerweile der Behandlungsstandard für das Management der akuten ventilatorischen Insuffizienz [489] [490].

Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung sterben häufig an ihrer Erkrankung oder deren Komplikationen, v. a. schweren Infektionen und Lungenversagen [460] [491]. Es gibt es jedoch bisher nur wenige retrospektive Studien, die den Verlauf des Lungenversagens auf der Intensivstation bei diesen Patientinnen und Patienten beschreiben [488] [490]. Obwohl die Daten über den Einsatz der NIV bei CF vergleichsweise konsistent sind, wurden bislang nur wenige Studien bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung und akuter ventilatorischer Insuffizienz durchgeführt [491] [492]. Weiterhin zeigte sich, dass die NIV durchführbar ist und bei ca. zwei Drittel der Patientinnen und Patienten eingesetzt werden kann, wenn keine koronare Herzkrankheit vorliegt. Ein hoher Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE)-Wert zum Zeitpunkt der Aufnahme, der die Überlebenswahrscheinlichkeit auf einer Intensivstation vorhersagt, kann das Scheitern der NIV bei Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung vorhersagen. Das Scheitern der NIV führte jedoch nicht zu einem schlechteren Ergebnis als die Verwendung der NIV als erste Beatmungsmethode. Die NIV ist für die Behandlung der akuten ventilatorischen Insuffizienz bei der Bronchiektasen-Erkrankung daher prinzipiell geeignet [485]. Weiterführende Informationen zur NIV als Therapie der akuten respiratorischen Insuffizienz bei Bronchiektasen-Erkrankung sind den einschlägigen Leitlinien der jeweiligen Fachgesellschaften zu entnehmen [493].

11.4 Hämoptysen/Hämoptoe

Hämoptysen ist eines von vielen möglichen Symptomen der Bronchiektasen-Erkrankung und kommt bei ca. 20–37 % der Betroffenen vor [494] [495]. Sie gehören nach der Hannover-Definition zu den Kardinalsymptomen einer Exazerbation [44] (siehe Kapitel 2.1.3). Hämoptysen mit einer Blutmenge > 240 ml/Tag oder > 100 ml/Tag über mehrere Tage werden als Hämoptoe bezeichnet [496]. Hier liegt die Mortalität bei > 50 %. Kleinere Blutungen sind meistens selbstlimitierend. Massive Blutungen können durch ein respiratorisches Versagen und ggf. einen hämorrhagischen Schock akut lebensbedrohlich sein. Sowohl leichte Hämoptysen als auch eine Hämoptoe verursachen bei Betroffenen psychologischen Stress und haben erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität [497] [498]. Jegliche Art von klinisch relevanten Hämoptysen und jede erste Episode müssen daher abgeklärt werden.

Therapeutisch kommen hämostaseologische Medikamente, die Bronchialarterienembolisation, eine bronchoskopische Blutstillung und letztlich eine chirurgische Lappenresektion in Betracht ([ Tab. 8 ]). Bei einer leichteren Blutung kann eine orale oder parenterale Therapie mit Tranexamsäure oder eine Off-Label-Inhalation mit Tranexamsäure oder Epinephrin versucht werden [499]. Häufig genügt auch schon die antibiotische Therapie der Exazerbation. Bei einer moderaten Blutung sollten zur Lokalisierung der Blutungsquelle und Anbahnung einer möglicherweise erforderlichen interventionellen Blutstillung eine kontrastmittelgestützte Schnittbildgebung (CT-Thorax mit Kontrastmittel, idealerweise CT-Angiografie) und ggf. eine Bronchoskopie erfolgen. In der CT kann eine aktive Blutung in den meisten Fällen nicht dargestellt werden. Indirekte Zeichen wie die Verlegung der Bronchien, Transparenzminderungen des Lungenparenchyms oder pathologische Gefäße können aber bei der Lokalisierung der Blutungsquelle und für eine nachfolgende Angiografie hilfreich sein. In der Bronchoskopie können sichtbare Blutungsquellen in den zentralen Atemwegen erkannt und lokal therapiert werden. Bei Blutungen in der Lungenperipherie besteht die Rolle der Bronchoskopie in der Eingrenzung der Lokalisation für die Planung nachfolgender therapeutischer Maßnahmen. Bei schwereren Blutungen ist die Bronchialarterienembolisation das Mittel der Wahl. In einer Studie mit 106 Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung konnte nach diesem Eingriff im Langzeitverlauf eine gute Kontrolle mit niedrigen Rezidivraten gezeigt werden [500].

