Congenital Central Hypoventilation Syndrome due to PHOX2b Gene Defects: Inheritance from Asymptomatic Parents

Abstract

Background: Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS, Ondine's curse) is a rare syndrome of dysfunction of the autonomic nervous system characterized by a decreased response to hypercarbia requiring mechanical ventilation in most cases. CCHS is an autosomal-dominant disease associated with tumors of neural crest origin, segmental aganglionosis of the colon, and diffuse autonomic dysregulation symptoms. Most cases of CCHS are caused by de novo heterozygous in-frame expansions within in the PHOX2b gene.

Patients and main results: Here we report two families in which a PHOX2b defect was inherited from an asymptomatic parent. In family 1 an asymptomatic mother carried a mild mutation (15 bp expansion within the polyalanine repeat) also found in her daughter who was symptomatic immediately after birth but did not require mechanical ventilation. In family 2, two newborn infants with respiratory failure due to insufficient respiratory drive requiring mechanical ventilation were born to asymptomatic parents. A 39 pb expansion within the PHOX2b polyalanine repeat was found in one patient in whom DNA was available, but not in blood leukocytes from any parent. Microsatellite analyses confirmed the identity of the parents, such that a germline mosaicism has to be deduced.

Conclusions: Carriers of mild PHOX2b mutations causing disease in their offspring may be asymptomatic; Modifier genes determining the clinical course may exist. Germline mosaicism may lead to CCHS in children from unaffected parents. Genetic counseling should include these variations.

Zusammenfassung

Hintergrund: Das kongenital zentrale Hypoventilationssyndrom (CCHS, Undine-Syndrom) ist ein seltenes Syndrom der Dysfunktion des autonomen Nervensystems, das gekennzeichnet ist durch eine verminderte Reaktion auf Hyperkapnie, die meist eine mechanische Beatmung notwendig macht. Die meisten Fälle von CCHS werden durch heterozygote De-novo-Expansionen innerhalb des Leserahmens des PHOX2b-Gens verursacht.

Patienten und wichtigste Ergebnisse: Wir berichten über zwei Familien, in denen ein PHOX2b-Gendefekt von einem asymptomatischen Elternteil ererbt wurde. In Familie 1 trug eine asymptomatische Mutter eine milde Mutation (15 bp-Expansion im Polyalanin-Repeat), welche auch bei Ihrer Tochter gefunden wurde, die unmittelbar nach der Geburt auffiel, jedoch keine mechanische Beatmung benötigte. In Familie 2 wurden asymptomatischen Eltern zwei Töchter geboren, die jeweils unmittelbar nach der Geburt ein Atemversagen durch unzureichenden Atemantrieb zeigten und kontinuierlich beatmet werden mussten. Die DNA eines Kindes war verfügbar und wies eine 39 bp-Expansion im PHOX2b-Gen auf, die jedoch in Blutleukozyten der Eltern nicht nachzuweisen war. Mikrosatellitenuntersuchungen bestätigten die Identität der Eltern, so dass auf ein Keimbahnmosaik eines Elternteils geschlossen werden kann.

Schlussfolgerungen: Träger milder PHOX2b-Mutationen, die Krankheitssymptome bei deren Nachkommen verursachen, können selbst asymptomatisch sein. Möglicherweise wird die Symptomatik von Modifier-Genen mitbestimmt. Keimbahnmosaike können zu CCHS bei Kindern asymptomatischer Eltern führen. Die genetische Beratung sollte diese Möglichkeiten berücksichtigen.

Key words

congenital central hypoventilation syndrome - neurocristopathy - PHOX2b - germline mosaicism - modifier genes

Schlüsselwörter

kongenitales zentrales Hypoventilationssyndrom - Neurocristopathie - PHOX2b - Keimbahnmosaik - Modifier-Gene

References

• 1 Amiel J. et al . Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome.  Nat Genet. 2003;  33 459-461
• 2 Berry-Kravis EM. et al . Congenital central hypoventilation syndrome: PHOX2B mutations and phenotype.  Am J Respir Crit Care Med. 2006;  174 1139-1144
• 3 Matera I. et al . Mutational analysis of the RNX gene in congenital central hypoventilation syndrome.  Am J Med Genet. 2002;  113 178-182
• 4 Matera I. et al . PHOX2B mutations and polyalanine expansions correlate with the severity of the respiratory phenotype and associated symptoms in both congenital and late onset Central Hypoventilation syndrome.  J Med Genet. 2004;  41 373-380
• 5 Mellins RB. et al . Failure of automatic control of ventilation (Ondine’s curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature.  Medicine (Baltimore). 1970;  49 487-504
• 6 Miller SA. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.  Nucleic Acids Res. 1988;  16 1215
• 7 Parodi S. et al . Parental origin and somatic mosaicism of PHOX2B mutations in Congenital Central Hypoventilation Syndrome.  Hum Mutat. 2008;  29 206
• 8 Sasaki A. et al . Molecular analysis of congenital central hypoventilation syndrome.  Hum Genet. 2003;  114 22-26
• 9 Weese-Mayer DE. et al . Case/control family study of autonomic nervous system dysfunction in idiopathic congenital central hypoventilation syndrome.  Am J Med Genet. 2001;  100 237-245
• 10 Weese-Mayer DE. et al . Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: analysis of genes pertinent to early autonomic nervous system embryologic development and identification of mutations in PHOX2b.  Am J Med Genet. 2003;  123A 267-278

1 These authors have contributed equally.

Correspondence