Key words
breast cancer - local recurrence - chemotherapy
Schlüsselwörter
Mammakarzinom - Lokalrezidiv - Chemotherapie
Definition, Incidence and Prognosis for Loco-Regional Recurrence (Adapted from
the German interdisciplinary S3 Guidelines for the Diagnosis, Therapy and Follow-up
of Breast Cancer, 2012 [1])
Definition, Incidence and Prognosis for Loco-Regional Recurrence (Adapted from
the German interdisciplinary S3 Guidelines for the Diagnosis, Therapy and Follow-up
of Breast Cancer, 2012 [1])
Loco-regional recurrence is defined as:
-
recurrence of breast cancer in the ipsilateral breast,
-
at the ipsilateral chest wall including the skin above it,
-
in the regional axillary lymph nodes,
-
in the supra- and infraclavicular region,
-
along the internal mammary vessels.
Loco-regional recurrence can occur as an isolated cancer or in combination with
distant metastasis in other organ systems [2], [3].
The incidence of local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy is
5–10 % (after 10 years). The mean 5-year survival rate is 65 % (45–79 %) [4]. Recurrence at the chest wall after mastectomy is
reported to occur in 4 % (2–20 %) of cases (with additional recurrence in the
supraclavicular fossa reported to occur in 34 % [5]);
reported axillary recurrence rates are 1 % (0.1–8 %) [4], [6]. The reported 5-year survival rates for
these patients are 50 % (24–78 %) and 55 % (31–77 %), respectively [4]. The reported incidence of loco-regional recurrences
occurring simultaneously at different locations is 16 % (8–19 %); it is associated
with a 5-year survival rate of 21 % (18–23 %) [7] ([Table 1]).
Table 1 Incidence of and prognosis for loco-regional
recurrence in patients with breast cancer (adapted from the AGO
[Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V.] Breast Guidelines
Version 2013.1D).
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Localisation
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Incidence (%)
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Overall 5-year survival (%)
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Ipsilateral in-breast recurrence (post BCT + radiotherapy)
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10 (2–20)
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65 (45–79)
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Chest wall (post mastectomy)
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4 (2–20)
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50 (24–78)
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|
Additionally present in the supraclavicular fossa
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34
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49 (3-y. OS)
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Axilla:
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1 (0.1–8)
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55 (31–77)
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1
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93
|
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Multiple localisations
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16 (8–19)
|
21 (18–23)
|
Early detection of isolated loco-regional recurrence positively affects survival
[8]. Regular follow-up examinations to confirm that
the patient is tumour-free with no local or axillary recurrence are important. As
many patients are regularly followed up, the therapy of loco-regional recurrence is
predominantly curative (50–70 %) and only palliative in around 30 % of patients
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]. [Table 2] lists the risk
factors for developing loco-regional recurrence [8], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30].
Table 2 Risk factors for developing loco-regional recurrence
after modified radical mastectomy (MRM) or breast-conserving therapy
(BCT) (adapted from the AGO Breast Guidelines Version
2013.1D).
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Young age
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Positive microscopic margins
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Omission of radiotherapy (if indicated as adjuvant therapy)
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|
Extensive intraductal component
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Vascular invasion
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Triple negative and HER2+/HR-negative vs. HR-positive
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Grading (G3 vs. G1)
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Elevated proliferation markers (e.g. Ki67)
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pT (> 2 vs. ≤ 2 cm)
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pN (N1 vs. N0)
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Number of affected lymph nodes
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Medial tumour location (vs. central/lateral)
|
The course of disease and biological behaviour do not differ much between in-breast
recurrence after breast-conserving therapy (BCT) and local recurrence after modified
radical mastectomy (MRM) [25], [31], [32], [33].
The primary prognostic and predictive factors ([Table 3])
such as tumour size [8], [34],
the presence or absence of multifocal disease [8],
localisation [27], [34],
grading [35], and HER2 and hormone-receptor status [35], [36], [37], [38] are also applicable
for local recurrence.
Table 3 Prognostic and predictive factors for loco-regional
recurrence after MRM or BCT (adapted from the AGO Breast Guidelines
Version 2013.1D).
|
Risk factors for further recurrence:
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Risk factors for metastasis/survival:
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Predictive factors for therapy:
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It is important to differentiate between “early” (< 2–3 years) and “late”
(> 2–3 years) local recurrence. “Early” recurrence is less amenable to curative
therapy and is associated with higher rates of further recurrence and distant
metastasis [8], [39], [40].
In individual cases, differentiating loco-regional recurrence from ipsilateral
secondary cancer may be difficult [41]. Indications that
the lesion may be a secondary cancer requiring the same curative treatment as
primary breast cancer include:
-
long period of time has elapsed since primary cancer
-
different localisation in the breast
-
different tumour biology (hormone-receptor status, HER2 status, grading).
Initially, the treatment of loco-regional recurrence is local. In women with operable
cancer, the goal is to achieve complete resection of the recurrence (i.e. with
histologically tumour-free margins). Postoperative radiotherapy after excision can
improve local tumour control [42].
Radiation therapy is the therapy of choice to treat inoperable cancer with no distant
metastasis [42]. Because of the high risk of subsequent
systemic progression, systemic therapy may also be considered in addition to local
treatment of the recurrence (surgery and/or radiotherapy) [43], [44]. However, the impact of systemic
chemotherapy on these types of cancer has not yet been confirmed in prospective
randomised studies [38], [44], [45], [46], [47].
Surgical Therapy for Loco-Regional Recurrence of Breast Cancer (Adapted from the
interdisciplinary S3 Guidelines for the Diagnosis, Therapy and Follow-up of Breast
Cancer, 2012 [1])
Surgical Therapy for Loco-Regional Recurrence of Breast Cancer (Adapted from the
interdisciplinary S3 Guidelines for the Diagnosis, Therapy and Follow-up of Breast
Cancer, 2012 [1])
In contrast to distant metastasis, treatment of clinically confirmed single
loco-regional recurrence can be curative, but this requires an individualised
approach.
The treatment of local recurrence consists of surgical resection. Mastectomy achieves
the best tumour control [25]. Repeat breast-conserving
surgery is a viable option in favourable circumstances such as DCIS, invasive
carcinoma after a long recurrence-free period, no cancer affecting the skin or if
the cancer is at a considerable distance from the location of the primary tumour
[48], [49].
The incidence of loco-regional recurrence after mastectomy is reported to be 2–20 %
[4]. Of these cases, around one third of cancers
manifest only as loco-regional recurrence, followed by – in order of decreasing
frequency – cancers of the chest wall, the supraclavicular region, axillary cancers
and multilocal occurrence in 10–30 % of cases [50], [51], [52].
