Lernziel
Die Sarkoidose ist eine generalisierte Erkrankung mit einer über 90 %igen Beteiligung der Lunge. Unverändert besteht die systemische Basistherapie der Erkrankung aus der Gabe eines hochdosierten Kortikosteroids. Die Heterogenität der Erkrankung und die vielen klinischen Phänotypen und der sehr unterschiedliche Organbefall erfordert ein individuell abgestimmtes Therapiekonzept. Ist die Erkrankung durch Steroide alleine nicht zu beeinflussen oder besteht eine Steroidintoleranz muss die Behandlung mit einem immunsuppressiven Medikament ergänzt werden. In dieser Übersicht werden die aktuelle Datenlage zur Sarkoidosetherapie erläutert und entsprechende Therapieempfehlungen gegeben.
Einleitung
Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung, die initial von Ernest Besnier und Cæsar Peter Møller Boeck 1889 bzw. 1899 beschrieben wurde. Synonyme Begriffe sind folglich Morbus Boeck oder Morbus Schaumann-Besnier [1]. Die Spontanheilungsrate der Sarkoidose ist in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium glücklicherweise hoch, sodass nur symptomatische Patienten und Patienten, die an einem ausgeprägten Befall erkrankten, behandelt werden müssen [2]. Bei etwa 10 % entwickelt sich eine Lungenfibrose. Es gibt trotz einer über ca. 6 Jahrzehnte andauernden intensiven Forschung keine kausale Therapie für diese Erkrankung [3]. Mit der medikamentösen Therapie wird auf breiter Ebene die Entzündung gehemmt, wobei zunehmend Substanzen zur Verfügung stehen werden, die sich derzeit noch in der klinischen Prüfung befinden, die zielgerichtet bestimmte Entzündungsprozesse, wie z. B. Zytokine oder Fibrosierungsvorgänge, hemmen [4]
[5]. Zu diesen zählen in erster Linie Kortikosteroide, aber auch Methotrexat, Ciclosporin, Azathioprin, Hydrochloroquin, Pentoxifyllin und TNF-α (Tumornekrosefaktor-alpha)-Inhibitoren.
Es gibt nicht viele Medikamentenstudien zur Sarkoidose. Leitlinien werden selten verfasst und entsprechend lange sind die Zeitabstände bis zur nächsten Überarbeitung. In dieser Übersicht wird der aktuelle Wissensstand zur Behandlung dieser Erkrankung anhand der aktuellen Studienlage zusammengefasst.
Charakteristika der Erkrankung
Die Erkrankungshäufigkeit beträgt 20–30/100 000 Einwohner und der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr. In über 90 % ist immer auch die Lunge betroffen. Ein diese Erkrankung auslösendes Agens ist nicht bekannt. Allerdings lassen die immunologisch messbaren Veränderungen den Schluss zu, dass ein bisher noch nicht bekannter Auslöser in Verbindung mit genetischen Veränderungen (z. B. bei Mutation im Gen BTNL2 des Chromosoms 6, Polymorphismen im Toll-like-Rezeptor-Gen) des Betroffenen zu dem sarkoidosetypischen Krankheitsbild führt [3]
[6]
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[8]
[9]. Durch die häufigen pulmonalen Veränderungen wird vermutet, dass der Auslöser inhaliert wird und dass sich primär in der Lunge die für die Erkrankung typischen Granulome ausbilden [10]. Durch den systemischen Charakter der Erkrankung können aber darüber hinaus praktisch alle anderen Organe, z. B. Augen, Herz, Haut, Nieren, Leber, Milz, Muskeln, Gelenke, Knochen und das zentrale Nervensystem mehr oder weniger intensiv betroffen sein [5].
Die Sarkoidose kann praktisch alle Organe befallen. Ein auslösendes Agens wird vermutet, ist aber nicht identifiziert.
