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DOI: 10.1055/a-2352-7224
Typ-1-Interferonopathien
Ein Update- ZUSAMMENFASSUNG
- Immunologische Nukleinsäure-Erkennung und Typ-1-Interferon
- Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst
- Typ-1-Interferonopathien
- Translationale Aspekte
- Literatur
ZUSAMMENFASSUNG
Die Typ-1-Interferonopathien umfassen eine klinisch heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, die auf einer genetisch bedingten Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems beruhen. Zentrales Merkmal ist eine chronisch gesteigerte Aktivität der antiviralen Typ-1-Interferon(IFN)-Achse, die zu einer Immundysregulation führt. Das klinische Spektrum der Typ-1-Interferonopathien ist breit und primär durch Autoinflammation und Autoimmunität gekennzeichnet, wobei bei einigen Erkrankungen auch eine Infektneigung auftreten kann. Neben systemischen Zeichen wie Fieberschüben und erhöhten Entzündungswerten können verschiedene organspezifische Manifestationen auftreten. Pathogenetisch liegen den Typ-1-Interferonopathien Störungen des Metabolismus und der immunologischen Erkennung von intrazellulären Nukleinsäuren zugrunde. Da einige Erkrankungen therapeutisch auf eine immunmodulatorische Intervention ansprechen, die der inadäquaten Typ-1-IFN-Aktvierung entgegenwirkt, ist eine möglichst frühzeitige Diagnose von großer Bedeutung.
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Schlüsselwörter
Typ-1-Interferon - Autoinflammation - Autoimmunität - angeborene Immunität - Genetik - Pathogenese - Nukleinsäure-ImmunitätcGAS: cyclic GMP-AMP-Synthase
DNA/RNA: Deoxyribonukleinsäure/Ribonukleinsäure
IFN: Interferon
IFNAR: IFN-α/β Receptor
ISG: IFN-Stimulated Gene
JAK1: Januskinase 1
MAVS: Mitochondrial Antiviral Signaling Protein
MDA5: Melanoma Differentiation-Associated Gene 5
MyD88: Myeloid Differentiation Primary Response Gene 88
RIG-I: Retinoic Acid-Inducible Gene I
STAT1/2: Signal Transducer and Activator of Transcription 1/2
STING: Stimulator of Interferon Genes
TLR7: Toll-like-Rezeptor 7
TYK2: Tyrosinekinase 2
UNC93B1: UNC93 Homolog B1, TLR Signaling Regulator
Immunologische Nukleinsäure-Erkennung und Typ-1-Interferon
Typ-1-Interferone, IFN-α und IFN-β, fungieren als wesentliche Effektorzytokine der Immunantwort auf Viren und andere intrazelluläre Erreger. Die Produktion von Typ-1-IFN, zu der fast alle Körperzellen befähigt sind, erfolgt normalerweise nicht konstitutiv, sondern wird durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems induziert, welche Gefahrensignale ausgehend von pathogenen Erregern detektieren [1]. Die Wahrnehmung einer viralen Infektion durch den Wirtsorganismus erfolgt primär über die Detektion viraler Nukleinsäuren, die als fremde mikrobielle Strukturen (Pathogen-Associated Molecular Pattern) von Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptor) erkannt werden [2]. Im Endosom dendritischer Zellen werden RNA und DNA aus phagozytierten viralen Partikeln von Toll-like-Rezeptoren, TLR3, TLR7 und TLR9, registriert, welche über das Stützprotein UNC93B1 in der endosomalen Membran verankert sind ([ Abb. 1 ]). Die TLR-Aktivierung führt vermittelt über das Adapterprotein MyD88 zur Induktion von Typ-1-IFN und proinflammatorischen Zytokinen [3]. Im Zytosol hingegen erfolgt die Erkennung zytosolischer RNA durch 2 ubiquitär exprimierte Rezeptoren, RIG-I und MDA5. Während RIG-I kurze dsRNA mit einem Triphosphat am 5´-Ende bindet, sind lange dsRNA-Moleküle die Liganden von MDA5 ([ Abb. 1 ]). Beide RNA-Sensoren aktivieren Typ-1-IFN über das Adapterprotein MAVS [2]. Die Erkennung von zytosolischer DNA erfolgt im Wesentlichen durch die Nukleotidyltransferase cGAS, die nach Bindung von DNA die Synthese des Second Messengers cGAMP katalysiert, der schließlich über das Adaptermolekül STING die Transkription von Typ-1-IFN induziert [2].