Importance of Histological Testing with Biopsy of Tumour Tissue for Repeat
Determination of Prognostic Parameters in Loco-Regional Recurrence of Breast
Cancer
Importance of Histological Testing with Biopsy of Tumour Tissue for Repeat
Determination of Prognostic Parameters in Loco-Regional Recurrence of Breast
Cancer
Histopathological work-up is the first step if there is a clinical suspicion of
loco-regional recurrence, as it is also necessary to determine biologically relevant
factors affecting prognosis, such as levels of the proliferation marker Ki-67,
hormone receptor status and HER2/neu status [21], [53], [54], [55].
These factors may differ in loco-regional recurrence of breast cancer compared to the
primary tumour [56]. In an overview [56] of 8 studies [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64]
investigating hormone receptor and HER2 status in loco-regional recurrence,
significant differences were found between the primary tumour and the recurrence
(oestrogen receptor [ER]: 5.5–38.1 %; progesterone receptor [PR]: 11.8–34.9 %; and
HER2 status: 1.1–16.7 %) with a mean value of 19.8 % (median = 13.4 %; n = 271) for
ER, 27.1 % (median = 28.6 %; n = 242) for PR, and 6.6 % (median = 1.6 %; n = 177)
for HER2 ([Table 4]).
Table 4 Differences in ER, PR and HER2 expression between the
primary tumour and loco-regional recurrence (modification based on [56]).
|
Method
|
Difference in ER expression
|
Difference in PR expression
|
Difference in HER2 expression
|
References
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|
IHC = immunohistochemistry, FISH/CISH = fluorescent/chromogenic
in situ hybridization, DCA = dextran-coated charcoal assay
|
|
IHC/CISH
|
4/50 (8.0 %)
|
16/50 (32.0 %)
|
0/48 (0 %)
|
[57]
|
|
IHC/FISH
|
–
|
–
|
5/30 (16.7 %)
|
[59]
|
|
IHC/EIA
|
4/14 (28.6 %)
|
4/14 (28.6 %)
|
0/14 (0 %)
|
[64]
|
|
IHC
|
6/45 (13.0 %)
|
16/45 (42.0 %)
|
1/45 (2.0 %)
|
[61]
|
|
IHC
|
24/63 (38.1 %)
|
22/63 (34.9 %)
|
–
|
[62]
|
|
IHC
|
9/279 (3.2 %)
|
–
|
–
|
[58]
|
|
DCA
|
7/48 (15.0 %)
|
–
|
–
|
[60]
|
|
DCA
|
4/29 (13.8 %)
|
–
|
–
|
[63]
|
These differences could have been caused by postoperative adjuvant therapies such as
radiation therapy, chemotherapy or endocrine therapy. In the study with the lowest
differences in hormone receptor status, a cut-off of 1 % for ER/PR expression was
selected [57]. This corresponds to current
recommendations [54] and will lead, by definition, in
there being more hormone receptor-positive breast cancers in future. It could also
result in a decrease in differences with regard to the assessment of hormone
receptor status between the primary tumour and the recurrence as, despite the clear
decrease in hormone receptor expression in the recurrence (decreases in expression
are more common), recurrences can still be classified as hormone receptor-positive.
With the exception of the findings reported by Guarneri et al. [59] (16.7 %), the differences with regard to HER2 status between the
primary tumour and the recurrence were minimal (1.1–2.0 %).
Importance of Differentiating between Loco-Regional Recurrence and Secondary
Cancer
Importance of Differentiating between Loco-Regional Recurrence and Secondary
Cancer
In individual cases, it may be difficult to differentiate loco-regional recurrence
from ipsilateral secondary cancer [41]. While it is
assumed that local recurrences originate from residual tumour cells, ipsilateral
secondary cancers appear to be de novo breast cancers independently occurring in the
same breast. This would mean that the tumour biology of this secondary cancer also
differs from that of the primary tumour [65].
In many clinical studies investigating breast-conserving surgery to treat breast
cancer, around 80 % of local recurrences were found near the site of the former
primary tumour [66], [67], [68]. The findings of studies which
attempted to differentiate between local recurrence and ipsilateral secondary cancer
are often conflicting, but overall they report fewer cases of “true” local
recurrences (50–70 %) and more ipsilateral secondary cancers [20], [40], [41], [49], [69], [70], [71], [72]. A possible explanation for this
heterogeneous data could be differences in the criteria used to define local
recurrence and ipsilateral secondary cancer [20], [40], [41], [49], [69], [70], [71], [72]. Most studies use the following criteria to
differentiate between local recurrence and ipsilateral secondary cancer:
histological type, grading, hormone receptor status and localisation. However, some
studies also include parameters such as resection margins and cytological factors
obtained from flow cytometry analysis (fluorescence-activated cell sorting, FACS)
(summarised in [41]).
In most studies, the mean time to developing local recurrence was found to be shorter
than the mean time to developing ipsilateral secondary cancer, and the overall
prognosis for patients with loco-regional recurrence was reported to be poorer
compared to patients with ipsilateral secondary cancer (summarised in [41]). However, it must be admitted that the use of
differing criteria, as mentioned above, could be the cause of this heterogeneous
data; more pathological and biomolecular investigations are needed to clarify these
points [73].
It is important to differentiate between ipsilateral loco-regional recurrence and
ipsilateral secondary cancer on the one hand and contralateral secondary cancer and
cervical lymph node metastases and lymph node metastases of the contralateral
internal mammary artery on the other.
Around 2–20 % of patients with breast cancer go on to develop contralateral secondary
cancer (synchronous secondary primary cancer: shorter time to development;
metachronous secondary primary cancer: longer time to development) [74], [75]; however there are
still no standard definitions in the literature or in treatment recommendations.
After a diagnosis of primary breast cancer, the annual risk for secondary primary
cancer is 0.7–1.8 %, while the risk for patients with BRCA 1/2 mutations is 18–40 %
[76], [77].
It is still unclear whether the prognosis is better for patients with loco-regional
recurrence or for patients with contralateral secondary cancer. Recent studies have
reported both better and poorer prognoses for contralateral secondary primary cancer
compared to ipsilateral local recurrence [74], [78], [79].
Prognostic factors associated with contralateral secondary cancer include age, the
period of time elapsed between cancer development, how the secondary cancer was
detected, the adjuvant therapy used to treat the primary cancer, hormone receptor
status (patients with hormone receptor-negative primary tumour have a 10-fold
increased risk of developing a secondary hormone receptor-negative tumour) and the
presence or absence of BRCA 1/2 mutation [74], [75], [76], [80], [81].
It is also unclear whether the contralateral secondary cancer should be treated like
a new primary tumour (two individual cancers) and to what extent there is a
biological link between the primary and the secondary cancer [20], [74].
As the biological properties of the recurrence or the secondary cancer but also of
the primary tumour have a big impact on both prognosis and the choice of treatment,
several recent studies have looked at different approaches to determine the precise
pathobiology and pathogenesis of secondary cancers [75], [82]. While some studies use standard
immunohistochemical parameters, the HUMARA clonality assay represents a modern
approach to investigating whether two tumours are derived from the same progenitor
cells. The assay uses PCR amplification of X-linked genes and examines X-chromosome
inactivation patterns in the tumours of female patients to analyse the clonality of
tumours [75].