Die Sarkoidose bleibt häufig unerkannt oder wird als Zufallsbefund bei einer Röntgen-Thoraxaufnahme ([Abb. 1]) oder bei Haut- oder Gelenkerkrankungen entdeckt. Bei der akuten Sarkoidose (Löfgren-Syndrom), die 10 – 20 % aller Fälle betrifft, besteht neben der Lymphadenopathie charakteristischerweise auch ein Erythema nodosum und/oder eine Arthritis. Klinisch äußert sich die Sarkoidose durch unspezifische Symptome wie Husten, Gelenkschmerzen und -schwellungen, Hautveränderungen, Fieber, Gewichtsverlust, Leistungsminderung, Müdigkeit. Klagen von Atemnot resultieren bei einem ausgeprägten Lungenbefall mit einer in der radiologischen Bildgebung sichtbaren interstitiellen Zeichnungsvermehrung bis hin zur Lungenfibrose [3]. Je nach extrapulmonalem Organbefall treten Herzrhythmusstörungen, neurologische Auffälligkeiten, Seh- und Hörstörungen oder auch Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion auf [11]
[12].
Abb. 1 Röntgen-Thoraxbild einer gesicherten Sarkoidose I. Gut erkennbar ist die bihiläre Lymphadenopathie (Pfeile). Die Sarkoidose bleibt häufig unerkannt oder wird als Zufallsbefund bei einer Röntgen-Thoraxaufnahme oder bei Haut- oder Gelenkerkrankungen entdeckt.
Bisherige und künftige Therapieoptionen
Bei einem Löfgren-Syndrom reichen wegen des guten Therapieeffekts nicht-steroidale Antiphlogistika aus, während die chronische Erkrankungsform eine antientzündliche Therapie, evt. kombiniert mit einem immunsuppressiven Medikament, erfordert [21].
Topische Kortikosteroide
Eine Beteiligung der Augen oder ein Hautbefall durch die Sarkoidose kann mit lokalen Kortikosteroiden behandelt werden. In einer Cochrane-Analyse, in der 13 Studien Eingang fanden, wurden die Effekte von folgenden Therapien analysiert: Orale Kortikosteroide (OCS: 4 – 40 mg Prednisolon/Tag) vs. Placebo oder Beobachtung, inhalative Kortikosteroide (ICS: 800 – 1600 µg Budesonid, 88 – 2000 µg Fluticason, 800 µg Beclomethason) vs. Placebo oder ein Immunsuppressivum. Die Therapiedauer variierte zwischen 2 und 24 Monaten. Dabei wurden alle Sarkoidoseschweregrade eingeschlossen. In den inhalativen Studiengruppen zeigten zwei keinen klinischen Effekt (Lungenfunktion, radiologische Veränderungen), eine belegte eine Verbesserung der CO-Lungendiffusion und eine Symptomverbesserung nach einer 6-monatigen Behandlungsdauer [22]
[23]. Die Datenlage ist somit für die generelle Empfehlung einer ICS-Behandlung zu inkonsistent.
Systemische Kortikosteroide bilden das wichtigste therapeutische Standbein.
Systemische Kortikosteroide
Die Indikation für eine systemische Kortikosteroidtherapie ergibt sich [24]:
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ab dem radiologischen Stadium II, sofern die Erkrankung symptomatisch wird (z. B. Verschlechterung der Lungenfunktion oder der CO-Diffusionskapazität),
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ab dem radiologischen Stadium II bei einer radiologisch nachweisbaren Zunahme der intrapulmonalen Veränderungen im Röntgen-Thoraxbild,
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bei einem entstellenden Hautbefall, wenn die lokale Therapie zu keinem Therapieerfolg führte, und anderweitig nicht beherrschbaren Gelenkbeschwerden,
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Eine absolute Indikation besteht bei einer Hypercalcämie, einem extrapulmonalen Organbefall mit klinischer Bedeutung (Befall des Cerebrums, der Nerven, des Herzens etc.), wenn die Augen betroffen sind und eine lokale Therapie erfolglos war [25].
