Wie können wir die kardiovaskuläre Mortalität von Dialysepatienten senken? – Kardiorenales Syndrom und selektive VDR-Aktivierung

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Ende des Jahres tagten im Rahmen eines internationalen State-of-the-Art-Symposiums "Selective VDR Activation and the Cardio-Renal Syndrome" über 150 Nephrologen aus aller Welt in Berlin. Unter der Leitung von Prof. Werner Riegel, Darmstadt, referierten renommierte Experten über Möglichkeiten, die kardiovaskuläre Mortalität von Dialysepatienten zu senken. Die selektive VDR-Aktivierung könnte dafür in mehrfacher Hinsicht bedeutsam sein.

Epidemiologische Untersuchungen belegen eine Zunahme des kardiovaskulären Risikos und der kardiovaskulären Mortalität bei abnehmender glomerulärer Fitrationsrate (GFR) [1], wie Dr. Blai Coll, Spanien, ausführte. Doch gerade für CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") ist die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen schwierig: Während sich in der Normalbevölkerung die kardiovaskuläre Ereignisrate mittels lipid- und CrP-senkender Therapie (mit beispielsweise Rosuvastatin) signifikant um 40 % senken lässt [2], greift diese Therapie bei CKD-Patienten kaum. So hatte in der AURORA[1]-Studie [3] die Therapie mit Rosuvastatin bei Dialysepatienten (n = 2 776) trotz "laborchemischen" Erfolgs (43 % LDL-Reduktion, signifikante Senkung des C-reaktiven Proteins (CrP)) keinen signifikanten Einfluss auf das Herzinfarkt- und Apoplexrisiko sowie die kardiovaskuläre Mortalität.

Es reicht bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung also nicht aus, nur die traditionellen Risikofaktoren zu korrigieren. Ganz offensichtlich müssen auch spezielle Faktoren wie die chronische Inflammation, die endotheliale Dysfunktion und der Vitamin-D-Haushalt behandelt werden, will man das Patientenergebnis verbessern.

Gefäßschutz durch selektive VDR-Aktivierung: "Angriffspunkt" Vasa vasorum

Laut Coll sind zur Prävention kardiovaskulärer Folgeerkrankungen besonders solche Strategien wichtig, die unter anderem zur Konsolidierung der Endothelfunktion und zur Inflammationshemmung führen. Ein vielversprechendes Prinzip ist dabei die selektive VDR-Aktivierung (VDR: Vitamin-D-Rezeptor). Im vergangenen Jahr wurde eine Studie veröffentlicht, die erstmals den CrP-Rückgang unter einer VDR-aktivierenden Therapie mit Paricalcitol quantifizierte [4]. Während sich die Entzündungsaktivität bei unbehandelten CKD-Patienten im Verlauf eines Monats verdoppelte, kam es unter Paricalcitol zur Reduktion um bis zu 30 % vom Ausgangswert.

Ein ganz neuer Aspekt hinsichtlich des Gefäßschutzes ist der Einfluss von selektiven VDR-Aktivatoren auf die Angiogenese der Vasa vasorum, der sich günstig auf die Gefäßgesundheit der Patienten auswirken könnte. Vasa vasorum verlaufen in der Wand aller größeren Blutgefäße und versorgen sie mit Sauerstoff und Nährstoffen. Sie spielen bei Kalzifizierungsprozessen eine katalysierende Rolle, da sie den Intimaplaque regelrecht "füttern". In der Folge kann es dann zur Einblutung mit Plaque-Destabilisierung und zum vaskulären Ereignis kommen. Je ausgeprägter die Neoangiogenese ist, desto höher ist das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis.