Die biologischen Funktionen von Typ-1-IFN werden über den Typ-1-IFN-Rezeptor vermittelt, einen Oberflächenrezeptor, der aus den beiden Untereinheiten IFNAR1 und IFNAR2 besteht [2], [4]. Die Bindung von Typ-1-IFN an seinen Rezeptor setzt eine Signalkaskade in Gang, die mit der Phosphorylierung der rezeptorassoziierten Januskinasen, JAK1 und Tyrosinkinase 2 (TYK2), beginnt. Dies ermöglicht die Bindung der Transkriptionsfaktoren Signal Transducers and Activators of Transcription 1 (STAT1) und STAT2 an den Rezeptor. Die nachfolgende Phosphorylierung von STAT1 und STAT2 induziert deren Dimerisierung und Translokation in den Zellkern, wo sie die Expression von Typ-1-IFN sowie zahlreicher IFN-stimulierter Gene (ISG) aktivieren [1]. Auf diese Weise beeinflusst Typ-1-IFN im Rahmen der antiviralen Immunantwort verschiedene zelluläre Prozesse, die einerseits proapoptotische, andererseits immunstimulierende und proinflammatorische Effekte ausüben, mit dem Ziel, infizierte Zellen zu eliminieren und die Ausbreitung einer Infektion zu begrenzen ([ Abb. 1 ]).
Eine unkontrollierte Aktivierung von Typ-1-IFN kann jedoch schädliche Folgen für den Wirtsorganismus haben, da dies inadäquate Entzündungsprozesse sowie den Verlust der immunologischen Toleranz begünstigt. Die Aufklärung der genetischen Ursachen seltener Erkrankungen, die mit einer chronischen Typ-1-IFN-Aktivierung einhergehen, hat zur Identifizierung neuer Krankheitsmechanismen beigetragen, die zu Autoinflammation und Autoimmunität führen [2], [4], [5].
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Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst
Im Gegensatz zum adaptiven Immunsystem, das mit Hilfe der somatischen Rekombination antigenspezifische Effektorzellen mit hoher Diversität bildet, beruht die Erkennung von mikrobiellen Strukturen durch das angeborene Immunsystem auf unveränderlichen, keimbahnkodierten Rezeptoren. Für die Erkennung der gesamten Erregervielfalt mit Hilfe einer relativ geringen Anzahl von Rezeptoren eignen sich folglich nur Strukturen, die hoch konservierte invariable Merkmale aufweisen. Mit den Nukleinsäure-Sensoren wie RIG-I, MDA5, cGAS und der TLR-Familie verfügt das angeborene Immunsystem über Rezeptoren, die einen integralen Bestandteil aller Viren erkennen, nämlich das aus DNA oder RNA bestehende Genom [2]. Da diese Nukleinsäure-Sensoren jedoch nur begrenzt in der Lage sind, zwischen „Selbst“ und „Nicht-Selbst“ zu unterscheiden, kann eine antivirale Typ-1-IFN-Antwort prinzipiell auch durch körpereigene Nukleinsäuren des Wirtsorganismus ausgelöst werden. In der Tat spielt die immunologische Erkennung von „Selbst“-Nukleinsäuren eine zentrale Rolle in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) [4], [5]. So kann viral induziertes IFN-α eine Fehlregulation der Immunantwort in Gang setzen, die einerseits über die Reifung und Proliferation myeloider dendritischer Zellen die Antigenpräsentation fördert und andererseits über die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen zur Entstehung von Autoantikörpern führt. Diese beim SLE typischerweise gegen Nukleinsäuren gerichteten Autoantikörper bilden mit „Selbst“-Nukleinsäuren aus Zelldebris Immunkomplexe. Die Ablagerung dieser Immunkomplexe in den Gefäßen setzt einerseits Entzündungsprozesse in Gang, andererseits stimuliert die Aufnahme der Immunkomplexe durch plasmazytoide dendritische Zellen über TLR-abhängige Signalkaskaden die weitere IFN-α-Produktion [6]. Auf diese Weise entsteht ein Circulus Vitiosus, der zum Zusammenbruch der immunologischen Toleranz und damit zu Autoimmunität führt. Demzufolge muss der Organismus über geeignete Mechanismen verfügen, die einerseits eine prompte und effiziente Immunantwort gegenüber viralen Nukleinsäuren gewährleisten, andererseits jedoch vor einer inadäquaten Aktivierung des Immunsystems durch körpereigene Nukleinsäuren schützen.