Die initiale Dosis beträgt 20 – 40 mg/Tag (oder 0,5 mg/kg KG/Tag) über 4 Wochen, bei neurologischen oder schwergradigen Organmanifestationen höher (bis 100 mg/Tag). Die Dosis wird dann langsam z. B. in 10 mg-Schritten während eines Zeitraums von 3 Monaten auf 5 – 10 mg/Tag über ca. ein viertel Jahr reduziert. Die Gesamttherapiedauer beträgt ca. 1 Jahr. Im Allgemeinen bessern sich die Symptome, die Lungenfunktion und die radiologischen Auffälligkeiten rasch [22]
[24]. Das Fehlen eines Therapieansprechens nach 3 – 4 Wochen macht die zusätzliche Gabe einer immunsuppressiven Substanz, z. B. Methotrexat, Azathioprin oder evt. einen TNF-α-Inhibitor erforderlich (s. u.) [26]
[27]. Allerdings ist nach Studienlage nicht klar, nach welcher Therapiedauer ein Patient als Steroidversager zu klassifizieren ist. Ebenso ist unklar, ob eine Steroidtherapie einen Einfluss auf die Langzeitprognose bei diesen Patienten einschließlich auf die Rezidivrate besitzt.
Osteopenie und Osteoporose sind ein häufig unterschätztes Problem bei der Sarkoidose.
Knochenstoffwechsel und Sarkoidose
Es wird geschätzt, dass bei ca. 13 % aller Sarkoidosepatienten auch der Knochenstoffwechsel involviert ist, wobei diese Zahl auf einer Abschätzung kasuistischer Berichte und nicht auf kontrollierten epidemiologischen Studien fußt. Die Hypercalcämie ist ein Charakteristikum der Sarkoidose. Ein Vitamin-D-Mangel wurde mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, wobei bei der Sarkoidose erhöhte 1,25 (OH)2 D (Calcitriol, die aktive Vitamin-D-Form) beobachtet wurden. Zudem werden Sarkoidosepatienten häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, die eine Osteoporose verursachen. Bis zu 70 % aller mit Kortison behandelten Patienten haben eine verminderte Knochendichte [28]
[29]. In Bezug auf die Osteoporoseprophylaxe und -therapie bei Patienten mit einem erhöhten Knochenverlustrisiko (Kortikosteroiddauertherapie, niedrige Testosteronspiegel, Alkoholismus, Immobilität, Postmenopause) empfehlen Sweiss et al. folgendes Vorgehen [28]:
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Osteopenie
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erhöhtes Calcium und/oder erniedrigtes Vitamin D: keine Prophylaxe, Therapie der Hypercalcämie
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Normales Calcium, niedriges Vitamin D: Vitamin-D-Substitution, evt. Einsatz von steroidsparenden Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat, TNF-α-Inhibitoren).
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Osteoporose
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Vitamin-D- und Calcium-Substitution, sofern keine Hypercalcämie vorliegt. Eine Hypercalcämie und Nierensteine sind eine Kontraindikation für beides.
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Bisphosphonate (unabhängig von Patientenalter, erfolgter Kortikosteroidtherapie und Geschlecht) [20]
[30].
Ein Hyperparathyreoidismus muss dabei ausgeschlossen sein.
Immunsuppressiva sind Alternativen zur systemischen Kortikosteroidtherapie.
Methotrexat
Methotrexat wirkt immunsuppressiv und antiinflammatorisch und wird nach den Kortikosteroiden am zweithäufigsten bei der Sarkoidose eingesetzt. Methotrexat wird zusammen mit einem Kortisonpräparat gegeben, womit dann die Steroiddosis reduziert werden kann. Die initiale Dosis beträgt 7,5 mg/1× pro Woche, die auf 10 – 15 mg/Woche gesteigert wird. Die Myelosuppression lässt sich mit einer parallelen und obligat durchzuführenden Folsäuregabe verhindern. Zudem sind die Leberwerte regelmäßig zu kontrollieren. Die zahlreichen Nebenwirkungen und Kontraindikationen (z. B. HBV oder HCV-Infektionen, Leberschäden, Kreatininclearance < 30 ml) sind zu beachten [31].
Azathioprin
Azathioprin ist ein Purinsyntheseinhibitor. Es hemmt die Lymphozytenproliferation und wirkt damit antiinflammatorisch. Auch Azathioprin wird zusammen mit einem Kortisonpräparat gegeben, wobei sich auch hier die Steroiddosis reduzieren lässt. Die Startdosis beträgt 25 mg/Tag mit schnellem Anstieg auf 2 mg/kg (max. 200 mg/Tag). Die zahlreichen Nebenwirkungen sind zu beachten [16]. Zu Beginn, d. h. in der Eskalationsphase, muss das große Blutbild wöchentlich und später alle 8 – 12 Wochen wegen der Gefahr einer Neutro- bis Panzytopenie kontrolliert werden [32].