Tab. 8 Therapie klinisch relevanter Hämoptysen/Hämoptoe[*].

Schweregrad	Definition	Maßnahmen
leicht	Blutspuren	irritierende Inhalationen (hypertone Kochsalzlösung) pausieren und ggf. Tranexamsäure 3 × 500–1000 mg p. o. Inhalation mit Tranexamsäure 3 × 500 mg/5 ml + 5 ml Aqua ad inj.[**] Inhalation mit Epinephrin (4 mg/ml) 7–14 Hub (ca. 1–2 ml) in 2,5–5 ml NaCl 0,9 %[**]
mittel	jedes Erstereignis; > 100 ml/Tag, persistierend über 3 Tage	stationäre Überwachung + Diagnostik (CT-Angiografie, ggf. Bronchoskopie) + Maßnahmen wie bei leichter Blutung
schwer	> 240 ml/Tag; Bewusstseinsstörung; kompromittierte Hämodynamik	stationäre Verlegung in ein Zentrum; Indikation für Bronchialarterienembolisation prüfen ggf. Bronchoskopie auf Intensivstation ggf. Thoraxchirurgie

^* das Vorliegen einer Exazerbation und die Indikation zur antibiotischen Therapie müssen immer geprüft werden

^** Cave: Off-Label-Use, strenge Risiko-Nutzen-Abwägung, Bronchospasmus bzw. Blutdrucksteigerung und/oder verstärkte Blutung sind möglich, weshalb bei Erstanwendung eine vorsichtige Dosistitration ratsam ist

In einer Untersuchung aus Italien wurden 451 Teilnehmende mit Hämoptysen jeglicher Genese über 18 Monate nachuntersucht. Davon hatten 17 % ein Rezidiv der Blutung, jedoch war nur die Diagnose einer zugrunde liegenden malignen Erkrankung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Patientinnen und Patienten mit einer Bronchiektasen-Erkrankung hatten knapp 3-mal häufiger ein Rezidiv der Hämoptysen [501]. Hiervon waren v. a. solche mit chronischer Infektion betroffen [502] [503]. Der Gebrauch kurzwirksamer β2-Sympathomimetika und Anticholinergika war in einer populationsbasierten Untersuchung an 62 530 südkoreanischen Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung mit einem erhöhten Risiko für Hämoptysen assoziiert [504].

Zusammengefasst sind Hämoptysen ein häufiges Symptom der Bronchiektasen-Erkrankung, das zumeist einer konservativen Therapie zugänglich ist. Moderate oder schwere Hämoptysen sind potenziell lebensbedrohlich und erfordern eine differenzierte Diagnostik sowie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Pneumologie und (interventioneller) Radiologie sowie ggf. Intensivmedizin und Thoraxchirurgie.

12 Sozialmedizinische Aspekte und Schwerbehindertenrecht

S18: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung haben Anspruch auf eine pneumologische Rehabilitation (siehe Kapitel 7.2) (starker Konsens).

E83: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten auf die sozialmedizinischen Aspekte ihrer Erkrankung hingewiesen werden (starker Konsens).

Der Anspruch und die Regelungen für eine Rehabilitationsmaßnahme sind in Deutschland im Sozialgesetzbuch und in Österreich und der Schweiz im jeweiligen Allgemeinen Sozialversicherungsgesetz hinterlegt. In Deutschland unterscheidet sich der Hauptkostenträger für eine Rehabilitation in Abhängigkeit von der Indikation und Zielsetzung. Bei Patientinnen und Patienten mit dem Ziel, die Erwerbsfähigkeit zu erhalten oder wiederherzustellen oder eine Erwerbsminderung/-unfähigkeit abzuwenden, wird diese von der gesetzlichen Rentenversicherung übernommen. Wenn der Fokus auf Vorbeugung, Beseitigung oder Verhinderung einer drohenden Pflegebedürftigkeit oder Behinderung liegt, tritt als Kostenträger die GKV ein. Die gesetzliche Unfallversicherung übernimmt die Kosten, wenn eine anerkannte Berufserkrankung vorliegt (siehe Appendix 2) [505].