Importance of Indications for Systemic Therapy to Treat Loco-Regional Recurrence
of Breast Cancer
Importance of Indications for Systemic Therapy to Treat Loco-Regional Recurrence
of Breast Cancer
The benefit of endocrine systemic therapy as an adjuvant treatment for both
pre-menopausal and post-menopausal women with hormone receptor-positive recurrence
has been demonstrated in many studies [1], [43], [83], [84].
In contrast, there are currently no good data from controlled clinical trials on the
survival benefits of adjuvant chemotherapy for recurrence. For this reason, neither
the current version of the ESMO (European Society for Medical Oncology) Guideline
[53], nor the NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) Guideline [85] nor the German S3 Guidelines
[1] include any clear recommendations for chemotherapy
to treat recurrence. This also applies to women with recurrence in the chest wall
after mastectomy or with ipsilateral axillary recurrence [38], [45], [86], [87]. Systemic therapy is currently only
indicated to reduce the size of the recurrence if R0 resection would otherwise not
be possible or if the tumour would otherwise be inoperable. [38], [45], [86], [87], [88]
([Table 5]).
Table 5 Indications for systemic therapy in patients with
loco-regional recurrence of breast cancer.
|
Tumour downstaging to achieve/optimise operability
|
|
After curative R0 resection
|
|
As a primary therapy to treat inoperable repeat recurrence and
tumours not amenable to radiotherapy
|
|
In patients with concomitant visceral and/or ossary
metastases
|
|
Where possible, after histological determination of hormone
receptor and HER2 status
|
|
|
|
|
The benefits of antineoplastic systemic therapy after R0 resection in patients with
hormone receptor-negative recurrence and no clinical or imaging evidence of distant
metastasis are still being discussed. The results of the CALOR trial
(Chemotherapy as Adjuvant for LOcally Recurrent breast
cancer) presented by Aebi et al. at the San Antonio Breast Cancer Symposium in
December 2012 include new data which may lead to changes in current therapeutic
approaches [89]. The CALOR trial was the result of a
co-operation between the Breast International Group (BIG) and the American NSABP
(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) study group.
In the study, a total of 162 patients who had repeat breast-conserving therapy for
in-breast recurrence or surgery for chest wall recurrence were randomised into one
of two groups. Randomisation was either into a control arm or into a chemotherapy
arm. Patients with loco-regional recurrence additionally received endocrine therapy.
If the recurrence was HER2-positive, the patient had the additional option of
receiving HER2-targeted therapy. The chemotherapy regimen was at the discretion of
the treating physicians and depended on the prior adjuvant chemotherapy
administered. The requirement was the administration of at least 2 drugs (cytostatic
drugs) over a treatment period of 3–6 months. Over 50 % of loco-regional recurrences
are in-breast recurrences and over 30 % are chest wall recurrences. 13 % of patients
included in the study had metastatic spread into regional lymph nodes.
The results showed a benefit for the group of patients treated with adjuvant
chemotherapy. Disease-free survival (DFS) in the chemotherapy group after 5 years
was 69 % compared to 57 % for the control group (HR 0.59; 95 % CI 0.35–0.99;
p = 0.046), and 5-year overall survival was 88 % for the chemotherapy group compared
to 76 % for the controls (HR 0.41; 95 % CI 0.19–0.89; p = 0.02) ([Fig. 1]). Multivariate analysis showed that chemotherapy
remained a significant prognostic factor for both disease-free and overall
survival.
Fig. 1 Overall survival in the CALOR trial [89]. The CALOR (Chemotherapy as Adjuvant for LOcally
Recurrent breast cancer) trial demonstrated a survival benefit of
12 % for patients with loco-regional recurrence of breast cancer treated with
chemotherapy. Adjuvant chemotherapy was particularly effective for the group of
patients with hormone receptor-negative breast cancer.
The benefit of adjuvant chemotherapy was most significant for patients with hormone
receptor-negative loco-regional recurrence: after 5 years, 67 % were still
disease-free compared to 35 % who had not received additional chemotherapy (HR 0.32;
95 % CI 0.14–0.73; p = 0.007). This significant benefit was not found for patients
with hormone receptor-positive breast cancer (DFS: 70 vs. 69 %, HR 0.94, p = 0.87;
overall survival). The 5-year overall survival rate for patients with hormone
receptor-negative loco-regional recurrence was 79 % for patients who received
adjuvant chemotherapy compared to 69 % for controls (HR 0.43; 95 % CI 0.15–1.24;
p = 0.12). In the hormone receptor-positive cohort, the difference in 5-year overall
survival was 94 % compared to 80 %, although this figure was not statistically
significant (HR 0.40, 95 % CI 0.12–1.28; p = 0.12). The lack of statistical
significance in the subgroups with regard to overall survival can be explained by
the small size of the cohorts.
It is safe to assume that these new findings will not only have an impact on future
therapy recommendations but also for practical clinical management.
It is recommended that patients with resectable tumours, positive HER2 status and no
previous trastuzumab therapy should receive trastuzumab, although this
recommendation has only been extrapolated from findings and studies of patients with
metastatic disease [1], [53].
This recommendation needs to be modified for patients who previously received
trastuzumab as adjuvant therapy. New targeted therapies such as pertuzumab could be
of interest here. Both trastuzumab therapy and chemotherapy are clearly indicated in
patients with advanced non-resectable tumours.
Radiotherapy of Loco-Regional Recurrence of Breast Cancer
Radiotherapy of Loco-Regional Recurrence of Breast Cancer
If a patient did not have radiotherapy during primary, usually multimodal therapy,
radiotherapy is indicated for loco-regional recurrence. This applies to patients
undergoing repeat breast-conserving surgery and to patients who have mastectomy or
surgical resection for regional lymph node recurrence and improves the chances of
curative surgery. If radiotherapy was included as part of primary multimodal
treatment, radiotherapy should not be used to treat recurrence in the irradiated
area. In these patients, low-dose repeat radiation therapy with hyperthermia may
offer an effective option [85], [90], [91], [92], [93], [94], [95].
For recurrence after mastectomy
If primary therapy already included post-mastectomy radiation therapy (PMRT) of
the chest wall, repeat small volume radiation therapy (usually electron
radiotherapy) is indicated in patients with unfavourable risk factors after
surgery for recurrence [96], [97], [98], although this must be discussed
individually for every patient as the associated complication rates are
high.
After repeat breast-conserving surgical therapy
If radiotherapy is done after primary breast-conserving surgery, treatment of
in-breast recurrence can consist of repeat local breast-conserving excision
followed in individual cases by repeat external radiation therapy or
interstitial brachytherapy applied locally to reduce the risk of re-recurrence
and prevent salvage mastectomy. This approach does not appear to compromise
survival compared to ablation but further prospective studies are required for
confirmation [99], [100], [101].