Chloroquin
In einer kleinen Studie verminderte Chloroquin den jährlichen Lungenfunktionsabfall gegenüber Placebo (FEV1-Abfall – 51 ± 28 ml/Jahr gegenüber – 196 ± 33 ml/Jahr) [33]. Die Nebenwirkungen, insbesondere ein Visusverlust, sind gegenüber dem Nutzen abzuwägen. Ophthalmologische Kontrollen sind eine conditio sine qua non.
Die Cochrane-Analyse zur Effektivität von immunsupressiven Substanzen in der Sarkoidosetherapie kommt lediglich zu dem Schluss, dass die zahlreichen Nebenwirkungen und die schlechte Datenlage in den wenigen verfügbaren und nur an geringen Patientenzahlen durchgeführten Studien einen regelhaften Einsatz dieser Substanzen nicht rechtfertigt. Die zum Teil schweren Nebenwirkungen würden den Nutzen wieder aufheben [34]. In der britischen Leitlinie zum Management interstitieller Lungenerkrankungen wird für die Sarkoidosebehandlung nur Methotrexat als sinnvolle Alternative zu systemischen Kortikosteroiden empfohlen [20].
Hemmung des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α)
Infliximab, ein chimärer monoklonaler TNF-α-Antikörper (Infliximab-Infusionen 3 – 5 mg/kg Körpergewicht, Applikation an Wochen 0, 2, 6, 12, 18 und 24), verbesserte einige Lungenfunktionsparameter, wie z. B. die forcierte Vitalkapazität (FVC), nicht jedoch funktionelle Parameter, wie z. B. 6-Minuten-Gehstrecke oder Dyspnoe- bzw. Lebensqualitäts-Scores [35]
[36]
[37]
[38]. Fallserien belegten einen positiven Effekt bei extrapulmonalem Sarkoidosebefall [38]
[39].
Die TNF-α-Hemmung ist ein logisches Therapiekonzept.
Etanercept besitzt die Ligandenbindungsdomäne des humanen TNF-Rezeptors 2, die TNF-α und Lymphotoxin (TNF-β) bindet. Der antientzündliche Effekt ist uneinheitlich, und es gibt mittlerweile diverse Fallberichte, die über ein Ausbrechen einer Sarkoidose unter Etanercept berichten [40]. Der Grund für dieses Paradoxon bei einer Erkrankung, dessen Pathophysiologie durch erhöhte TNF-α-Spiegel charakterisiert ist, bleibt bis dato unklar.
Derzeit werden weitere anti-TNF-α-Studien in Sarkoidosepatienten durchgeführt (www.clinicaltrials.gov/ct). Die größte Gefahr stellt eine endogene Tuberkuloseinfektion dar. Eine Kardiomyopathie ist für diese Behandlung eine Kontraindikation. Ein weiterer Wermutstropfen ist die hohe Rückfallrate 3 – 12 Monate nach Therapieende [36]. Weitere TNF-α-Antikörper sind Adalimumab, Certolizumab und Golmumab, von denen es aber bzgl. der Sarkoidose nur Erfahrungsberichte gibt [26].
Auch Pentoxifyllin hemmt TNF-α und wurde in der Sarkoidose therapeutisch evaluiert [41]. In einer placebokontrollierten Studie an mit Kortikosteroiden behandelten Patienten ergab sich in den Behandlungsgruppen von 1200 und 2000 mg/Tag Pentoxifyllin ein Trend zur Steroidersparnis [42].
Viele der immunsuppressiv wirkenden Substanzen besitzen ein ungünstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil.
