Chronische Hepatitis C: bei schnellem Ansprechen kurze Therapiedauer möglich

Kommentar zu:

Prädiktoren eines Rezidivs nach einer kurzen antiviralen Therapie (12 Wochen) und Ansprechen einer erneuten längeren Therapie bei Patienten mit chronischer Infektion mit Hepatitis-C-Virus des Genotyps 2 oder 3

Determinants of relapse after a short (12 weeks) course of antiviral therapy and re-treatment efficacy of a prolonged course in patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection

Mangia A, Minerva N, Bacca D, Cozzolongo R, Agostinacchio E, Sogari F, Scotto G, Vinelli F, Ricci GL, Romano M, Carretta V, Petruzzellis D, Andriulli A; Liver Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni, Rotondo, Italy

Hintergrund: Sprechen Patienten mit chronischer Hepatitis C mit den Genotypen 2 und 3 nach 4 Wochen auf eine Interferontherapie an, lässt sich die Behandlungsdauer von 24 auf 12 oder 16 Wochen reduzieren. Das Hauptbedenken gegen ein solches Vorgehen ist jedoch die Rezidivrate. A. Mangia et al. haben nun nach Prädiktoren gesucht.

Methoden: Teilnehmen an der Studie konnten Patienten mit chronischer Hepatitis C mit den Genotypen 2 und 3 mit kompensierter Leberfunktion und eingangs positiver HCV-RNA. Sie erhielten körpergewichtsadaptiert pegyliertes Interferon alfa-2b und Ribavirin. Patienten, die nach 4 Wochen serologisch angesprochen hatten (kein Nachweis von HCV-RNA), beendeten die Therapie nach 12 Wochen, die übrigen Patienten nach 24 Wochen. Serumkontrollen fanden nach 4, 12, 24 und 48 Wochen statt. Teilnehmer, bei denen sich am Ende der Behandlung kein Virus mehr nachweisen ließ, die aber im Verlauf dennoch ein Rezidiv erlitten, wurden erneut für 24 Wochen mit den gleichen Medikamentendosen behandelt.

Ergebnisse: Von 718 behandelten Patienten ließ sich nach 4 Wochen bei 496 (69 %) keine HCV-RNA mehr im Serum nachweisen. Diese bildeten die Studiengruppe. Zu einem nachgewiesenen Rezidiv kam es bei 67 (14,1 %) von ihnen, 409 (82,5 %) zeigten ein anhaltendes Ansprechen. In der multivariaten Regressionsanalyse erwiesen sich ein Body Mass Index (BMI) von ≥ 30 sowie eine Thrombozytenzahl von ≤ 140000 pro µl Blut als statistisch signifikante Prädiktoren für ein Rezidiv. Von den 67 Patienten mit Rezidiv stimmten 43 einer erneuten Behandlung zu. Von diesen erreichten alle bis auf 3 nach 4 Wochen ein serologisches Ansprechen, was am Ende der Therapie für 33 (76,7 %) galt. 30 (70 %) sprachen dauerhaft an.

Folgerungen: Die Autoren empfehlen für Patienten mit chronischer Hepatitis C mit den Genotypen 2 und 3, die auf eine Therapie mit Interferon und Ribavirin nach 4 Wochen ansprechen, eine 12-wöchige Behandlungsdauer. Voraussetzung dafür sei, dass die Patienten einen niedrigen BMI und keine fortgeschrittene Fibrose hätten.

Hepatology 2009; 49: 358 – 363

(zusammengefasst von Dr. Johannes Weiß, Bad Kissingen)

Therapieverkürzung. Die neue deutsche Leitlinie zur Therapie der Hepatitis C empfiehlt eine Therapieverkürzung bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion, bei denen eine niedrige Ausgangsviruslast vor Therapiebeginn vorliegt (< 800 000 IU/ml) und bei denen mit einem sensitiven Assay nach 4 Wochen Therapie keine HCV-RNA im Serum mehr nachweisbar ist (RVR: Rapid Virological Response). Hierzu wurden zunächst zahlreiche kleinere Studien mit Therapieverkürzungen auf 12, 14 und 16 Wochen unter der Voraussetzung eines RVR durchgeführt, die alle durch eine sehr große Studie infrage gestellt wurden [1]. In dieser großen Studie mit mehr als 1400 Patienten (ACCELERATE-Studie) wurde klar, dass die Rezidivraten bei einer generellen Therapieverkürzung auf 16 Wochen trotz Erreichens eines RVR signifikant höher waren als bei einer Behandlung über 24 Wochen. Für die Zulassung der Therapieverkürzung bei Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion wurde daher nach Prädiktoren für ein Rezidiv gesucht. Hier stellte sich die Ausgangsviruslast als signifikanter Parameter heraus, sodass die Zulassung und die Empfehlung in der Leitlinie zur Therapieverkürzung nur bei niedriger Ausgangsviruslast (< 800 000 IU/ml) und Erreichen eines RVR gegeben ist.