Um eine Rehabilitation genehmigt zu bekommen, müssen Rehabilitationsbedürftigkeit, Rehabilitationsfähigkeit und eine entsprechende Rehabilitationsprognose gegeben sein. Bei der Angabe aller relevanten Diagnosen ist es sinnvoll, neben der Hauptdiagnose, hier die Bronchiektasen-Erkrankung, weitere Diagnosen mit entsprechender Symptomlast aufzuführen, die die Bedürftigkeit für eine Rehabilitation deutlich hervorheben. Als rehabilitationsfähig gilt eine Person, wenn sie aufgrund ihrer somatischen und psychischen Verfassung an den Therapien einer Rehabilitation teilnehmen kann. Das Rehabilitationsziel muss alltagsrelevant sein und im Zeitraum der Rehabilitation erreicht werden können, wobei es hier sicherlich auch längerfristige Ziele gibt. Bei der Rehabilitationsprognose wird angegeben, inwieweit das formulierte Ziel vollkommen oder nur eingeschränkt erreicht werden kann. In Abhängigkeit von der Indikation und davon, welche Anforderungen die Rehabilitationseinrichtung erfüllen muss, kann eine Zuweisungsempfehlung gegeben werden [505].

Die Beantragung eines Schwerbehindertenausweises (Deutschland), Behindertenpasses (Österreich) bzw. die entsprechenden Einzelausweise (Schweiz) dienen dem Ausgleich des Nachteils, der durch die Bronchiektasen-Erkrankung und ihre Behandlung entsteht. Menschen mit Behinderungen soll damit die Selbstbestimmung und gleichberechtigte Teilhabe am Leben in der Gesellschaft ermöglicht sowie Benachteiligungen vermieden bzw. entgegengewirkt werden. Anspruch auf einen Schwerbehindertenausweis bzw. Behindertenpass haben Personen mit einem Grad der Behinderung (GdB) von mindestens 50. Relevant für die Feststellung des GdB sind solche Beeinträchtigungen, die eine dauerhafte, mindestens über 6 Monate andauernde Behinderung bewirken. Krankheiten bzw. funktionelle Einschränkungen, die innerhalb von 6 Monaten wahrscheinlich ausheilen, werden nicht berücksichtigt. Die entsprechenden Ausweise ermöglichen es Menschen mit Behinderung, bestimme Rechte und vielfältige Nachteilausgleiche geltend machen zu können (siehe Appendix 2).

13 Perspektive der Patientinnen und Patienten und strukturierte Information

E84: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollen in verständlicher Sprache über die Grundzüge ihrer Erkrankung und die Behandlungsmöglichkeiten informiert werden.

S19: Zur Aufklärung sind qualitativ hochwertige und frei zugängliche, regelmäßig aktualisierte Informationsmaterialien, z. B. die der Deutschen Atemwegsliga, des Lungeninformationsdienst und/oder der European Lung Foundation (ELF) geeignet.

S20: Regelmäßige Informationsveranstaltungen für Patientinnen und Patienten sind als Angebot an spezialisierten Bronchiektasen-Zentren sinnvoll (mehrheitliche Zustimmung).

S21: Unterstützung bei der Gründung von (lokalen) Selbsthilfegruppen erfolgt in spezialisierten Bronchiektasen-Zentren, z. B. durch die Bereitstellung von Ressourcen (Räumen, Infrastruktur, Ansprechpartner, Fachwissen etc.) (mehrheitliche Zustimmung).

E85: Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung sollten auf vorhandene Selbsthilfegruppen aufmerksam gemacht werden bzw. zur Etablierung einer (lokalen) Selbsthilfegruppe motiviert werden (starker Konsens).

Bei der Bronchiektasen-Erkrankung spielt die Einbindung der Perspektive der Patientinnen und Patienten eine wichtige Rolle, z. B. in der Diskussion um Forschungsprioritäten und Leitlinien [97] [166]. Erst durch die Ermittlung der alltäglichen Herausforderungen und Hürden in Bezug auf die Behandlung, z. B. in Beruf, Partnerschaft, Freundeskreis und Freizeit, wird eine Priorisierung der therapeutischen Maßnahmen mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen möglich. Eine Forschungsfrage lautet dabei, wie die Kommunikation zwischen den Angehörigen der Gesundheitsberufe und ihren Patientinnen und Patienten optimiert werden kann, um das Selbstmanagement zu verbessern [166] [466] [506] [507]. Strukturierte Information durch verständliche Aufklärung mit unterstützender Bereitstellung von aktuellen Informationsmaterialien sowie die Durchführung von Informationsveranstaltungen in Präsenz oder virtuell sind dabei vielversprechende Ansätze.

