Behandlung des Typ-2-Diabetes mit Sitagliptin – Eine nichtinterventionelle Studie

Zusammenfassung

Einleitung: Um mikro- und makrovaskuläre Komplikationen des Typ-2-Diabetes (T2D) zu vermeiden, wird international ein HbA_1c-Zielwert von < 6,5–7,0 % empfohlen. Neue Antidiabetika wie Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren helfen, dieses Ziel zu erreichen. Der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin senkte in kontrollierten randomisierten Studien das HbA_1c um 0,6–0,8 % gegenüber Plazebo, ohne zusätzlich Hypoglykämien zu verursachen. Bei Kombination von Sitagliptin mit Metformin konnte eine plazeboadjustierte Senkung des HbA_1c von 1,0 %–2,1 % gezeigt werden. Wir führten diese offene nichtinterventionelle Studie durch, um das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin unter Alltagsbedingungen zu evaluieren. Fragestellung und Methodik: Praxen mit Erfahrung in der Diabetologie dokumentierten Patienten mit T2D, die wegen unzureichender glykämischer Kontrolle mit Sitagliptin und Metformin oder einem Glitazon behandelt wurden. Untersuchungen fanden bei Therapiebeginn mit Sitagliptin und nach 12–16 Wochen statt. Primäre Zielparameter schlossen HbA_1c, Nüchternblutzucker und Häufigkeit von Hypoglykämien ein. Ergebnisse: Zwischen 9 / 2007 und 5 / 2008 dokumentierten 2 211 deutsche Zentren 10 286 auswertbare Patienten. Das Alter betrug 62 ± 11 Jahre, 54 % waren männlich, 84 % litten unter kardiovaskulären oder diabetesbedingten Begleiterkrankungen. Die meisten Patienten verwendeten Sitagliptin + Metformin (87 %). Das HbA_1c (Ausgangswert 8,0 ± 1,2 %) nahm um 0,9 ± 0,95 % ab, mit der am stärksten ausgeprägten Senkung bei Patienten mit hohen Ausgangswerten (– 1,8 % bei Ausgangs-HbA_1c ≥ 9 %). Bei 71 % der Patienten sank das HbA_1c um ≥ 0,5 %, 23,5 % (95 %-KI: 22,7–24,3) erreichten ein HbA_1c-Ziel ≤ 6,5 %. Der Nüchternblutzucker sank um 30 ± 42 mg / dL (Ausgangswert: 159 ± 47 mg / dL). Es traten keine schweren Hypoglykämien (95 %-KI: 0–0,10 % / Jahr) oder schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit (21 Patienten). Zusammenfassung: Sitagliptin erreichte auch unter Alltagsbedingungen bei nicht vorselektierten Patienten eine klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit wie in streng kontrollierten Studienpopulationen.

Abstract

Introduction: A target HbA_1c level of 6.5 % is recommended to avoid micro- and macrovascular complications of type 2 diabetes (T2D). New antidiabetic drugs such as dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors help to attain this target. In controlled randomized studies the DPP-4 inhibitor sitagliptin reduced HbA_1c by 0.6 to 0.8 % compared to placebo with hypoglycemic episodes at placebo level. The combination of sitagliptin and metformin could demonstrate a placebo-adjusted reduction of HbA_1c of 1.0 %–2.1 %. The aim of this open noninterventional study was to evaluate the efficacy and safety profile of sitagliptin under real-life conditions. Question addressed and methods: Office-based physicians treating patients with type 2 diabetes (T2DM) on a frequent basis kept records of patients treated with sitagliptin plus metformin or sitagliptin plus a glitazone. This add-on therapies had been initiated to improve glycemic control. Visits were performed at the start of treatment with sitagliptin and after 12–16 weeks. The primary target parameters included HbA_1c, fasting blood glucose, and the frequency of hypoglycemic episodes. Results:  Between 9 / 2007 to 5 / 2008 2 211 sites in Germany documented 10 286 evaluable pa­tients. The average age of these patients was 62 ± 11 years. 54 % were male. 84 % had concomitant cardiovascular disease or diabetic complica­tions. Most of the patients received sitagliptin plus metformin (87 %). The HbA_1c (baseline level 8.0 ± 1.2 %) decreased on average by 0.9 ± 0.95 %, with the greatest reduction being observed in patients with high baseline levels (– 1.8 % in patients with baseline HbA_1c ≥ 9 %). In 71 % of the patients the HbA_1c level decreased by ≥ 0.5 %. 23.5 % (95 % CI: 22.7–24.3) attained a target HbA_1c of ≤ 6.5 %. The fasting blood glucose level decreased by 30 ± 42 mg / dL (baseline: 159 ± 47 mg / dL). No severe hypoglycemic episodes (95 % CI: 0–0.10 % / year) or serious adverse reactions occurred. The most common adverse reaction was nausea (21 patients). Conclusion: The efficacy and tolerance profile of sitagliptin in non-preselected patients under real-life conditions was similar to those observed in randomized placebo or active controlled clinical studies.

