Blutzucker-Senkung und kardiovaskulärer Vorteil: Was wissen wir heute?

Zum Beitrag aus der DMW 7/2010

Hanefeld und Kollegen stellen in ihrer Übersicht die großen Diabetes-Studien dar [5]. In ihrer Zusammenfassung der ACCORD- [1] und der ADVANCE-Studie [2] schreiben sie: „Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass Typ-2-Diabetiker von einer normnahen HbA_1c-Einstellung profitieren – unabhängig von den gewählten antidiabetischen Therapiemaßnahmen.”

Wie kommen die Autoren zu dieser Schlussfolgerung angesichts des vorzeitigen Abbruchs der ACCORD-Studie wegen einer Übersterblichkeit in der Interventionsgruppe und fehlender Senkung der Gesamtmortalität in ADVANCE und VADT? Hypoglykämien haben sich in ACCORD und VADT als wesentlicher Prädiktor für kardiovaskuläre Komplikationen erwiesen.

Die ADVANCE- und die VADT-Studie [4] interpretieren die Autoren so, dass hier „eine konsequente Optimierung des HbA_1c-Wertes bei jüngeren Patienten mit kürzerer Diabetesdauer für das kardiovaskuläre Risiko wichtig” sei und „vor allem das mikrovaskuläre Risiko reduziere”. Tatsächlich standen in beiden Studien dem fraglich relevanten Surrogat-Endpunkt „Verschlechterung einer Albuminurie” klinisch relevante schwere Hypoglykämien gegenüber.

Die Original UKPD-Studien und die Follow-up-Studie können unter heutiger Sichtweise nicht als Studien mit normnaher Einstellung angesehen werden – der mittlere HbA_1c der Interventionsgruppen lag in der UKPDS 33 bei 7,0, in der UKPDS 34 bei 7,4.

Die Metaanalyse von Ray et al. wird unzutreffend zitiert: mikrovaskuläre Ereignisse wurden darin aber nicht untersucht.

Die PROactive-Studie kann mit einem durchschnittlichen HbA_1c von 7,0 schlecht als Beleg für eine „normnahe Einstellung” herangezogen werden. Diese Pioglitazon-Studie [3] bezeichnen die Autoren als „erste positive Studie für Langzeitdiabetes mit kardiovaskulären Hochrisikopatienten”. Auch diese Aussage erscheint als nicht durch die Ergebnisse der zitierten Studie gedeckt. Der primäre kombinierte Sammel-Endpunkt wurde nicht signifikant beeinflusst. Ein sekundärer Sammelendpunkt wurde knapp erreicht – allerdings ist heftig umstritten, ob die im Nachhinein vorgenommene Anpassung der Endpunkt-Definition nicht in Kenntnis der Ergebnisse erfolgte und damit unzulässig war. Zudem imponiert, wie es das begleitende Editorial im Lancet [9] herausstellt, auch das Überwiegen des signifikant unter Pioglitazon ansteigenden Risikos einer kardialen Dekompensation (+ 115 Fälle) gegenüber dem nicht signifikanten Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse (- 58 Fälle).

Die Schlussfolgerung der Autoren: „Bei fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes war nur unter Pioglitazon ein signifikanter Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte auch nach knapp 3 Jahren nachvollziehbar” halten wir deswegen für irreführend.

Dass die europäische Zulassungsbehörde EMA das andere Glitazon Rosiglitazon vom Markt ziehen würde, konnten die Autoren bei Drucklegung noch nicht wissen. Die zu dieser Entscheidung führenden Erkenntnisse [6] [7] [8] hätten sie aber kennen müssen.

Literatur

• 1 Gerstein H C, Miller M E, Byington R P. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group . Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2008;  358 2545-2459
• 2 Patel A, MacMahon S, Chalmers J. ADVANCE Collaborative Group . Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2008;  358 2560-2572
• 3 Dormandy J A, Charbonnel B, Eckland D J. et al . Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.  Lancet. 2005;  366 1279-1289
• 4 Duckworth W, Abraira C, Moritz T. et al . Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.  N Engl J Med. 2009;  360 129-139
• 5 Hanefeld M, Schönauer M, Forst T. Blutzucker-Senkung und kardiovaskulärer Vorteil: Was wissen wir heute?.  Dtsch Med Wochensch. 2010;  135 301-307
• 6 Nissen S, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes.  N Engl J Med. 2007;  356 2457-71
• 7 Nissen S, Wolski K. Rosiglitazone revisited an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and Cardiovascular Mortality.  Arch Intern Med. Published online June 28, 2010 DOI: 10.1001/archinternmed.2010.207
• 8 Singh S, Loke Y, Furberg D. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone. A Meta-Analysis.  JAMA. 2007;  298 1189-95
• 9 Yki-Järvinen H. The PROactive study: some answers, many questions.  The Lancet. 2005;  366 1241-1242