For local/regional inoperable recurrence
Repeat radiation therapy with hyperthermia is recommended for patients with
inoperable in-breast recurrence. This recommendation also applies even if
mastectomy with radical resection of in-breast recurrence was not possible or if
other unfavourable features are present, e.g. lymphangiosis cutis [85], [90], [92], [93], [95]. The significant improvement of local tumour
control achieved by synchronous radiotherapy with hyperthermia compared to
radiotherapy alone has been confirmed in six randomised studies [91], [94], [98].
Electrochemotherapy (ECT), a New Local Palliative Therapy
Electrochemotherapy (ECT), a New Local Palliative Therapy
Electrochemotherapy represents an innovative approach for the treatment of
loco-regional recurrence in a palliative setting [102], [103], [104], [105]. Palliative treatment consists of
the administration of a low-dose cytostatic drug, usually bleomycin, administered at
a dosage of 15 mg/m2 body surface area and the additional use of
electroporation to increase the local effectiveness of the cytostatic drug. This
causes no damage to healthy tissue, as it only temporarily increases the
permeability of the cell to admit the locally applied cytostatic drug using a
current pulse ([Fig. 2]). Depending on the extent of the
surface treated using electroporation, clinical side effects can include transient
reddening of the skin and, depending on the depth of treatment, fascicular twitching
of muscle during the application followed by sore muscles post-therapy. Variously
shaped electrodes and needle sizes are available for local treatment.
Fig. 2 Diagram of reversible electroporation using the cliniporator.
Conclusion
Compared to patients with distant metastasis, a curative approach is possible for
patients with clinically proven isolated loco-regional recurrence. This requires an
individualised and interdisciplinary strategy and includes surgical therapy with or
without radiotherapy and/or systemic therapy. Treatment strategies must always be
based on a treatment plan agreed upon in an interdisciplinary tumour conference.
The current therapy recommendations propose the use of endocrine systemic therapy to
treat patients with hormone receptor-positive breast cancer. However, currently
there are no such clear recommendations on chemotherapy for patients with hormone
receptor-negative breast cancer. The current data of the CALOR trial challenge this
and indicate that this must be reassessed. It can be safely assumed that the new
findings will not only affect future therapy recommendations, they will also have an
impact on the entire clinical management of isolated loco-regional recurrence of
breast cancer.
Conflict of Interest
None.
Definition, Häufigkeit und Prognose des lokalen/lokoregionären Rezidivs
(adaptiert von der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms, 2012 [1])
Definition, Häufigkeit und Prognose des lokalen/lokoregionären Rezidivs
(adaptiert von der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms, 2012 [1])
Als lokale bzw. lokoregionäre Rezidive werden bezeichnet:
-
das Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust,
-
an der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüber liegenden Haut,
-
der regionalen Lymphknoten der Axilla,
-
der Supra- und Infraklavikularregion,
-
und entlang der Mammaria-interna-Gefäße.
Das lokale bzw. lokoregionäre Rezidiv kann isoliert oder in Kombination mit
Fernmetastasen in anderen Organsystemen vorliegen [2], [3].
Lokalrezidive nach brusterhaltender Operation und Bestrahlung treten mit einer
Häufigkeit von 5–10 % (nach 10 Jahren) auf. Die mediane 5-Jahres-Überlebensrate
beträgt 65 % (45–79 %) [4]. Rezidive an der Thoraxwand
nach Mastektomie werden in 4 % (2–20 %) (zusätzlich in der Supraklavikulargrube in
34 % [5]) und Rezidive in der Axilla in 1 % (0,1–8 %)
beobachtet [4], [6]. Diese
Patientinnen weisen ein 5-Jahres-Überleben von 50 % (24–78 %) bzw. 55 % (31–77 %)
auf [4]. An verschiedenen Stellen gleichzeitig auftretende
lokale oder lokoregionale Rezidive werden mit einer Häufigkeit von 16 % (8–19 %)
beobachtet und sind mit einem 5-Jahres-Überleben von 21 % (18–23 %) verbunden [7] ([Tab. 1]).
Tab. 1 Häufigkeit und Prognose des lokalen/lokoregionären
Rezidivs bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom (adaptiert von AGO
[Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V.] Guidelines Breast
Version 2 013.1D).
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Lokalisation
|
Häufigkeit (%)
|
5-Jahres-Gesamtüberleben (%)
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ipsilaterales In-Brust-Rezidiv (post BET + Radiatio)
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10 (2–20)
|
65 (45–79)
|
|
Thoraxwand (post Mastektomie)
|
4 (2–20)
|
50 (24–78)
|
|
zusätzlich Supraklavikulargrube
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34
|
49 (3-y. OS)
|
|
Axilla:
|
|
|
|
|
1 (0.1–8)
|
55 (31–77)
|
|
|
1
|
93
|
|
multiple Lokalisationen
|
16 (8–19)
|
21 (18–23)
|
Die Früherkennung des isolierten lokalen bzw. lokoregionären Rezidivs hat einen
positiven Einfluss auf das Überleben [8]. Damit ist die
regelmäßige Überprüfung der lokalen und axillären Tumorfreiheit eine wichtige
Aufgabe der Nachsorge. Dementsprechend werden lokale/lokoregionäre Rezidive
überwiegend mit kurativer (50–70 %) und lediglich bei ca. 30 % mit palliativer
Zielsetzung therapiert [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], zu den Risikofaktoren der
Entstehung eines lokalen/lokoregionären Rezidivs siehe [Tab. 2]
[8], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30].
Tab. 2 Risikofaktoren für die Entstehung eines
lokalen/lokoregionären Rezidivs nach MRM oder BET (adaptiert von AGO
Guidelines Breast Version 2 013.1D).
|
junges Alter
|
|
positive mikroskopische Ränder
|
|
unterlassene Strahlentherapie (falls adjuvant
indiziert)
|
|
ausgedehnte intraduktale Komponente
|
|
Gefäßinvasion
|
|
triple-negativ und HER2+/HR neg. vs. HR pos.
|
|
Grading (G3 vs. G1)
|
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erhöhte Proliferationsmarker (z. B. Ki67)
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pT (> 2 vs. ≤ 2 cm)
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pN (N1 vs. N0)
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Anzahl befallener Lymphknoten
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medialer Tumorsitz (vs. zentral/lateral)
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Der Verlauf und das biologische Verhalten des In-Brust-Rezidivs nach brusterhaltender
Therapie (BET) und des Lokalrezidivs nach modifiziert radikaler Mastektomie (MRM)
unterscheiden sich nicht wesentlich [25], [31], [32], [33]. Beim Auftreten eines lokalen Rezidivs gelten
weiterhin die primären Prognose- bzw. Prädiktivfaktoren ([Tab. 3]), wie Tumorgröße [8], [34], Multifokalität [8],
Lokalisation [27], [34],
Grading [35] und HER2- bzw. Hormonrezeptorstatus [35], [36], [37], [38].