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Typ-1-Interferonopathien
Die Typ-1-Interferonopathien umfassen eine Gruppe genetisch und phänotypisch heterogener Krankheitsbilder, die durch eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems hervorgerufen werden ([ Tab. 1 ]) [4], [5]. Obwohl ihr klinisches Spektrum sehr breit ist, sind alle Typ-1-Interferonopathien durch eine chronische Aktivierung der Typ-1-IFN-Achse sowie die klinische Ausprägung von Autoinflammation und Autoimmunität gekennzeichnet. Die molekularen Ursachen, die der pathogenen Aktivierung von Typ-1-IFN zugrunde liegen, sind vielfältig ([ Abb. 1 ]) und beruhen entweder
Krankheit |
Hauptsymptome |
Auto- |
Infekt-anfälligkeit |
Manifesta- |
Gen/Protein |
Erbgang |
Referenzen |
Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) |
Enzephalopathie, Dystonie, Spastik, Mikrozephalie, Basalganglienverkalkung, Krampfanfälle, Fieber, |
–/ + / + + |
nein |
< 1 Jahr |
TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1) RNASEH2A (Ribonuclease H2, Subunit A) RNASEH2B (Ribonuclease H2, Subunit B) RNASEH2C (Ribonuclease H2, Subunit C) SAMHD1 (SAM domain and HD domain-containing protein 1) IFIH1 (IFN-induced helicase C domain-containing protein 1) ADAR1 (adenosine deaminase, RNA-specific) LSM11 (U7 small nuclear RNA-associated protein) RNU7-1 (RNA, U7 small nuclear 1)2 |
AR, de novo AR AR AR AR AD1, de novo AR, de novo AR AR |
|
Familiärer Chilblain-Lupus (CHBL) |
Chilblain-Läsionen, Arthralgie |
–/ + |
nein |
< 5 Jahre, |
TREX1 (three prime repair exonuclease 1) STING (stimulator of interferon genes protein) |
AD AD |
|
Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy (RVCL) |
Retinopathie, Schlaganfälle, Leukodystrophie, Demenz, Migräne |
–/ + |
nein |
15–25 Jahre, |
TREX1 (three prime repair exonuclease 1)3 |
AD |
[27] |
STING-associated Vasculopathy, Infantile-Onset (SAVI) |
akrale Vaskulitis, interstitielle Lungenerkrankung, Fieber, Arthralgie |
–/ + |
gelegentlich |
< 1 Jahr |
STING (stimulator of interferon genes protein) |
de novo, AD |
[28] |
Singleton-Merten Syndrom (SGMRT) |
Kalzifizierung der Aorta, Osteoporose, Arthritis, Peridontitis, Psoriasis |
– |
gelegentlich |
< 5 Jahre, |
IFIH1 (IFN-induced helicase C domain-containing protein 1) DDX58 (retinoic acid-inducible gene 1 protein) |
AD AD |
|
Spondyloenchrondrodysplasie (SPENCD) |
spondylometaphyseale Dysplasie, Kleinwuchs, Basalganglienverkalkung, Spastik, Arthritis, Thrombozytopenie |
+ + + |
ja |
< 5 Jahre, |
ACP5 (tartrate-resistant acid phosphatase, type 5) |
AR |
[31] |
Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature (CANDLE) |
Dermatitis, Pannikulitis, Lipodystrophie, Gelenkkontrakturen, Muskelschwäche, Hepatomegalie, Anämie, Fieber |
