Highly Convenient Gram-Scale Solution-Phase Peptoid Synthesis and Orthogonal Side-Chain Post-Modification

Abstract

This paper describes the development of a highly convenient solution-phase methodology using volatile amines for the synthesis of β-, α,β- and α-tetrapeptoids, as an alternative to solid-phase technologies. Column chromatographic purifications are reduced to a minimum and the majority of the intermediates are purified by filtration and/or evaporation. The method is amenable to gram-scale synthesis of peptoids, and post-modification of a model peptoid by successive and selective ligations, using click thiol-ene coupling, and copper-catalysed azide-alkyne cycloaddition is demonstrated.

Key words

peptoids - oligomers - gram-scale synthesis - thiol-ene coupling - cycloaddition - post-modifications

References

• 2a Pseudo-Peptides in Drug Discovery   Nielsen PE. Wiley-VCH; Weinheim: 2004. 
• 2b Patch JA. Barron AE. Curr. Opin. Chem. Biol.  2002,  6:  872 
• 3a Simon RJ. Kania RS. Zuckermann RN. Huebner VD. Jewell DA. Banville S. Ng S. Wang L. Rosenberg S. Marlowe CK. Spellmeyer DC. Tan R. Frankel AD. Santi DV. Cohen FE. Bartlett PA. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  1992,  89:  9367 
• 3b Patch JA. Kirshenbaum K. Seurynck SL. Zuckermann RN. Barron AE. In Pseudo-Peptides in Drug Discovery   Nielsen PE. Wiley-VCH; Weinheim: 2004.  p.1-31  
• 4 Hamper BC. Kolodziej SA. Scates AM. Smith RG. Cortez E. J. Org. Chem.  1998,  63:  708 
• 5 Hjelmgaard T. Faure S. Caumes C. De Santis E. Edwards AA. Taillefumier C. Org. Lett.  2009,  11:  4100 
• 6a Armand P. Kirshenbaum K. Falicov A. Dunbrack RL. Dill KA. Zuckermann RN. Cohen FE. Folding Des.  1997,  2:  369 
• 6b Kirschenbaum K. Barron AE. Goldsmith RA. Armand P. Bradley EK. Truong KTV. Dill KA. Cohen FE. Zuckermann RN. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  1998,  95:  4303 
• 6c Wu CW. Sanborn TJ. Huang K. Zuckermann RN. Barron AE. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  6778 
• 6d Sanborn TJ. Wu CW. Zuckermann RN. Barron AE. Biopolymers  2002,  63:  12 
• 6e Lee B.-C. Zuckermann RN. Dill KA. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  10999 
• 6f Fowler SA. Luechapanichkul R. Blackwell HE. J. Org. Chem.  2009,  74:  1440 
• 6g Seo J. Barron AE. Zuckermann RN. Org. Lett.  2010,  12:  492 
• 7a Fowler SA. Blackwell HE. Org. Biomol. Chem.  2009,  7:  1508 
• 7b Zuckermann RN. Kodadek T. Curr. Opin. Mol. Ther.  2009,  11:  299 
• 7c Yoo B. Kirshenbaum K. Curr. Opin. Chem. Biol.  2008,  12:  714 
• 8 Roy O. Faure S. Thery V. Didierjean C. Taillefumier C. Org. Lett.  2008,  10:  921 
• 9 Norgren AS. Zhang S. Arvidsson PI. Org. Lett.  2006,  8:  4533 
• 10a Gorske BC. Jewell SA. Guerard EJ. Blackwell HE. Org. Lett.  2005,  7:  1521 
• 10b Olivos HJ. Alluri PG. Reddy MM. Salony D. Kodadek T. Org. Lett.  2002,  4:  4057 
• 10c Fowler SA. Stacy DM. Blackwell HE. Org. Lett.  2008,  10:  2329 
• 10d Messeguer J. Cortes N. García-Sanz N. Navarro-Vendrell G. Ferrer-Montiel A. Messeguer A. J. Comb. Chem.  2008,  10:  974 
• 10e Fritz D. Bräse S. Synlett  2010,  1544 
• 11a Dondoni A. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  8995 
• 11b Hoyle CE. Bowman CN. Angew. Chem. Int. Ed.  2010,  49:  1540 
• 11c Lowe AB. Polym. Chem.  2010,  1:  17 
• 12a Huisgen R. Pure Appl. Chem.  1989,  61:  613 
• 12b Tornoe CW. Christensen C. Meldal M. J. Org. Chem.  2002,  67:  3057 
• 12c Rostovtsev VV. Green LG. Fokin VV. Sharpless KB. Angew. Chem. Int. Ed.  2002,  41:  2596 
• 12d Kolb HC. Sharpless KB. Drug Discovery Today  2003,  8:  1128 
• 13a Holub JM. Kirshenbaum K. Chem. Soc. Rev.  2010,  39:  1325 
• 13b Schilling C. Jung N. Bräse S. In Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science   Lahann J. Wiley; Chichester: 2009.  Chap. 2. p.9 
• 13c Jang H. Farfarman A. Holub JM. Kirshenbaum K. Org. Lett.  2005,  7:  1951 
• 13d Holub JM. Jang H. Kirshenbaum K. Org. Biomol. Chem.  2006,  4:  1497 
• 13e Norgren AS. Budke C. Majer Z. Heggemann C. Koop T. Sewald N. Synthesis  2009,  488 
• 14 Posner T. Chem. Ber.  1905,  38:  646 
• 15a Campos LM. Killops KL. Sakai R. Paulusse JMJ. Damiron D. Drockenmuller DE. Messmore BM. Hawker CJ. Macromolecules  2008,  41:  7063 
• 15b Fiore M. Chambery A. Marra A. Dondoni A. Org. Biomol. Chem.  2009,  7:  3910 
• 15c Nurmi L. Lindqvist J. Randev R. Syrett J. Haddleton DM. Chem. Commun.  2009,  2727 
• 15d Iehl J. Nierengarten J.-F. Chem. Commun.  2010,  46:  4160 
• 16 Fiore M. Marra A. Dondoni A. J. Org. Chem.  2009,  74:  4422 
• 17 Cohen SG. Chao HM. J. Am. Chem. Soc.  1968,  90:  165 

1

Present address: Faculty of Life Sciences, IGM, Section for Bioorganic Chemistry, University of Copenhagen, Thorvaldsensvej 40, 1871 Frederiksberg C, Denmark. Email: [e-mail].