Eine weitere Möglichkeit zum Austausch bietet der Aufbau von Selbsthilfegruppen, die eine nützliches Umfeld darstellen, in dem Patientinnen und Patienten nicht nur Informationen über ihre Erkrankung bekommen, sondern Verhaltensalternativen unmittelbar von anderen Betroffenen mit gleichen oder ähnlichen Symptomen aufgezeigt bekommen können. Aus Sicht der Patientinnen und Patienten besteht ein großer Bedarf an Austausch in Bezug auf die Bewältigung ihrer Erkrankung. Neben dem Wunsch nach verständlichen Informationen stehen typischerweise Fragen zu alternativen Methoden und weiteren Verhaltensempfehlungen im Vordergrund. Darüber hinaus unterstützen Selbsthilfegruppen dabei, dem Gefühl von Verunsicherung und Einsamkeit entgegenzutreten. Weitere Materialien für die Information von Patientinnen und Patienten sowie weiterführende Links finden sich im Appendix 2 der Leitlinie.

14 Bronchiektasen-Erkrankung in speziellen Lebensphasen

E86: Kinder und Jugendliche mit Bronchiektasen-Erkrankung oder dem Risiko für die Entstehung einer solchen sollen in einem strukturierten Transitionsprozess langfristig auf den Wechsel der Behandlerstrukturen vorbereitet werden (starker Konsens).

E87: Bei Patientinnen und Patienten mit einer bekannten oder sehr wahrscheinlichen genetischen Ursache ihrer Bronchiektasen-Erkrankung soll die Empfehlung für eine humangenetische Beratung ausgesprochen werden (starker Konsens).

E88: Die pneumologische Behandlung von Patientinnen mit Bronchiektasen-Erkrankung und Kinderwunsch oder bereits bestehender Schwangerschaft soll in Abstimmung mit der behandelnden Frauenärztin/Geburtshelferin bzw. dem behandelnden Frauenarzt/Geburtshelfer und weiteren behandlungsrelevanten Fachdisziplinen und Berufsgruppen erfolgen (starker Konsens).

E89: Falls vor oder während einer Schwangerschaft eine relevante Einschränkung der Lungenfunkton besteht, sollen pneumologische Kontrollen erfolgen. Dementsprechend soll die Entbindung in einer Geburtsklinik mit Perinatalzentrum und Erfahrung in der Behandlung chronisch lungenkranker werdender Mütter und deren Kinder erfolgen (starker Konsens).

E90: Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung und infauster Prognose soll eine Palliativversorgung entsprechend geltender Leitlinien angeboten werden (starker Konsens).

S22: Die Palliativversorgung erfordert eine individuelle Betrachtung hinsichtlich der prognostischen Einschätzung, die den Besonderheiten der Bronchiektasen-Erkrankung als oftmals lange bestehende chronische Erkrankung Rechnung trägt (Konsens).

E91: Bei Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung und infauster Prognose kann auf die antimikrobielle Therapie einer Exazerbation oder einer chronischen Infektion (Suppressionstherapie) verzichtet werden, wenn die Symptomlast hierdurch nicht gemindert wird. Andererseits kann eine prolongierte, orale oder parenterale antimikrobielle Therapie erwogen werden, wenn dadurch das palliative Therapieziel einer Symptomverbesserung erreicht werden kann (starker Konsens).

14.1 Transition

Auch wenn sich das Vollbild der Bronchiektasen-Erkrankung oft erst im Erwachsenenalter manifestiert, beginnen die Beschwerden nicht selten im Kindes- und Jugendalter [508]. Daher bedürfen nicht nur Patientinnen und Patienten mit bereits bestehender Erkrankung einer Transition, sondern auch jene, die ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Bronchiektasen aufweisen. Transition meint den zielgerichteten und geplanten Übergang von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit chronischen Erkrankungen von einer kindzentrierten zu einer erwachsenenorientierten Gesundheitsversorgung [509].

Im Folgenden sind Besonderheiten des Transitionsprozesses für Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung hervorgehoben. Da die Bronchiektasen-Erkrankung vergleichsweise selten ist, ist in den üblichen medizinischen Versorgungsstrukturen von begrenztem Wissen über ihr Management auszugehen [12]. Entsprechend bedeutsam ist es, Heranwachsende zu Expertinnen und Experten ihrer eigenen Erkrankung zu machen, die ihre eigenen Belange vorbringen und damit positiven Einfluss auf ihren Verlauf nehmen können [510]. Idealerweise versetzt die Transition Jugendliche und ihre Eltern in die Lage, fachliche Diskussionen mit dem behandelnden Team zu führen und so die medizinische Versorgung zu erleichtern [86]. Dies gilt in besonderer Weise für Heranwachsende mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Bronchiektasen-Erkrankung. Der direkte Vergleich zeigt, dass die Transition bei Heranwachsenden mit CF erfolgreicher verläuft als bei entsprechenden Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung [511], da hierfür seit vielen Jahren qualitätsgesicherte und in der Breite verfügbare Versorgungsstrukturen existieren [512] [513].