– |
nein |
< 2 Jahre, |
PSMB8 (proteasome subunit beta type-8) PSMB4 (proteasome subunit beta type-4) PSMA3 (proteasome subunit alpha type-3) PSMB9 (proteasome subunit beta type-9) POMP (proteasome maturation protein) |
AR4 AR4 AR4 AR4 AD |
|
Autoimmune Interstitial Lung, Joint, Kidney Disease |
interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hämorrhagie, Arthritis, Nephritis |
+ + + |
nein |
< 10 Jahre, |
COPA (coatomer protein complex, subunit alpha) |
AD |
[36] |
ISG15-Defizienz |
Basalganglienverkalkung, Krampfanfälle, mykobakterielle Infektionen |
– |
ja5 |
Kindheit, |
ISG15 (interferon-stimulated gene 15) |
AR |
[37] |
USP18-Defizienz |
Basalganglienverkalkung, Hepatomegalie, Thrombozytopenie |
– |
nein |
in utero |
USP18 (ubiquitin specific peptidase 18) |
AR |
[38] |
DNase-II-Defizienz |
Anämie, Thrombozytopenie, Arthritis, Dermatitis, Hepatosplenomegalie, Glomerulonephritis, Fieber |
+ + |
nein |
< 1 Jahr, |
DNASE2 (deoxyribonuclease II, lysosomal) |
AR |
[39] |
C1-Komplement-Mangel |
SLE |
+ + + |
nein |
< 5 Jahre, |
C1R (complement component C1r) C1QC (complement component C1q) |
AR |
[40] |
TLR7 Gain-of-Function |
SLE, Autoimmunzytopenien |
+ + + |
nein |
< 5 Jahre, |
TLR7 (Toll-like receptor 7) |
XD |
[41] |
UNC93B1 Gain-of-Function |
SLE, Autoimmunzytopenien |
+ + + |
nein |
< 5 Jahre, |
UNC93B1 (UNC93 homolog B1) |
AD, AR |
|
–: nicht nachweisbar; + : schwach erhöht; + + : erhöht; + + + : stark erhöht; AR: autosomal rezessiv; AD: autosomal dominant; XD: X-gebunden dominant; 1 auch als somatisches Mosaik beschrieben; 2 nicht kodierende RNA; 3 ausschließlich C-terminal trunkierende Mutationen; 4: digene Vererbung mit heterozygoten Mutationen in 2 verschiedenen Proteasom-Genen möglich; 5 erhöhte Infektanfälligkeit nur gegenüber Mykobakterien. |
-
auf einer unphysiologischen Akkumulation von Nukleinsäuren durch defekte Nukleasen,
-
auf einer veränderten Struktur von Nukleinsäuren, die eine Immunerkennung als „fremd“ begünstigen,
-
auf einer veränderten subzellulären Lokalisation von Nukleinsäuren,
-
auf einer erhöhten oder veränderten Sensitivität von Nukleinsäure-Sensoren,
-
auf einer Liganden-unabhängigen Aktivierung von Komponenten der den Nukleinsäure-Sensoren nachgeschalteten Signalkaskaden oder
-
auf einer gestörten negativen Regulation von Typ-1-IFN-Signalwegen ([ Abb. 1 ]) [2], [4], [5].
[ Tab. 1 ] gibt eine Übersicht über ausgewählte Typ-1-Interferonopathien. Die Bestimmung der IFN-Signatur im Blut, mit der die Expression IFN-stimulierter Gene gemessen wird, hat sich als valider Biomarker für die differenzialdiagnostische Abklärung eines Patienten mit Verdacht auf Typ-1-Intereronopathie erwiesen [7], [8].