Tab. 3 Prognostische und prädiktive Faktoren für den
Krankheitsverlauf nach Auftreten eines lokalen/lokoregionalen Rezidivs
nach MRM oder BET (adaptiert von AGO Guidelines Breast Version
2 013.1D).
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Risikofaktoren beim Lokalrezidiv für das Auftreten eines
Re-Rezidivs:
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Risikofaktoren beim Lokalrezidiv für Metastasen/Überleben:
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prädiktive Faktoren für therapeutische Erwägungen:
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Unterschiede bestehen zwischen „frühen“ (< 2–3 Jahre) und „späten“ (> 2–3
Jahre) Lokalrezidiven. Die „frühen“ Rezidive können in einem geringeren Maße geheilt
werden und sind auch mit einer höheren Zweitrezidiv- und Fernmetastasierungsrate
korreliert [8], [39], [40].
Im Einzelfall kann die Abgrenzung eines lokalen/lokoregionären Rezidivs von einem
ipsilateralen Zweitkarzinom schwierig sein [41]: Für ein
Zweitkarzinom, das wie ein primäres Mammakarzinom kurativ zu behandeln ist,
sprechen:
-
langes zeitliches Intervall zum Erstkarzinom
-
unterschiedliche Lokalisation in der Mamma
-
unterschiedliche Tumorbiologie (Hormonrezeptor-, HER2-Status, Grading).
Ein Lokalrezidiv bzw. ein lokoregionäres Rezidiv wird meist zunächst lokal
therapiert. Bei operablen Fällen ist eine komplette Exzision des Rezidivtumors
anzustreben (d. h. histologisch freie Ränder). Eine postoperative Radiotherapie nach
Exstirpation kann die lokale Tumorkontrolle verbessern [42].
Bei Inoperabilität ohne Vorliegen von Fernmetastasen ist die Radiotherapie das
Therapieverfahren der Wahl [42]. Aufgrund des hohen
Risikos für eine nachfolgende systemische Progression kann neben der lokalen
Therapie des Rezidivs (Operation und/oder Radiotherapie) eine systemische Therapie
zusätzlich erwogen werden [43], [44]. Der Effekt einer systemischen Chemotherapie war hierbei allerdings
bisher noch nicht durch prospektive randomisierte Studien belegt [38], [44], [45], [46], [47].
Operative Therapieansätze beim lokal/lokoregionären Rezidiv eines Mammakarzinoms
(adaptiert von der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms, 2012 [1])
Operative Therapieansätze beim lokal/lokoregionären Rezidiv eines Mammakarzinoms
(adaptiert von der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms, 2012 [1])
Im Vergleich zu einer Fernmetastasierung besteht bei einem klinisch nachgewiesenen
alleinigen lokalen/lokoregionären Rezidiv ein kurativer Ansatz, welcher ein
individualisiertes Vorgehen erfordert.
Die Therapie von Lokalrezidiven besteht in der operativen Entfernung. Die höchste
Tumorkontrolle wird hierbei durch die Mastektomie erzielt [25]. Ein erneutes brusterhaltendes Vorgehen kann bei günstiger
Ausgangsposition – DCIS oder invasives Karzinom mit langem rezidivfreiem Intervall
oder bei fehlendem Hautbefall bzw. großem Abstand zur primären Tumorlokalisation –
erfolgen [48], [49].
Die Inzidenz von lokalen/lokoregionären Rezidiven nach Mastektomie beträgt 2–20 %
[4]. Unter diesen ist bei etwa einem Drittel der
Rückfall lokoregionär begrenzt und – in absteigender Häufigkeit – an der Thoraxwand,
in der Supraklavikularregion, in der Axilla sowie in 10–30 % multilokal manifestiert
[50], [51], [52].
Bedeutung der histologischen Sicherung und Entnahme von Tumorgewebe zur erneuten
Bestimmung der Prognoseparameter beim lokalen/lokoregionären Rezidivs des
Mammakarzinoms
Bedeutung der histologischen Sicherung und Entnahme von Tumorgewebe zur erneuten
Bestimmung der Prognoseparameter beim lokalen/lokoregionären Rezidivs des
Mammakarzinoms
Bei klinischem Verdacht eines lokalen/lokoregionären Rezidivs muss zunächst eine
histopathologische Abklärung erfolgen, u. a. auch zur Bestimmung prognoserelevanter
biologischer Eigenschaften des Tumors, wie z. B. des Proliferationsmarkers Ki-67,
des Hormonrezeptorstatus oder des HER2-Status [21], [53], [54], [55].
Bei lokalen/lokoregionären Rezidiven des Mammakarzinoms können sich die Faktoren im
Vergleich zum Primärtumor wandeln [56]. In einer
Übersicht [56] von 8 Studien [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64] die den Hormonrezeptor- und
HER2-Status beim lokalen/lokoregionären Rezidiv untersucht haben, zeigten sich
deutliche Unterschiede zwischen dem Primärtumor und dem Rezidiv (5,5–38,1 % für den
Östrogenrezeptor [ER], 11,8–34,9 % für den Progesteronrezeptor [PR], und 1,1–16,7 %
für den HER2-Status) mit einem durchschnittlichen Wert von 19,8 % (median = 13,4 %;
n = 271) für ER, 27,1 % (median = 28,6 %; n = 242) für PR, und 6,6 %
(median = 1,6 %; n = 177) für HER2 ([Tab. 4]).
Tab. 4 Unterschiede in der ER-, PR- und HER2-Expression
zwischen Primärtumor und lokalem/lokoregionärem Rezidiv (modifiziert
nach [56]).