Es liegt in der Verantwortung der Kinder- und Jugendmediziner, geeignete Kooperationspartner in der Inneren Medizin/Pneumologie zu benennen und einen integrativen Behandlungspfad zu etablieren [489]. Von internistischer Seite her bedeutet das, die Bedürfnisse der jungen Patientinnen und Patienten und ihrer Eltern wahrzunehmen und ihnen entgegenzugehen. Dies erfordert oftmals Geduld, Beharrlichkeit, klar formulierte und transparente Vereinbarungen zur Kommunikation, Bereitschaft zur Hilfestellung sowie interdisziplinäres und multiprofessionelles Arbeiten [489]. Da die entsprechenden Strukturen und erforderlichen Fachkräfte (und deren auskömmliche Finanzierung) außerhalb sozialpädiatrischer Zentren und spezialisierter CF-Ambulanzen regelhaft fehlen, bringt dieser Ansatz erhebliche Herausforderungen mit sich [41]. Im Appendix 2 finden sich ein beispielhafter Fragebogen zur Erfassung der Transitionskompetenz und eine Checkliste für das internistische Behandlungsteam zur Anwendung im Rahmen der Transition.

14.2 Kinderwunsch, Schwangerschaft und Elternschaft

Zu den Themen Kinderwunsch, Schwangerschaft und Elternschaft finden sich in der Literatur nur wenige Daten zu Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen-Erkrankung. Auch wenn die Therapiekonzepte der CF-Behandlung nicht ohne weiteres auf diese Betroffenen übertragen werden können, scheint es praktikabel und sinnvoll, sich an den Erfahrungen bei CF zu orientieren [328] [514] [515]. Hierbei muss beachtet werden, dass eine Schwangerschaft bei Patientinnen mit CF in vielen Fällen erst durch die fortlaufende Verbesserung der Behandlung möglich geworden ist, wohingegen die Mehrzahl der Patientinnen mit Bronchiektasen-Erkrankung sich nicht mehr im gebärfähigen Alter befinden [9] [11] [16].

In Abhängigkeit von der Schwere der Bronchiektasen-Erkrankung erfordert die Behandlung von Patientinnen mit Kinderwunsch oder bereits bestehender Schwangerschaft eine enge Abstimmung mit der Frauenheilkunde und Geburtshilfe und weiteren relevanten Fachdisziplinen und Berufsgruppen, insbesondere der Physiotherapie. Im Rahmen der Schwangerschaftsplanung müssen neben Überlegungen zur respiratorischen Situation die Auswirkungen einer Schwangerschaft auf die der Bronchiektasen-Erkrankung zugrunde liegende Erkrankung bedacht werden. Dies erfordert eine risikoadaptierte individuelle Beratung z. B. im Rahmen einer Sprechstunde für Patientinnen mit Schwangerschaftsrisiken [516]. Liegt eine bekannte oder sehr wahrscheinliche genetische Ursache vor, wie eine PCD bzw. ein Kartagener Syndrom oder ein PID, ist bei Kinderwunsch eine genetische Beratung anzuraten. Es empfiehlt sich, die Patientin über die Auswirkungen der Grunderkrankung auf die Reproduktionsfähigkeit (Risiko für Infertilität bzw. Subfertilität) aufzuklären sowie ggf. auf spezialisierte reproduktionsmedizinische Angebote (Kinderwunschsprechstunden) hinzuweisen [167] [517] [518] [519] [520].

Bei Kinderwunsch und/oder während einer Schwangerschaft sollte eine konsequente Optimierung der Lungenfunktion und der Sekretmobilisation angestrebt werden [514]. In der Literatur finden sich zwar auch für Patientinnen mit CF und relevanter Einschränkung der Lungenfunktion (FEV₁ < 50–60 % vom Soll) Daten für erfolgreiche Schwangerschaftsverläufe, allerdings zeigt sich eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Lungenfunktionseinschränkung, dem Risiko für Frühgeburtlichkeit, der Rate an Kaiserschnitten und dem Geburtsgewicht des Kindes [521] [522]. Sollte daher eine entsprechende Einschränkung der Lungenfunktion bereits vor oder während der Schwangerschaft bestehen, sind engmaschige, z. B. monatliche pneumologische Kontrollen zur Überwachung der Lungenfunktion ab dem dritten Trimenon, d. h. ab der 25. Schwangerschaftswoche zu empfehlen [514].