Schlüsselwörter

nichtinterventionelle Studie - Typ-2-Diabetes - hypoglykämische Episoden - HbA_1c - Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP4)-Inhibitoren - Sitagliptin

Key words

noninterventional study - type 2 diabetes - hypoglycemic episodes - HbA_1c - dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitors - sitagliptin

Literatur

• 1 Stumvoll M, Goldstein B, van Haeften T. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy.  Lancet. 2005;  365 1333-1346
• 2 Hauner H, Maxion-Bergemann S, Muller E et al. DMP Diabetes mellitus: Simulation der Behandlungsergebnisse verschiedener Leitlinien. Ein neues Diabetes mellitus Modell (DMM).  Dtsch Med Wochenschr. 2003;  128 1167-1172
• 3 Rathmann W, Haastert B, Icks A et al. High prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in Southern Germany: target populations for efficient screening. The KORA survey 2000.  Diabetologia. 2003;  46 182-189
• 4 Icks A, Rathmann W, Rosenbauer J et al. Gesundheitsberichtserstattung des Bundes. Heft 24 – Diabetes mellitus. ISBN 3-89606-156-9. Berlin: Robert Koch-Institut; 2006
• 5 World Health Organization . Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO / IDF Consultation. 2006. ISBN 9241594934. www.who.int
• 6 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group . Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).  Lancet. 1998;  352 837-853
• 7 Bretzel R, Voigt K, Schatz H. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Implications for the pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;  106 369-372
• 8 Powers A. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine 2001; 15. Auflage: Kap. 333
• 9 Matthaei S, Bierwirth R, Fritsche A et al. Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Update der Evidenzbasierten Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2009;  4 32-64
• 10 Lyseng-Williamson K. Sitagliptin.  Drugs. 2007;  67 587-597
• 11 Binder C, Bendtson I. Hypoglycaemia.  Ballière’s Clincial Endocrinology and Metabolism. 1992;  6 23-39
• 12 Holstein A, Egberts E H. Risk of hypoglycaemia with oral antidiabetic agents in patients with Type 2 diabetes.  Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003;  111 405-414
• 13 Henderson J, Allen K, Deary I et al. Hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness.  Diabet Med. 2003;  20 1016-1021
• 14 Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes.  Int J Clin Pract. 2006;  60 1454-1470
• 15 Haupt E. Klinischer Alltag, Akutkomplikationen und Führung älterer Diabetiker. In: Rosak C, Hrsg. Angewandte Diabetologie. 4. Auflage. Bremen: UNI-MED; 2005: 216–135
• 16 Meier J, Nauck M. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide / gastric inhibitory polypeptide.  Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;  18 587-606
• 17 Meier J. Kurzbewertung: Sitagliptin (Januvia).  Arzneimittel-, Therapie-Kritik & Medizin und Umwelt. 2008;  40 425
• 18 Steg P, Lopez-Sendon J, Lopez de Sa E for the GRACE Investigators et al.,. External validity of clinical trials in acute myocardial infarction.  Arch Intern Med. 2007;  167 68-73
• 19 Pittrow D, Stalla G K, Zeiher A M et al. Prävalenz, medikamentöse Behandlung und Einstellung des Diabetes mellitus in der Hausarztpraxis.  Med Klinik. 2006;  101 635-644
• 20 Windeler J. Externe Validität.  Z Evid Fortbild Qual. 2008;  102 253-260
• 21 Kahn S, Haffner S, Heise M. ADOPT Study Group . Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.  NEJM. 2006;  355 2427-2443
• 22 Barnett A H. Treating to goal: challenges of current management.  Eur J Endocrinol. 2004;  151 T3-T7
• 23 Farilla L, Hui H, Bertolotto C et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats.  Endocrinology. 2002;  143 4397-4408
• 24 Trümper A, Trümper K, Trusheim H et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1) cells by pleiotropic signaling.  Mol Endocrinol. 2001;  15 1559-1570
• 25 Ehses J, Casilla V, Doty T et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(INS-1) cell survival via cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-activated protein kinase.  Endocrinology. 2003;  144 4433-4445
• 26 Mu J, Woods J, Zhou Y et al. Chronic inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with a sitagliptin analog preserves pancreatic β-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes.  Diabetes. 2006;  55 , DOI: 10.2337 / db05-1602 + Poster
• 27 Rosenstock J, Brazg R, Andryuk P for the Sitagliptin Study 019 Group et al.,. Efficacy and safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitor Sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with Type 2 diabetes: A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.  Clin Ther. 2006;  28 1556-1568
• 28 Charbonnel B, Wu M, Karasik A for the Sitagliptin 020 Study Group et al.,. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone.  Diabetes Care. 2006;  29 2638-2643
• 29 Goldstein B, Feinglos M, Lunceford J for the Sitagliptin 036 Study Group et al.,. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2007;  30 1979-1987
• 30 Nauck N, Meiniger G, Sheng D et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.  Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007;  9 194-205
• 31 Bloomgarden Z, Dodis R, Viscoli C et al. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy.  Diabetes Care. 2006;  29 2137-2139
• 32 Aschner P, Kipnes M, Lunceford J for the Sitagliptin 021 Study Group et al.,. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as mono­therapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2006;  29 2632-2637
• 33 Raz I, Hanefeld M, Xu L for the Sitagliptin 023 Study Group et al.,. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus.  Diabetologia. 2006;  49 2564-2571
• 34 Alba M, Sheng D, Guan Y et al. Sitagliptin 100 mg daily effect on DPP-4 inhibition and compound-specific glycemic improvement.  Cur Med Res Opin. 2009;  25 2507-2514 ,  eAppendix doi:10.1185/03007990902109514
• 35 Raz I, Chen Y, Wu M et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes.  Cur Med Res Opin. 2008;  24 537-550
• 36 Nauck M, Kleine N, Ørskov C et al. Normalization of fasting hyper­glycaemia by endogenous glucagon-like peptide 1 (7–36 amide) in type 2 (non-insuline-dependent) diabetic patients.  Diabetologia. 1993;  36 741-744
• 37 Mistry G, Maes A, Lassete K et al. Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on blood pressure in nondiabetic hypertension.  J Clin Pharmacol. 2008;  48 592-598
• 38 Yu M, Moreno C, Hoagland K et al. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats.  J Hypertens. 2003;  21 1125-1135