Die Angiogenese der Vasa vasorum ist physiologisch abhängig von der VDR-Aktivierung, wie Coll erläuterte, wobei die Wahl der Art einer VDR-Aktivierung zu signifikanten Unterschieden in vitro und in vivo führe [5]. So hat die selektive VDR-Aktivierung mit Paricalcitol einen geringeren Wachstumsreiz auf die Vasa vasorum als ein Vitamin-D-Präparat (z. B. Calcitriol). Im Tiermodell kam es bei Therapie mit Paricalcitol sogar zur Abnahme von VEGF ("vascular endothelial growth factor"). Ein neuer, vielversprechender Ansatz, um Plaques-Rupturen zu verhindern und so das kardiovaskuläre Risiko von CKD-Patienten zu senken, könnte demnach die Kontrolle und Hemmung der Neoangiogenese durch die selektive VDR-Aktivierung sein [6], wie Coll schlussfolgerte.

Albuminurie - Marker für kardiovaskuläre und renale Komplikationen

Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg, hob die Bedeutung der Proteinurie als Marker für kardiovaskuläre und renale Komplikationen bei CKD-Patienten hervor. Eine Proteinurie geht sogar in der Normalbevölkerung mit einem 3-fach erhöhten Mortalitätsrisiko einher [7]. Sie sei daher selbst in der Normalpopulation kein benigner Nebenbefund, sondern zeige vaskuläre Schädigungen an und korreliere mit einer verschlechterten Prognose. Bei Patienten nach PTCA ("percutaneous transluminal coronary angioplasty") oder Myokardinfarkt können sie sogar als ein prognostischer Marker für das Überleben herangezogen werden [8], [9]. Das Mortalitätsrisiko nimmt erstaunlicherweise bereits mit einer innerhalb des Normbereiches ansteigenden renalen Albuminausscheidung ("trace-albuminuria") zu [10], sodass bei Albuminurie frühzeitig zu intervenieren ist.

In Kombination mit einer GFR-Verminderung sagt die Albuminausscheidung kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität sowie renale Ereignisse voraus [11], [12], [13]. In diesem Kontext verwundere es laut Ritz nicht, dass die Albuminausscheidung mit dem 24-Stunden-Blutdruck, der linksventrikulären Masse (LVM) sowie mit Indikatoren des metabolischen Syndroms korreliere [14]. Das "Verbindungsglied" zwischen Herz und Nieren ist dabei die Endothelzelle; bereits sehr früh lassen sich bei CKD-Patienten sensible endotheliale Funktionsstörungen finden, die den Beginn einer manifesten endothelialen Dysfunktion darstellen.

Dieser "cross-talk" zwischen Niere und kardiovaskulärem System [15] wird über verschiedene Mechanismen vermittelt, die zunehmend verstanden werden [16], [17]. Dazu gehört das Ang1/Ang2-Gleichgewicht (Ang: Angiopoietin): Ang1 und Ang2 fördern in unterschiedlicher Weise die Angiogenese, überwiegt Ang2 könnte dies bei CKD zur Störung der Gefäßintegrität und Endothelfunktion sowie zur Beschleunigung einer Kalzifizierung führen, so die Hypothese [17]. Dieses Ungleichgewicht ist grundsätzlich reversibel wie bei Patienten nach Nierentransplantation gezeigt werden konnte [17].

Therapie der Albuminurie: Selektive VDR-Aktivierung zusätzlich zur RAS-Blockade?

Vor dem Hintergrund der Erkenntnisse zur Albuminurie scheint es sinnvoll, jede Maßnahme zu ergreifen, die zur Senkung der Albuminurie führt. Zum Standard gehört hier die RAAS-Blockade (RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), die nachweislich die Proteinurie, die Progression der renalen Grunderkrankung sowie kardiovaskuläre Schäden aufhält [18], [19] bzw. bei Diabetikern das Auftreten einer Proteinurie deutlich (p < 0,01) hinauszögern kann [20]. Der Erfolg einer RAAS-Blockade ist allerdings durch das "Aldosteron-Escape-Phänomen" limitiert, eine endogene Gegenregulation mit verstärkter RAAS-unabhängiger Aldosteronbildung [21], [22]. In Untersuchungen ging ein Aldosteron-Escape mit verstärktem GFR-Verlust einher [23], und umgekehrt konnte eine zusätzliche Aldosteronblockade mit Spironolacton die Albuminurie reduzieren, obwohl der Blutdruck bei diesen Patienten unverändert blieb [24].