Weitere Rezidivprädiktoren. In der vorliegenden Studie suchten Mangia et al. nun auf der Grundlage eines relativ großen Patientenkollektivs (n = 718) nochmals nach Prädiktoren für ein Rezidiv bei Patienten mit Therapieverkürzung. Hierbei fanden sie eine fortgeschrittene Leberfibrose auf der Grundlage niedrigerer Thrombozytenzahlen und einen erhöhten BMI ≥ 30 kg/m² signifikant mit einer erhöhten Rezidivwahrscheinlichkeit assoziiert. In der Tat war bereits in vorangegangenen Studien eine fortgeschrittene Leberfibrose mit einer erhöhten Rezidivwahrscheinlichkeit assoziiert, sodass in der deutschen Leitlinie bei diesen Patienten auch bei Erreichen eines RVR eine Therapieverkürzung nicht empfohlen wird. Bei einem erhöhten BMI sollte nun ebenfalls die Behandlung mindestens über 24 Wochen durchgeführt werden. Für eine hohe Ausgangsviruslast fand sich in der Studie von Mangia et al. lediglich ein Trend zu höheren Rezidivraten (15 vs. 13 %), wobei allerdings ein Wert von 400 000 IU/ml als Grenze zur Differenzierung zwischen hoher und niedriger Viruslast festgelegt wurde. Dieser Unterschied erklärt vermutlich, warum in der ACCELERATE-Studie eine hohe Ausgangsviruslast auf der Grundlage eines Grenzwerts von > 800000 IU/ml signifikant mit dem Rezidiv korreliert war und entsprechend Eingang in die Zulassung gefunden hat.

Sorgfältige Patientenauswahl. Allen Patienten mit einem Rezidiv wurde in der vorliegenden Studie eine erneute Behandlung über 24 Wochen angeboten, und hierdurch konnte bei 70 % der Patienten noch ein dauerhaftes Ansprechen erreicht werden. Wie bereits von anderen Studiengruppen berichtet, können Patienten mit einem RVR durch eine erneute längere Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt werden. Allerdings stellt eine erneute Behandlung – abgesehen von den Kosten – eine erhebliche Belastung für die Patienten dar. Zu empfehlen ist daher eine möglichst präzise Patientenauswahl für eine Therapieverkürzung auf der Grundlage von prädiktiven Faktoren, wie niedrige Ausgangsviruslast, Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose und niedriger BMI, zusätzlich zum Virusabfall unter der Therapie mit Erreichen eines RVR. Dies hilft, die Rezidivrate bei der Therapieverkürzung so klein wie möglich zu halten.

IL28B-Genotyp. Kürzlich wurde für Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion über einen neuen Prädiktor für das dauerhafte virologische Ansprechen auf eine PEG-Interferon/Ribavirin-Kombinationstherapie berichtet [2]. Dabei fand sich auf der Grundlage eines Polymorphismus im menschlichen IL28B-Gen eine hochsignifikante Korrelation mit dem Therapieansprechen. Bei einem CC-Genotyp kam es doppelt so häufig zu einem dauerhaften Therapieansprechen wie bei einem TT-Genotyp (rs 129797860). Die Vorkommenshäufigkeit der verschiedenen Genotypen erklärt auch bislang nicht verstandene Unterschiede des virologischen Ansprechens zwischen Kaukasiern, Schwarzen und Asiaten. Daten zu Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion liegen bisher nicht vor, es wäre aber durchaus denkbar, dass mithilfe des IL28B-Genotyps eine weitere Optimierung der Therapiedauer-Individualisierung möglich ist und die Rezidivwahrscheinlichkeit damit weiter reduziert werden könnte.

Literatur

• 1 Shiffman M L, Suter F, Bacon B R. et al . Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3.  N Engl J Med. 2007;  357 124-134
• 2 Ge D, Fellay J, Thompson A J. et al . Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance.  Nature. 2009;  461 399-401
• 3 Sarrazin C, Berg T, Ross R S. et al . Update der S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion.  Z Gastroenterol. 2010;  48 289-351