Ebenso ist dann eine Entbindung in einer Geburtsklinik mit Perinatalzentrum und Erfahrung in der Betreuung chronisch lungenkranker werdender Mütter und deren Kinder obligat [523], da es kurz vor oder während der Geburt durch die Einschränkung der Atemmechanik zu einer Verschlechterung der respiratorischen Situation kommen kann [524]. Es sollten daher der Krankheitsschwere entsprechende Überwachungsmöglichkeiten und Interventionen zur Verbesserung der respiratorischen Situation von Mutter und Kind vorgehalten werden (Sauerstoffgabe, Schmerztherapie, antiinfektive Therapie, Neonatologie) [514] [525]. Mögliche Vorgehensweisen und Szenarien müssen im Rahmen der Schwangerschaftsplanung vorab, spätestens ab dem dritten Trimenon, mit der Patientin und der behandelnden Frauenärztin/Geburtshelferin bzw. dem behandelnden Frauenarzt/Geburtshelfer abgestimmt werden.

Darüber hinaus muss während einer Schwangerschaft auf eine ausreichende Nährstoff- und Energiezufuhr geachtet [516] und eine Überprüfung der bestehenden oder geplanten medikamentösen Therapie auf eine mögliche Embryo- oder Fetotoxizität und Auswirkungen auf späteres Stillen vorgenommen werden [516]. Das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie am Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Charité stellt verlässliche Informationen zur Sicherheit von Arzneimitteln in der Schwangerschaft und Stillzeit zur freien Verfügung (www.embryotox.de). Im Zweifelsfall muss sich die behandelnde Ärztin bzw. der behandelnde Arzt an der entsprechenden Fachinformation des jeweiligen Präparates orientieren. In die Entscheidung für oder gegen die Fortführung oder den Beginn einer medikamentösen Therapie muss das Ausmaß der Lungenfunktionseinschränkung der (werdenden) Mutter miteinbezogen und das individuelle Risiko der Mutter im Falle einer Nichtbehandlung gegenüber dem Risiko für das ungeborene Leben abgewogen werden. Dies gilt insbesondere für die Fortführung von antiinfektiven Therapien [514] [516] [525] [526]. Hinsichtlich der Anwendung inhalativer Antibiotika zur Therapie einer chronischen Pseudomonas aeruginosa-Infektion in Schwangerschaft und Stillzeit verweisen wir auf das entsprechende Kapitel der S3-Leitlinie bei CF [70].

Abschließend möchten wir noch für die oftmals herausfordernde Situation von Eltern mit Bronchiektasen-Erkrankung und Kleinkindern im Haushalt sensibilisieren. Auch wenn wissenschaftliche Daten zu dieser spezifischen Lebensphase fehlen, werden die Zusammenhänge den meisten Lesern plausibel erscheinen und aus eigener Erfahrung geläufig sein. Da Frauen in Deutschland nach wie vor den Hauptanteil der Kinderbetreuung und Familienarbeit tragen [527], sind überwiegend Mütter mit Bronchiektasen-Erkrankung betroffen. Diese besondere Lebensphase ist i. d. R. gezeichnet von Schlafmangel, erschwerter Vereinbarkeit von Familie und Beruf, permanenter Überlastung und damit mangelnder Zuwendung für die eigene Gesundheit (Sport, sekretfördernde Inhalationstherapie und Atemtherapie/Sekretolyse). Hinzu kommen die häufigen, überwiegend viralen Atemwegsinfektionen der Kleinkinder. Durch diese intensive Exposition gegenüber respiratorischen Viren ergibt sich ein erhöhtes Risiko für Exazerbationen [48] und damit der Bedarf für niederschwellige, spezifische Beratungs- und Behandlungsangebote [53] [54] [514]. Nicht selten wird eine Bronchiektasen-Erkrankung erstmalig in genau dieser Lebensphase klinisch manifest.

14.3 Palliativmedizinische Aspekte

Die Datenlage zur Palliativversorgung von Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung ist insgesamt unzureichend. Die wenigen vorhandenen Daten zu nicht-malignen chronischen Lungenerkrankungen beziehen sich überwiegend auf die COPD [528]. Daher lehnen sich die hier ausgesprochenen Empfehlungen im Wesentlichen an die Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung“ an [193], die ausdrücklich nicht nur für Patientinnen und Patienten mit einer nicht-heilbaren malignen Erkrankung gilt.