Da Renin und Aldosteron selbst auch ähnlich dem Ang2 renale Fibrosierungsprozesse fördern können, scheint die RAAS-Mehrfachblockade - also an verschiedenen Stellen der Kaskade - sehr sinnvoll, so Ritz. Zusätzlich gewinne als weitere Therapieoption - additiv zur RAAS-Blockade - die VDR-Aktivierung zunehmende Bedeutung: Die VDR-Aktivierung vermindert Proteinurie und Glomeruloskleroseentstehung [25]. Detaillierte Untersuchungen am Tiermodell zeigen [26], dass sich unter VDR-aktivierender Therapie das glomeruläre Volumen normalisiert, ebenso die Podozyten- und Endothelzellzahl, Basalmembrandicke und Kollagenscore sowie Parameter des oxidativen Stresses. Auch Tubulus-Dilatation und -atrophie ließen sich deutlich vermindern.

Für die selektive VDR-Aktivierung konnte darüber hinaus eine anti-proliferative, antimitotische und anti-inflammatorische Wirkung gezeigt werden [27], [28]. Hinzu kommt ein anti-proteinurischer Effekt, der im Rahmen der VITAL[2]-Studie prospektiv untersucht wurde.

Die VITAL-Studie bestätigte die nephroprotektive Wirkung von Paricalcitol

Im Vorfeld hatten die Zulassungsstudien für Paricalcitolkapseln [29] nebenbefundlich gezeigt, dass es unter Paricalcitol zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie kommt. Dies war mit der Dipstick-Methode erfasst worden, die zwar nur semiquantitative Aussagen zulässt, jedoch war die Reduktion statistisch signifikant (p = 0,004), außerdem additiv zum blutdrucksenkenden Effekt einer RAAS-Blockade. Um diese Ergebnisse an größeren Patientenzahlen zu objektivieren, wurde die prospektive, multizentrische VITAL-Studie initiiert, die randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Wirkung von Paricalcitol auf die Albuminausscheidung bei Typ-2-Diabetikern untersuchte.

In die VITAL-Studie wurden 281 Typ-2-Diabetiker mit Parathormonwerten von 35-500 pg/ml, stabiler Blutdruckeinstellung (< 160/100 mmHg), stabiler Dosis einer RAAS-Blockade, einer GFR von 15-90 ml/min/1,73 m² und einem morgendlichen UACR ("urinary albumin-to-creatinine ratio") von 100-3000 mg/g eingeschlossen. Studienendpunkte waren die mittlere Änderung der UACR zwischen Initial- und Abschlusswert, die mittlere Änderung der Albuminausscheidung im 24-Stunden-Urin, der Anteil der Patienten, die eine mindestens 15-prozentige Reduktion der Initial-UACR erreichten, und andere Parameter wie GFR, Blutdruck und natürlich Sicherheit und Verträglichkeit. Die Patienten erhielten über 24 Wochen täglich doppelblind entweder 1 µg oder 2 µg Paricalcitol oder Placebo. Dosisreduktionen erfolgten nach einem festgelegten Algorithmus bei bestimmter PTH-Übersuppression oder Hyperkalzämie. Die Gruppen waren hinsichtlich aller Baseline-Daten gut gematcht.

Durch Therapie mit Paricalcitol konnte die 24-Stunden-Albuminausscheidung gesenkt werden (p = 0,038). Bei einer Dosierung von 2 µg Paricalcitol pro Tag erreichten signifikant mehr Patienten eine Senkung der UACR um mehr als 15 % im Vergleich zu Placebo. 30 und 60 Tage nach dem Absetzen von Paricalcitol war die UACR wieder signifikant angestiegen. Ebenfalls reversibel war ein leichter, früher Abfall der GFR und des Blutdrucks (4-8 mmHg) in der 2-µg-Gruppe. Ritz fasste zusammen, dass die selektive VDR-Aktivierung eine vielversprechende Zusatzoption zur RAAS-Blockade sei, um die Progression der CKD zu verzögern.