|
Methode
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Unterschied ER-Expression
|
Unterschied PR-Expression
|
Unterschied HER-2 Expression
|
Literatur
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|
IHC = Immunohistochemistry, FISH/CISH = Fluorescent/Chromogene in
situ hybridization, DCA = Dextran-charcoal assay
|
|
IHC/CISH
|
4/50 (8,0 %)
|
16/50 (32,0 %)
|
0/48 (0 %)
|
[57]
|
|
IHC/FISH
|
–
|
–
|
5/30 (16,7 %)
|
[59]
|
|
IHC/EIA
|
4/14 (28,6 %)
|
4/14 (28,6 %)
|
0/14 (0 %)
|
[64]
|
|
ICH
|
6/45 (13,0 %)
|
16/45 (42,0 %)
|
1/45 (2,0 %)
|
[61]
|
|
IHC
|
24/63 (38,1 %)
|
22/63 (34,9 %)
|
–
|
[62]
|
|
ICH
|
9/279 (3,2 %)
|
–
|
–
|
[58]
|
|
DCA
|
7/48 (15,0 %)
|
–
|
–
|
[60]
|
|
DCA
|
4/29 (13,8 %)
|
–
|
–
|
[63]
|
Derartige Unterschiede könnten möglicherweise durch die postoperativen, adjuvanten
Therapieformen wie Radiotherapie, Chemotherapie oder endokrine Therapie verursacht
worden sein. In der Studie mit den geringsten Unterschieden des Hormonrezeptorstatus
war ein Cut-off-Limit von 1 % für die ER/PR-Expression gewählt worden [57]. Dieses entspricht den aktuellen Empfehlungen [54], welches in der Folge dazu führt, dass es per
Definition zukünftig mehr hormonrezeptorpositive Mammakarzinome geben wird. Dieses
könnte auch zu geringeren Unterschieden bezüglich der Beurteilung des
Hormonrezeptorstatus zwischem dem Primärtumor und einem Rezidiv führen, da ein
Rezidiv trotz einer deutlichen Reduktion der Hormonrezeptorexpression (eine
Reduktion ist der häufigere Fall) sehr wohl noch als hormonrezeptorpositiv gewertet
wird. Mit Ausnahme der Untersuchung von Guarneri et al. [59] (16,7 %) waren die Unterschiede bezüglich des HER2-Status zwischen
Primärtumor und Rezidiv minimal (1,1–2,0 %).
Bedeutung der Unterscheidung eines lokalen/lokoregionären Rezidivs von einem
Zweitkarzinom
Bedeutung der Unterscheidung eines lokalen/lokoregionären Rezidivs von einem
Zweitkarzinom
Im Einzelfall kann die Abgrenzung eines lokalen/lokoregionären Rezidivs von einem
ipsilateralen Zweitkarzinom schwierig sein [41]. Während
angenommen wird, dass ein Lokalrezidiv von verbliebenen Tumorzellen ausgeht,
scheinen ipsilaterale Zweitkarzinome De-novo-Mammakarzinome in der gleichen Brust zu
sein. Dies würde bedeuten dass sich dieses Zweitkarzinom auch in seiner
Tumorbiologie von dem Primärtumor unterscheidet [65].
In vielen klinischen Studien, die sich mit der brusterhaltenden Operation beim
Mammakarzinom beschäftigten, zeigten sich die Lokalrezidive in ca. 80 % im Bereich
des ehemaligen Primärtumors [66], [67], [68]. In Studien, in denen versucht
wurde, zwischen einem Lokalrezidiv und einem ipsilateralen Zweitkarzinom zu
unterscheiden, zeigten sich widersprüchliche Ergebnisse mit aber insgesamt weniger
„echten“ Lokalrezidiven (50–70 %) und mehr ipsilateralen Zweitkarzinomen [20], [40], [41], [49], [69], [70], [71], [72]. Eine mögliche
Erklärung für die heterogene Datenlage sind die unterschiedlich angewandten
Kriterien zur Definition eines Lokalrezidivs bzw. eines ipsilateralen Zweitkarzinoms
[20], [40], [41], [49], [69], [70], [71], [72]. In den meisten
Studien wurden die folgenden Kriterien zur Unterscheidung eines Lokalrezidivs vom
ipsilateralen Zweitkarzinom verwandt: histologischer Typ, Grading,
Hormonrezeptorstatus und Lokalisation. Allerdings wurden in manchen Studien auch
Parameter wie Resektionsränder und zellbiologische Faktoren aus
Durchflusszytometrie-Analysen (FACS) einbezogen (zusammengefasst in [41]).
In den meisten Studien war das Zeitintervall bis zur Entstehung eines Lokalrezidivs
kürzer als bis zur Entstehung eines ipsilateralen Zweitkarzinoms und die Prognose
für Patientinnen mit einem lokalen/lokoregionären Rezidiv war insgesamt schlechter
als bei Patientinnen mit einem ipsilateralem Zweitkarzinom (zusammengefasst in [41]). Eingeräumt werden muss hier allerdings, dass die
oben genannten unterschiedlichen Kriterien für eine heterogene Datenlage gesorgt
haben könnten und hier weitere pathologische und molekularbiologische Untersuchungen
Klarheit schaffen müssen [73].
Von einem ipsilateralen lokalen bzw. lokoregionären Rezidiv bzw. ipsilateralen
Zweitkarzinom sind die kontralateralen Zweitkarzinome sowie zervikale
Lymphknotenmetastasen und Lymphknotenmetastasen der kontralateralen A. mammaria
interna abzugrenzen.
2–20 % der Patientinnen mit einem Mammakarzinom entwickeln ein kontralaterales
Zweitkarzinom (synchrones Zweitkarzinom – kurzes Zeitintervall; metachrones
Zweitkarzinom – längeres Zeitintervall) [74], [75], allerdings gibt es sowohl in der Literatur als auch
in den Therapieempfehlungen keine einheitlichen Definitionen. Nach Erstdiagnose
eines Mammakarzinoms beträgt das Zweitkarzinomrisiko pro Jahr 0,7–1,8 %, und bei
BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen liegt das Risiko bei 18–40 % [76], [77].
Eine offene Frage ist, ob eine Patientin mit einem lokalen/lokoregionären Rezidiv
oder eine Patientin mit einem kontralateralem Zweitkarzinom eine bessere Prognose
aufweist. Aktuelle Studien konnten für das kontralaterale Zweitkarzinom im Vergleich
zum ipsilateralen Lokalrezidiv sowohl eine bessere als auch schlechtere Prognose
[74], [78], [79] zeigen.
Mit einem kontralateralen Zweitkarzinom assoziierte Prognosefaktoren sind Alter,
Zeitintervall zwischen beiden Karzinomen, Art und Weise der Detektion des
Zweitkarzinoms, adjuvante Therapie des ersten Karzinoms, Hormonrezeptorstatus (bei
hormonrezeptornegativem Primärtumor 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung
eines sekundär hormonrezeptornegativen Tumors) und BRCA-1/2-Mutation [74], [75], [76], [80], [81].
Unklar ist auch, ob das kontralaterale Zweitkarzinom wie ein neuer Primärtumor
behandelt (2 individuelle Karzinome) werden soll und inwieweit eine biologische
Beziehung zwischen 1. und 2. Karzinom besteht [20], [74].
Da die biologischen Eigenschaften des Rezidivs bzw. des Zweitkarzinoms, aber auch die
des Primärtumors großen Einfluss sowohl auf die Prognose als auch auf die
Therapiewahl haben, beschäftigen sich aktuelle Studien mit verschiedenen Ansätzen
zur genaueren patho-biologischen Differenzierung bzw. der Pathogenese von
Zweitkarzinomen [75], [82].