In Bezug auf die Palliativversorgung von Menschen mit Bronchiektasen-Erkrankung ergeben sich einige Besonderheiten und Herausforderungen (Box 12). Insbesondere kann die Fallfindung, d. h. die Identifikation von Betroffenen, die für eine Palliativversorgung in Betracht kommen, aufgrund der variablen Prognose erschwert sein. Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung und einem Alter ≤ 65 Jahren kommen i. d. R. prinzipiell noch für das Heilverfahren einer LTX in Betracht (siehe Kapitel 7.5). Daher empfiehlt es sich im Zweifelsfall hinsichtlich der Prognose, der Indikation zur LTX-Evaluation und ggf. differenzialtherapeutischer Optionen die Einschätzung eines Zentrums mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung (einschließlich LTX) einzuholen, bevor eine Situation als „palliativ“ eingestuft wird. Ein dementsprechendes Vorgehen darf jedoch eine Palliativversorgung nicht verzögern und kann ggf. parallel eingeleitet werden.

Darüber hinaus ist die palliativmedizinische Komplexbehandlung im Krankenhaus häufig noch Patientinnen und Patienten mit einer unheilbaren malignen Erkrankung vorbehalten bzw. auf deren Bedürfnisse fokussiert [528]. Hier konnte in einer Studie aus Singapur durch eine im Anschluss an eine Exazerbation durchgeführte, gezielte palliativmedizinische Rehabilitation bei älteren gebrechlichen Patientinnen und Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen eine Verbesserung von Funktionalität und Symptomkontrolle (Dyspnoe, Angst und Depression) sowie eine Abnahme der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen erzielt werden [531]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit endgradigen chronischen Lungenerkrankungen von spezialisierten Angeboten der Palliativversorgung profitieren können [531].

Patientinnen und Patienten mit einer endgradigen Bronchiektasen-Erkrankung, die sich in einer palliativen Lebenssituation befinden, erleben häufig Atemnot durch eine Abnahme der Husteneffizienz und Zunahme der bronchialen Sekretretention. Weitere häufige Symptome sind der damit verbundene, oftmals quälende Husten, atem- und hustenabhängige Thoraxschmerzen durch entzündliche pleurale Affektionen, ein thorakales Engegefühl durch pulmonale Überblähung sowie die Verschlechterung einer vorbestehenden Fatigue-Symptomatik, Angst/Panik und ggf. Depression. Hier müssen die in den entsprechenden einschlägigen Leitlinien zur Palliativversorgung genannten Prinzipien zur Symptomlinderung uneingeschränkt auch bei Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung und infauster Prognose Anwendung finden [193].

Dies trifft in besonderer Art und Weise für das Symptom Atemnot zu, für dessen Linderung im Falle einer Hypoxämie (pO₂ < 55 mmHg) die Gabe von Sauerstoff, die Verabreichung von Opiaten sowie in Einzelfällen die Anwendung einer High-flow-Sauerstofftherapie oder eine NIV in Betracht kommen. Insbesondere Opiate werden bei Patientinnen und Patienten mit nicht-malignen, terminalen chronischen Lungenerkrankung zu selten eingesetzt [532]. Hierbei spielt neben unzureichenden palliativmedizinischen Grundkenntnissen die Sorge vor einer Hyperkapnie oder einem bronchialen Sekretverhalt bzw. deren Verschlechterung eine maßgebliche Rolle. Daher müssen Opiate mit dem Ziel der Linderung von Atemnot, z. B. Morphin in zulassungsüberschreitender Anwendung, individuell in ihrer Dosis titriert werden.

Cave

Durch die antitussive Wirkung der zur Linderung von Atemnot eingesetzten Opiate kann es zur Suppression des Hustenstoßes mit konsekutiver Zunahme des Sekretverhalts und dadurch zu einer Verschlechterung der Atemnot kommen, weshalb eine vorsichtige Dosistitration und ein intensives Sekretmanagement ratsam sind.

Eine weitere Besonderheit stellt der Verzicht auf eine antibiotische (Langzeit-)Therapie einer Exazerbation (oder einer chronischen Infektion) dar, wenn die Symptomlast hierdurch nicht gemindert wird [481]. Andererseits kann eine prolongierte orale oder parenterale Antibiotikatherapie, die als APAT prinzipiell auch im häuslichen Setting erfolgen kann, zur Erreichung des palliativen Therapieziels einer Symptomverbesserung beitragen [434] [437]. Hierbei muss das Risiko therapieassoziierter Nebenwirkungen oder Komplikationen gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden. Dies kann bedeuten, dass sowohl die Patientin bzw. der Patient als auch die behandelnde Ärztin bzw. der behandelnde Arzt dazu bereit sind, ein erhöhtes Risiko einzugehen, wenn sich anders keine effektive Symptomkontrolle außerhalb des Krankenhauses erreichen lässt. Auch hier stellen immer die medizinische Indikation und die dokumentierte Einwilligung der Patientin bzw. des Patienten die Voraussetzungen für jede Therapiemaßnahme dar.