Sonstige Substanzen
Mycopheolate Mofetil, Leflunomide und Cyclophosphamid wurden entweder retrospektiv oder in kleinen Fallstudien untersucht. In diesen Publikationen fielen insbesondere dosisabhängige und schwergradige Nebenwirkungen auf, sodass diese Behandlungsoptionen wenn überhaupt, nur ausgewählten, schweren und therapieresistenten Einzelfällen oder Studien vorbehalten bleiben darf [26]. Thalidomid ist ein Immunmodulator, der auch die zelluläre TNF-α-Freisetzung hemmt. Fallberichte zeigen Effekte bei der kutanen und der Neurosarkoidose. Ein Effekt auf die Lungenfunktion bei pulmonalem Sarkoidosebefall konnte nicht belegt werden. Minocyclin ist ein Antibiotikum, das über eine TNF-α-Hemmung antientzündlich wirkt. Bachelez et al. beschrieben an ihrer 12 Patienten umfassenden Studie, dass darunter bei 8 Patienten der kutane Befall vollständig rückläufig war [43]. Retuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, dessen variabler Teil sich gegen das Zelloberflächenmolekül CD20 richtet. Eine Sarkoidosestudie wird derzeit damit durchgeführt (www.clinicaltrials.gov/ct), da dieser Antikörper offenbar auch bei Autoimmunerkrankungen wie der membranösen Glomerulonephritis wirkt.
Sonstige Therapieoptionen
Da die Sarkoidose im Prinzip jedes Organ befallen kann, sind entsprechende organspezifische Therapiemaßnahmen angezeigt, wie z. B. die Implantation eines Herzschrittmachers oder Defibrillators bei einer Herzbeteiligung. Die Lungentransplantation ist eine Option ultima ratio bei schwerem pulmonalem Befall und einer erwarteten Überlebenszeit von weniger als 5 Jahren [44]. Anthroposophische Therapieansätze, z. B. die Gabe von Phosphor, Eisen, Graphit oder Mistelpräparaten, haben keinen gesicherten Stellenwert.
Therapiekontrollen
Bei den klinischen Kontrollen steht die Untersuchung des jeweils betroffenen Organs oder der betroffenen Organe im Vordergrund. Bei einem pulmonalen Befall sind Biomarkerkontrollen einschließlich wiederholter Bronchoskopien und Durchführung bronchoalveolärer Lavagen gegenüber Kontrollen der Lungenfunktion ggf. der Messung der Lungendiffusion (CO-Diffusionskapazität) weit unterlegen. Folgende Kontrollintervalle sind nach initialer Diagnosestellung sinnvoll: radiologischer Typ I: alle 6 Monate, Typ II – IV: alle 3 – 6 Monate [2]. Nach Therapieende sind Kontrollen bis zu 3 Jahre empfohlen [15]
[18]. Normalisiert sich bei einem pulmonalen Befall das Röntgen-Thoraxbild und stabilisiert sich die Lungenfunktion, können nach 3 Jahren die Kontrollen unterbrochen werden. Wichtig: 14 – 74 % aller mit Kortison behandelten Patienten erleiden ein Rezidiv! Schwerer kranke und instabile Patienten oder solche mit extrapulmonalem Organbefall müssen u. U. lebenslang klinisch überwacht werden ([Abb. 2]).
Die Häufigkeit der Therapiekontrollen richtet sich nach dem Erkrankungsverlauf und der Erkrankungsschwere.
Patienten mit einer stabilen Erkrankung müssen nicht therapiert werden. Es reichen regelmäßige Kontrollen aus. Dies betrifft die meisten Fälle. Schwere Symptome, ein bedeutsamer extrapulmonaler Befall, die Verschlechterung der Lungenfunktion und des Röntgen-Thoraxbildes machen eine systemische Kortikosteroidtherapie erforderlich. Steroid-Nonresponder können zusätzlich mit Methotrexat behandelt werden. Insgesamt beträgt die Therapie, von Ausnahmen abgesehen, nicht länger als 6 – 12 Monate, in leichten Fällen sogar nur 2 – 6 Monate, wonach sich nach Ausschleichen der Kortikosteroide eine Therapiepause anschließt. In dieser Phase sind Rückfälle häufig und der Verlauf wird zeigen, ob eine dauerhafte antiinflammatorische oder immunsuppressive Behandlung nötig ist. [Abb. 2] gibt einen Vorschlag zum Behandlungsalgorithmus und Patienten-Follow-up.