Neben den bekannten immunhistochemischen Parametern stellt der HUMARA Clonality
Assay einen modernen Ansatz dar, um zu prüfen ob 2 Tumoren aus den gleichen
Vorläuferzellen (progenitor cells) entstanden sind. Dies ist eine Klonalitätsanalyse
mittels PCR-Amplifikation X-chromosomal gebundener Gene, eine Methode zur Analyse
der Klonalität von Tumoren, die in der Untersuchung des Inaktivierungsmusters von
X-Chromosomen-gekoppelten Genloci bei Tumoren weiblicher Patienten besteht [75].
Bedeutung und Indikation zur systemischen Therapie des lokalen/lokoregionären
Rezidivs beim Mammakarzinom
Bedeutung und Indikation zur systemischen Therapie des lokalen/lokoregionären
Rezidivs beim Mammakarzinom
Die endokrine systemische Therapie stellt sowohl in der Prä- als auch in der
Postmenopause eine auf hohem Evidenzniveau abgesicherte Indikation bei Patientinnen
mit einem hormonrezeptorpositiven Rezidivtumor dar [1], [43], [83], [84].
Für die Indikationsstellung zur Chemotherapie existierten bislang keine ausreichend
validen Daten aus klinischen kontrollierten Studien, sodass weder in der aktuellen
Fassung der ESMO (European Society for Medical Oncology)-Guideline [53], der NCCN (National Comprehensive Cancer
Network)-Guideline [85] noch der deutschen S3-Leitlinie
[1] diesbezüglich eine eindeutige Empfehlung
ausgesprochen worden ist. Das Gleiche galt für Patientinnen mit einem
Thoraxwandrezidiv nach Mastektomie oder auch im Falle eines ipsilateralen axillären
Rezidivs [38], [45], [86], [87]. Eine Systemtherapie
war lediglich zur Verkleinerung einer prinzipiell operablen Rezidivmanifestation
indiziert, wenn primär ein R0-Status nicht sicher erreicht werden konnte bzw. wenn
die Operabilität nicht gegeben war [38], [45], [86], [87], [88] ([Tab. 5]).
Tab. 5 Indikation zur Systemtherapie bei Patientinnen mit
einem lokalen/lokoregionären Rezdiv des Mammakarzinoms.
|
Downstaging zur Erreichung/Optimierung der
Operabilität
|
|
nach R0-Resektion im kurativen Sinne
|
|
zur primären Therapie bei wiederholtem Rezidiv und nicht
mehr gegebener Möglichkeit einer Operation bzw.
Radiotherapie
|
|
bei simultan bestehender viszeraler und/oder ossärer
Metastasierung
|
|
möglichst histologische Sicherung und Bestimmung des
Hormonrezeptor- und HER2-Status
|
|
|
|
|
Zur Diskussion führt die Frage zum Einsatz einer antineoplastischen systemischen
Therapie nach erreichter R0-Resektion bei klinischem bzw. in der Bildgebung
fehlendem Fernmetastasennachweis insbesondere bei Patientinnen mit einem
hormonrezeptornegativen Rezidiv. Einen neuen Aspekt mit möglicherweise
resultierender Änderung des bisherigen therapeutischen Vorgehens präsentierte die
CALOR-Studie (Chemotherapy as Adjuvant for LOcally
Recurrent breast cancer), die von Aebi et al. beim San Antonio Breast Cancer
Symposium im Dezember 2012 vorgestellt wurde [89]. Die
CALOR-Studie war eine Kooperation zwischen der Breast International Group (BIG) mit
der US-amerikanischen NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project)-Studiengruppe.
Im Rahmen der Studie wurden insgesamt 162 Patientinnen nach erneuter brusterhaltender
Therapie sowohl aufgrund eines In-Brust-Rezidivs als auch nach operativer Therapie
eines Thoraxwandrezidivs randomisiert. Die Randomisation erfolgte entweder in einen
Beobachtungsarm oder in einen Arm mit nachfolgender Chemotherapie. Dabei erhielten
Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven lokalen/lokoregionären Rezidiv
zusätzlich eine endokrine Therapie. Im Falle eines positiven HER2-Status des
Rezidivtumors war eine HER2-gerichtete Therapie optional. Das Chemotherapieregime
konnte in Abhängigkeit von der Vorbehandlung durch die jeweiligen therapierenden
Ärztinnen und Ärzte ausgewählt werden. Voraussetzung war, dass jeweils mindestens
2 Therapeutika (Zytostatika) über einen Behandlungszeitraum von 3–6 Monaten
eingesetzt wurden. In über 50 % der lokalen/lokoregionären Rezidive handelte es sich
dabei um ein In-Brust-Rezidiv, in knapp über 30 % um ein Thoraxwandrezidiv. Einen
metastatischen Befall der regionären Lymphknoten zeigten 13 % der Patientinnen, die
in die Studie eingeschlossen wurden.
Die Ergebnisse präsentieren für das Gesamtkollektiv Vorteile zugunsten der
chemotherapeutisch behandelten Patientinnen: Nach 5 Jahren waren noch 69 vs. 57 %
krankheitsfrei (HR 0,59; 95 %-KI 0,35–0,99; p = 0,046). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben
betrug 88 vs. 76 % (HR 0,41; 95 %-KI 0,19–0,89; p = 0,02) ([Abb. 1]). In der multivariaten Analyse zum krankheitsfreien und
Gesamtüberleben blieb die Chemotherapie jeweils signifikanter prognostischer
Faktor.
Abb. 1 Gesamtüberleben in der CALOR-Studie [89]. In der CALOR-Studie (Chemotherapy as Adjuvant for
LOcally Recurrent breast cancer) zeigte sich ein
Überlebensvorteil von 12 % für die mit Chemotherapie behandelten Patientinnen
mit einem lokalen/lokoregionären Rezidiv eines Mammakarzinoms. Besonders
deutlich war der Vorteil zugunsten der Chemotherapie in der Gruppe der
Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativem Mammakarzinom zu beobachten.
Besonders deutlich profitierten Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativen
lokalen/lokoregionären Rezidiv von der Chemotherapie: Nach 5 Jahren waren noch 67 %
krankheitsfrei im Vergleich zu 35 % ohne zusätzliche Chemotherapie (HR 0,32; 95 %-KI
0,14–0,73; p = 0,007). In der Gruppe der Patientinnen mit einem
hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom bestand dieser klare Vorteil allerdings nicht
(krankheitsfreies Überleben 70 vs. 69 %, HR 0,94, p = 0,87; Gesamtüberleben). Das
5-Jahres-Gesamtüberleben der Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativen
lokalen/lokoregionären Rezidiv betrug 79 vs. 69 % zugunsten der Patientinnen mit
Chemotherapie (HR 0,43; 95 %-KI 0,15–1,24; p = 0,12). Im hormorezeptorpositiven
Kollektiv zeigte sich ein Unterschied im 5-Jahres-Gesamtüberleben von 94 zu 80 % –
dieses jedoch nicht statistisch signifikant (HR 0,40, 95 %-KI 0,12–1,28; p = 0,12).