Abschließend sei auf den Stellenwert der fortgeführten (oder intensivierten) physiotherapeutischen Atemtherapie in der Palliativversorgung von Patientinnen und Patienten mit endgradiger Bronchiektasen-Erkrankung hingewiesen. Oftmals begleiten die Therapeutinnen bzw. Therapeuten die Betroffenen schon lange vertrauensvoll, unterstützen sie beim Selbstmanagement ihrer Symptome und vermitteln ihnen so Autonomie und Sicherheit. Atemtherapie kann prinzipiell auch als Hausbesuch verordnet werden.

15 Ausblick

Die Erforschung der Bronchiektasen-Erkrankung hat seit der ersten World Bronchiectasis Conference in Hannover im Jahr 2016 deutlich an Fahrt aufgenommen [533]. In vielen Ländern der Welt wurden erkrankungsspezifische Register und Forschungsnetzwerke aufgebaut und Awareness-Kampagnen ins Leben gerufen [4] [16] [534] [535] [536]. Der Wissensstand hat sich dadurch in den letzten 5 Jahren stärker erweitert als in den 5 Jahrzehnten zuvor. Demgegenüber bleibt die Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung weiterhin unbefriedigend und die Studienlage für viele wichtige Teilaspekte unzureichend. Die Heterogenität der Erkrankung wurde lange unterschätzt und eine an der Ätiologie und Pathophysiologie ausgerichtete personalisierte Therapiestrategie zunächst nicht ins Auge gefasst [2] [87].

Zukünftig könnten in einzelnen Studien bislang wenig überzeugende Therapieprinzipien wie inhalative Antibiotika erfolgreich eingesetzt werden, wenn sie bei definierten Personengruppen gezielt angewendet werden [381]. Darüber hinaus haben antiinflammatorische Therapieprinzipien mit dem Potenzial den Erkrankungsverlaufs zu modifizieren in den letzten Jahren hat an Bedeutung gewonnen [360] [361], bspw. die pharmakologische Inhibition von CatC bzw. DPP-1. U. a. im Zuge der revolutionierten Therapie der CF hat sich die Erkenntnis durchgesetzt hat, dass die chronische Inflammation nicht nur infolge rezidivierender oder chronischer Infektionen, sondern zusammen mit der Sekretretention vergleichsweise früh im Erkrankungsprozess auftritt [314] [537]. Zu den weiterhin zahlreichen offenen Fragen zählen, u. a.

• der Stellenwert der Ganzgenomsequenzierung in der ätiologischen Diagnostik [538],

• die Entwicklung gezielt wirkender, effektiverer und besser verträglicher antiinfektiver Medikamente und Impfstoffe [539],

• die Bedeutung des Mikrobioms für Risikostratifizierung und Therapieentscheidungen [52],

• die Bedeutung der inflammatorischen Endotypen für den Erkrankungsverlauf [57],

• der Stellenwert der künstlichen Intelligenz und digitaler Gesundheitsanwendungen u.v.m.

Die Therapie der Bronchiektasen-Erkrankung befindet sich aktuell in der Transformation von einer bislang weitgehend supportiven, an der klinischen Symptomatik und Erkrankungsschwere orientierten, hin zu einer personalisierten und zukünftig an den behandelbaren Ursachen sowie Progressionsrisiken ausgerichteten Therapie [540]. Die weitere Entwicklung von Diagnostik und Therapie kann dabei nur gelingen, wenn möglichst viele Betroffene an interventionellen und translationalen klinischen Studien teilnehmen.

Anhang

https://register.awmf.org/assets/guidelines/020_D_Ges_fuer_Pneumologie/020-030a1_S2k_Bronchiektasen_2024-05.pdf
https://register.awmf.org/assets/guidelines/020_D_Ges_fuer_Pneumologie/020-030a2_S2k_Bronchiektasen_2024-05.pdf

Interessenkonflikt

Eine Übersicht der Interessenkonflikte findet sich im Internet unter http://awmf.org; AWMF-Registriernummer 020-030.

^* Verabschiedet von den Vorständen der beteiligten Fachgesellschaften und Organisationen am 03.04.2024

^# Geteilte Letztautorenschaft

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Publication History

Article published online:
08 November 2024