Was leisten Faktor-Xa-Inhibitoren? – Schlaganfall-Prävention bei Vorhofflimmern

Die Framingham-Studie belegt, dass die Inzidenz des Vorhofflimmerns (VHF) mit steigendem Lebensalter zunimmt [ 1 ]. Nach heutigen Daten leidet darunter bei den 60-Jährigen etwa 1 %, bei den über 80-Jährigen sind es bereits ca. 9 % - und mehr als jeder 2. Patient mit VHF ist über 75 Jahre alt. Wegen der Alterung der Bevölkerung muss man mit einer steil ansteigenden Zahl Betroffener rechnen [ 2 ]. Das ATRIA-Register [ 3 ] zeigt, dass kardiologische Erkrankungen häufig mit VHF einhergehen, vor allem Herzklappenerkrankungen (36 %), Herzinsuffizienz (29 %), KHK (28 %) und Kardiomyopathien (10 %). Die Hypertonie ist jedoch mit fast 70 % die häufigste Begleitserkrankung bzw. Kondition bei Patienten mit VHF, gefolgt von Fettstoffwechselstörungen (46 %), Rauchen (37 %) und Diabetes (22 %). Ein früherer Schlaganfall oder eine TIA begleiten in etwa 10 % VHF. VHF ohne Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren ("lone atrial fibrillation") tritt in etwas mehr als 12 % der Fälle auf.

Neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen sich

In der Primär- und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls dominieren die Vitamin-K-Antagonisten. Das enge therapeutische Fenster der Vitamin-K-Antagonisten macht die Führung der Patienten schwierig, trotz der erwiesenen Wirksamkeit. In naher Zukunft werden sich die therapeutischen Möglichkeiten durch neue Substanzen erweitern: In klinischen Studien werden derzeit direkte Thrombinantagonisten und Faktor-Xa Inhibitoren geprüft.

Der 1 x täglich oral einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto®), bei dem eine Inhibitor der Gerinnung nicht erforderlich ist, wurde in Europa und in den USA bereits für die perioperative Prophylaxe von Thrombosen nach elektiven Hüft- und Kniegelenkoperationen bei Erwachsenen zugelassen. Im Januar 2011 hat die Bayer HealthCare die Indikationserweiterung u.a. zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei Patienten mit VHF bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA beantragt. Grundlage dafür sind die positiven Ergebnisse der ROCKET-AF-Studie[ * ], aus der aktuelle neue Daten vorliegen [ 4 ],[ 5 ]. In dieser Studie erreichte Rivaroxaban den primären Wirksamkeitsendpunkt, eine Nichtunterlegenheit gegenüber dem Warfarin in Bezug auf das Auftreten von Schlaganfällen oder systemischen Thrombembolien.

In die doppelblinde ROCKET-AF-Studie wurden 14 264 Patienten mit nicht valvulär bedingtem Vorhofflimmern und erhöhtem Risiko für einen Schlaganfall aufgenommen (CHADS₂-Score 2 oder höher). Sie erhielten entweder 1 x 20 mg Rivaroxaban täglich, bzw. 15 mg bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, oder aber Warfarin in der für eine Einstellung auf einen INR zwischen 2 und 3 erforderlichen Dosis. In der per Protocol "On-treatment-Population" trat der primäre Wirksamkeitsendpunktendpunkt bei 188 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (Ereignisrate: 1.7/100 Patientenjahre) und bei 241 Patienten in der Warfarin-Gruppe (Ereignisrate: 2.2/100 Patientenjahre) auf (Hazard Ratio in der Rivaroxaban-Gruppe 0.79; 95% Konfindenzintervall [CI], 0.66 - 0.96; p < 0.001 für Nichtunterlegenheit). In der Safety-on-Treatment-Population traten Schlaganfälle und systemische Embolien auf 189 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe vs. 243 in der Warfarin-Gruppe (Ereignisrate: 2,1 vs. 2,4 /100 Patientenjahre), was eine Risikoreduktion für Schlaganfälle und systemische Embolien gegenüber dem Warfarin um 21 % bedeutet. In der Safety-on-Treatment-Population konnte die Überlegenheit von Rivaroxaban gezeigt werden (p-Wert für Überlegenheit: 0.02). In einer zusätzlichen Sensitivitätsanalyse der Intention-to-treat-Population kam es bei 269 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 306 Patienten in der Warfarin-Gruppe zum primären Endpunkt (Ereignisrate: 2.1 vs. 2.4 /100 Patientenjahre, Hazard Ratio 0.88; 95 %-CI 0.74–1.03; p <0.001 für Nichtunterlegenheit; p = 0.12 für Überlegenheit). Zu klinisch relevanten (schweren und nicht schweren) Blutungen kam es bei 1 475 Patienten unter Rivaroxaban (Ereignisrate: 14,9/100 Patientenjahre) und 1449 unter Warfarin (Ereignisrate: 14.5 /100 Patientenjahre), dabei aber zu signifikant weniger intrakraniellen Blutungen (Ereignisrate: 0.5 vs. 0.7/100 Patientenjahre, p = 0.02) und tödlichen Blutungen (Ereignisrate: 0.2 vs. 0.5 /100 Patientenjahre, p = 0.003) in der Rivaroxaban-Gruppe [ 4 ].

Positives kardiovaskuläres Profil

Beim prädefinierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt "Schlaganfall, systemische Embolien, kardiovaskuläre Mortalität und Myokardinfarkt" zeigte Rivaroxaban ein positives kardiovaskuläres Profil mit einer statistisch signifikanten Risikoreduktion (p = 0,01) von 15 %. Bei der Gesamtmortalität zeigte sich auch eine numerische Reduktion unter Rivaroxaban.

Gut einsetzbar auch bei Patienten mit einer moderaten Niereninsuffizienz

Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aus der ROCKET AF-Studie präsentierte Keith A. Fox beim ESC 2011 in Paris [ 5 ]. Dabei zeigte sich, dass diese Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CC) zwischen 30 und 49 ml/min im Durchschnitt älter sind (79 Jahre vs. 73 Jahre bei einer CC von > 50 ml/min) und dass sie unabhängig vom Behandlungsregime einem höheren Risiko für Schlaganfälle und Blutungsereignisse unterliegen. Die Therapieergebnisse mit der bei diesen Patienten auf 15 mg pro Tag reduzierten Dosis Rivaroxaban sind denjenigen in der mit Warfarin-Gruppe vergleichbar, was den primären Wirksamkeitsendpunkt Schlaganfall oder systemische Embolie betraf (Ereignisrate: 2.32 vs. 2.72 je 100 Patientenjahre). Bei den unerwünschten Ereignissen war die Rate unter Rivaroxaban und Warfarin vergleichbar. Die Rate an tödlichen Blutungen und Blutungen in ein kritisches Organ war unter Rivaroxaban niedriger als unter Warfarin.

Günther Buck

Die Veröffentlichung erfolgt mit freundlicher Unterstützung durch die Bayer HealthCare in Deutschland, Leverkusen

^* Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention o stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

• Literatur

• 1 Kannel W, Abbott RD et al. N Engl J Med 1982; 306: 1018-1922
• 2 Lloyd-Jones DM, Wang TJ et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046
• 3 Nabauer M, Gerth A et al. Europace 2009; 11: 423-434
• 4 Patel M, Mahaffey KW, Garg J et al. and the ROCKET AF Steering Committee for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 08/2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
• 5 ESC Congress 2011. Clinical trials Update I, Sunday, Aug. 28, 2011