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Translationale Aspekte
Die den Typ-1-Interferonopathien zugrunde liegenden molekularen Ursachen machen deutlich, dass das angeborene Immunsystem über komplexe Regulationsmechanismen verfügt, die inadäquate Typ-1-IFN-abhängige Entzündungsprozesse durch körpereigene Nukleinsäuren verhindern und damit auch an der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz beteiligt sind. Die entzündliche Ätiologie der Typ-1-Interferonopathien legt nahe, dass eine Hemmung der konstitutiven Typ-1-IFN-Aktivierung therapeutisch wirksam sein könnte. Derzeit stehen bereits potenziell wirksame Medikamente zur Verfügung, mit denen der Typ-1-IFN-Signalweg gehemmt werden kann. Hierzu zählen Januskinasen(JAK)-Inhibitoren wie Ruxolitinib, Baricitinib, Tofacitinib oder Upadacitinib, der TYK2-Inhibitor Deucravacitinib sowie der IFN-Rezeptorblocker Anifrolumab, deren Wirksamkeit bei Patienten mit Typ-1-Interferonopathien in einzelnen Fällen oder kleineren Fallserien bereits demonstriert werden konnte [9]–[17]. Da es für Typ-1-Interferonopathien jedoch noch keine randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien gibt, können diese Medikamente derzeit nur im Rahmen einer Off-Label-Therapie eingesetzt werden. Zudem wird die Entwicklung neuer therapeutischer Moleküle, die spezifisch Komponenten des Typ-1-IFN-Signalwegs wie TLR7, cGAS, STING und IFN-α hemmen können, neue therapeutische Perspektiven eröffnen. Um das gesamte klinische Spektrum und den Verlauf der Typ-1-Interferonopathien, insbesondere im Rahmen von therapeutischen Interventionen, zu erfassen, sind jedoch noch weitere Kenntnisse und klinische Studien erforderlich. Um die klinische Versorgung von Patienten mit Typ-1-Interferonopathien zu verbessern, hat eine interdisziplinäre Gruppe internationaler Experten erste Empfehlungen für die Diagnose, Therapie und die Langzeitbetreuung von Patienten mit CANDLE, SAVI und AGS ([ Tab. 1 ]) erarbeitet [18]. Diese Empfehlungen, die nach den Standards der European Alliance of Rheumatology Associations (EULAR) und des American College of Rheumatology (ACR) erstellt wurden, sollen als hilfreiche Ressource für die klinische Versorgung dienen und den Patienten den Zugang zu diagnostischen Tests und Behandlungsmöglichkeiten erleichtern.
Typ-1-Interferonopathien umfassen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen des angeborenen Immunsystems, die durch eine konstitutive Typ-1-IFN-Aktvierung gekennzeichnet sind. Da es Hinweise dafür gibt, dass die Hemmung der pathogenen Typ-1-IFN-Aktivierung durch immunmodulatorische Medikamente wie JAK-Inhibitoren oder IFN-Rezeptor-Antagonisten therapeutisch wirksam ist, sollten Patienten mit unklarer Autoinflammation hinsichtlich einer Typ-1-Interferonopathie abgeklärt werden. Differenzialdiagnostisch wegweisend ist der Nachweis einer Interferon-Signatur im Blut. Dieser diagnostische Test wird im Labor der Arbeitsgruppe Lee-Kirsch, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, angeboten. Die Sicherung der Diagnose sollte durch eine weiterführende molekulargenetische Untersuchung im Rahmen einer Exom- oder Genomanalyse erfolgen.
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Interessenkonflikt
Die Autorinnen geben an, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
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Literatur
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Korrespondenzadresse
Publication History
Article published online:
08 October 2024
© 2024. Thieme. All rights reserved.
Georg Thieme Verlag KG
Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Literatur
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