Die fehlenden Signifikanzen in den Subgruppen in Bezug auf das Gesamtüberleben
lassen sich jedoch auch durch die kleinen Kollektivgrößen erklären.
Es ist davon auszugehen, dass diese neuen Erkenntnisse nicht nur die weiteren
Therapieempfehlungen beeinflussen werden, sondern auch das praktische klinische
Management.
Bei Vorliegen eines positiven HER2-Status wird in jedem Falle bei Trastuzumab-naiven
Patientinnen der Einsatz von Trastuzumab bei resezierbarem Tumor empfohlen, wobei
diese Empfehlungen lediglich aus den Erfahrungen und Studien in der metastasierten
Situation extrapoliert wurden [1], [53]. Wurde Trastuzumab bereits adjuvant verabreicht, relativiert sich
auch diese Empfehlung. Ggf. werden hier zukünftig neue zielgerichtete Therapien, wie
Pertuzumab, von Interesse sein. Eine klare Indikation, sowohl für eine Therapie mit
Trastuzumab als auch eine Chemotherapie, bestehen für Patientinnen mit
fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Tumoren.
Radiotherapie des lokalen/lokoregionären Rezidivs des Mammakarzinoms
Radiotherapie des lokalen/lokoregionären Rezidivs des Mammakarzinoms
Sofern im Rahmen der primären, zumeist multimodalen Therapie der Patientin keine
Radiotherapie erfolgte, besteht im Falle eines lokalen/lokoregionären Rezidivs die
Indikation zur Radiotherapie. Dieses gilt sowohl für ein erneutes brusterhaltendes
operatives Vorgehen als auch nach Mastektomie oder ein operativ entferntes
regionales Lymphknotenrezidiv und erhöht die Chance auf Kuration. Erfolgte im Rahmen
der multimodalen Primärtherapie eine Bestrahlungsbehandlung, ist bei einem Rezidiv
in den bestrahlten Bereichen in der Regel keine Strahlentherapie mehr möglich. In
solchen Fällen stellt eine niedrig dosierte neuerliche Bestrahlung mit Hyperthermie
eine aussichtsreiche Option dar [85], [90], [91], [92], [93], [94], [95].
Rezidiv nach Mastektomie
War bereits während der Primärtherapie eine Post-Mastektomie-Bestrahlung (PMRT)
der Thoraxwand vorgenommen worden, ist bei Vorliegen ungünstiger Risikofaktoren
nach Rezidivoperation eine erneute kleinvolumige Bestrahlung – zumeist unter
Verwendung von Elektronen – indiziert [96], [97], [98], wobei dies bei
gegebener hoher Komplikationsrate mit jeder Patientin individuell besprochen
werden muss.
Nach erneuter brusterhaltender operativer Therapie
Nach erfolgter Strahlentherapie bei initialem brusterhaltenden Vorgehen können
bei „In-Brust“-Rezidiven und nach erneuter lokaler Exzision unter Brusterhalt in
Einzelfällen eine wiederholte externe Bestrahlung oder eine interstitielle
lokale Brachytherapie zur Reduktion des Re-Rezidivrisikos und zur Vermeidung
einer Salvage-Mastektomie erwogen werden. Ein solches Vorgehen scheint die
Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber einem ablativen Vorgehen nicht zu
kompromittieren, muss aber noch durch prospektive Studien abgesichert werden
[99], [100], [101].
Bei lokaler/regionaler Inoperabilität
Im Falle eines inoperablen In-Brust-Rezidivs wird eine neuerliche Bestrahlung mit
Hyperthermie empfohlen. Dieselbe Empfehlung gilt auch, wenn mit einer
Mastektomie aufgrund eines Brustrezidivs der Tumor nicht radikal entfernt wurde
oder wenn andere ungünstige Konstellationen, z. B. eine Lymphangiosis cutis,
vorliegen [85], [90], [92], [93], [95]. Die signifikante Verbesserung
der lokalen Tumorkontrolle durch eine synchrone Hyperthermie im Vergleich mit
einer alleinigen Radiotherapie wurde in 6 randomisierten Studien nachgewiesen
[91], [94], [98].
Neue Lokaltherapieverfahren in der Palliation, Elektrochemotherapie (ECT)
Neue Lokaltherapieverfahren in der Palliation, Elektrochemotherapie (ECT)
Mit der Elektrochemotherapie steht ein innovatives Verfahren zur Behandlung eines
lokalen/lokoregionären Rezidivs in der palliativen Situation zur Verfügung [102], [103], [104], [105]. Die palliative
Behandlung besteht aus der Verabreichung eines niedrig dosierten Zytostatikums,
aktuell in der Regel Bleomycin, mit einer Dosierung von 15 mg/m2
Körperoberfläche und die zusätzliche Anwendung der Elektroporation in der
Zielsetzung, die Wirksamkeit des Zytostatikums lokal zu erhöhen. Dabei wird gesundes
Gewebe nicht geschädigt, sondern ausschließlich während eines Stromimpulses die
Zellpermeabilität der Tumorzellen für das lokal verabreichte Zytostatikums erhöht
([Abb. 2]). Klinische Nebenwirkungen sind je nach
Ausmaß der mittels Elektroporation behandelten Fläche eine vorübergehende Rötung der
Haut und je nach Tiefe während der Behandlung auftretende Muskelfaszikulationen und
posttherapeutisch Beschwerden analog eines Muskelkaters. Zur Verfügung stehen
Elektroden in verschiedenen Formen und Nadelgrößen zur lokalen Behandlung.
Abb. 2 Schematische Darstellung der reversiblen Elektroporation mit dem
Cliniporator
Fazit
Im Vergleich zu einer Fernmetastasierung besteht bei Patientinnen mit einem klinisch
nachzuweisenden alleinigen lokalen/lokoregionären Rezidiv ein kurativer Ansatz, der
ein individualisiertes und interdisziplinäres Vorgehen erfordert, bestehend aus
operativer Therapie mit oder ohne Strahlentherapie und/oder einer systemischen
Therapie. Grundlage sollte immer eine Therapieplanung im Rahmen einer
interdisziplinären Tumorkonferenz sein.
Neben den aktuellen Therapieempfehlungen, die für die Patientin mit einem
hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom eine endokrine systemische Therapie vorsehen,
bestand für die Patientin mit einem hormonrezeptornegativem Mammakarzinom keine
eindeutige Empfehlung zugunsten einer Chemotherapie. Aktuelle Daten der CALOR-Studie
stellen dieses infrage bzw. regen dazu an, dieses kritisch zu überdenken. Es ist
davon auszugehen, dass diese neuen Erkenntnisse nicht nur die weiteren
Therapieempfehlungen beeinflussen werden, sondern auch das gesamte klinische
Management des alleinigen lokalen bzw. lokoregionären Rezidivs.