Selektive VDR-Aktivierung: Auch eine Option bei linksventrikulärer Hypertrophie?

Auch die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) spielt bei der kardialen Morbidität und der Mortalität von Dialysepatienten eine große Rolle [30], [31], wie Dr. Bruce Hendry, London (Großbritannien), hervorhob. Ein fortschreitender Nierenfunktionsverlust korreliert mit dem Anstieg der LV-Masse [32], was das kardiovaskuläre Risiko dieser Patienten beträchtlich erhöht.

Seit geraumer Zeit ist bekannt, dass eine verminderte VDR-Aktivierung die Entstehung einer LVH begünstigen kann. Zum Teil ist dies durch eine relative "Enthemmung" des RAAS zu erklären, jedoch beeinflussen zusätzlich direkte VDR-vermittelte zelluläre Wirkungen die diastolische Relaxation. Das Myokard besitzt reichlich Vitamin-D-Rezeptoren [33], und Vitamin-D-defiziente Tiere entwickeln eine Myozytenhypertrophie und einen erhöhten systolischen Druck [34].

Der VDR reguliert je nach seinem Aktivierungszustand die Expression von Kollagen, einigen Interleukinen und Wachstumsfaktoren positiv oder negativ [35], was schlussendlich für die kardiale histomorphologische Struktur und Funktion entscheidend ist. Über diese Mechanismen scheint eine selektive VDR-Aktivierung die LVH günstig zu beeinflussen.

So konnte bei salzsensitiven Dahl-Ratten durch eine Paricalcitol-Therapie die kardiale interstitielle sowie perivaskuläre Fibrose, die Myozytenbreite und die LVH/Septumdicke normalisiert werden. Dadurch verbesserten sich die LV-Wandbewegung ("fractional shortening") und die Herzinsuffizienz signifikant gegenüber den Kontrollgruppen [36] sowie auch die diastolische Funktion und der enddiastolische Druck (Abb. [1]).

Abb. 1 Der LVEDP ist bei Tieren unter Salz-Diät signifikant erhöht. Tiere mit Salz-Diät und Paricalcitolbehandlung haben nahezu normale Werte wie die Kontrolltiere. LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck, C = Control, PC = Paricalcitol, HS = "high salt"

Die beschriebenen Ergebnisse sind auf den Menschen übertragbar, dies konnte bereits in ersten klinischen Untersuchungen gezeigt werden. Paricalcitol reduzierte signifikant die LVH/Septumdicke und verbesserte die diastolische Funktion gegenüber unbehandelten Patienten [36]. Ein direkter Therapievergleich [37] zwischen dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol und einem Vitamin-D-Präparat (Calcitriol) bei Dialysepatienten (n = 76, initiales PTH > 300 ng/ml) zeigte nach 12 Monaten in der Paricalcitol-Gruppe eine signifikante Verbesserung der LVH (p = 0,03), jedoch nicht im Vergleichsarm.

All diese vielversprechenden Ergebnisse der Tiermodelle und ersten Humanuntersuchungen werden derzeit in der PRIMO[3]-Studie überprüft. Seit 2008 werden im Rahmen dieser Studie randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Effekte von Paricalcitol auf LVH, kardiale Strukturen und Funktion bei CKD-3/4-Patienten untersucht. Die Studie wird voraussichtlich Ende 2010 abgeschlossen sein.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Selective VDR Activation and the Cardio-Renal Syndrome", veranstaltet von der Abbott GmbH, Ludwigshafen, und wurden von Frau Dr. Bertold (Medizinjournalistin) zusammengestellt.

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01 A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events

02 Selective Vitamin D Receptor (VDR) Activator for Albuminuria Lowering Study in Type 2 Diabetic Nephropathy

03 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study