Einleitung
Berufsbedingte Hauterkrankungen zählen zu den häufigsten im Beruf erworbenen Erkrankungen [1] und gehen mit immensen volkswirtschaftlichen Folgekosten einher [2]. Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht u. a. im Friseurhandwerk, in Pflegeberufen, in der Nahrungsmittelverarbeitung, der Metallindustrie oder im Baugewerbe [3]. Die häufigste berufsbedingte Hauterkrankung ist das Handekzem. Es entsteht hauptsächlich durch Hautirritationen (irritatives oder kumulativ-subtoxisches Kontaktekzem), gefolgt von Allergien auf der Basis von Typ-IV-Sensibilisierungen (allergisches Kontaktekzem). Häufig handelt es sich um ein multifaktorielles Geschehen [4]. Die Exposition gegenüber Hautbelastungen (z. B. Irritationen, Kontaktallergene) am Arbeitsplatz stellt dabei die Grundvoraussetzung für die Entstehung beruflich bedingter Handekzeme dar. Wichtige zusätzliche Einflussfaktoren sind die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Hautbelastungen sowie die Frequenz, Dauer und Intensität der Einwirkungen (z. B. Konzentration der Noxe, Größe der Kontaktfläche). Co-Faktoren am Arbeitsplatz (u. a. eine geringe Luftfeuchtigkeit, Wärme, Kälte, mechanische Faktoren und Okklusion) können den Effekt von Hautirritationen oder Allergenen verstärken [5]
[6]. Auch das gleichzeitige oder aufeinander folgende Auftreten von verschiedenen Hautbelastungen kann die Einzeleffekte potenzieren [6]
[7].
Es nehmen jedoch nicht nur exogene, sondern auch individuelle Faktoren Einfluss darauf, ob jemand ein beruflich bedingtes Handekzem entwickelt [4]. Dies erklärt, warum bestimmte Personen unter ähnlichen Expositionsbedingungen erkranken, während andere verschont bleiben. Auch Unterschiede hinsichtlich des Zeitpunkts der Entstehung, der Schwere, des Verlaufs und der Prognose können durch derartige individuelle Faktoren (mit-)bedingt sein. Zu den möglichen Einflussfaktoren zählen u. a. das Alter, das Geschlecht, ein besonderes Risikoverhalten (z. B. Zigaretten- oder Alkoholkonsum), begünstigende Vorerkrankungen oder genetische Faktoren. In unserer Abteilung haben wir uns zusammen mit unseren Kooperationspartnern in den letzten Jahren im Rahmen von epidemiologischen Fall-/Kontrollstudien und prospektiven Kohortenstudien mit der Erforschung des Einflusses genetischer Risikofaktoren auf die Entstehung und Prognose des beruflich bedingten irritativen Handekzems beschäftigt. Dabei wurden u. a. die Auswirkungen genetischer Polymorphismen in Kandidatengenen untersucht. Bei einem Polymorphismus handelt es sich um eine genetische Variation einer spezifischen DNS-Sequenz, die bei mehr als 1 % der Bevölkerung auftritt. Unabhängig hiervon wurde überprüft, ob sich das Rauchverhalten auf die Schwere und die Prognose des beruflich bedingten Handekzems auswirkt.
Genetische Risikofaktoren
Atopische Disposition
Bei der atopischen Disposition handelt es sich um eine vererbte Neigung zu Erkrankungen des atopischen Formenkreises (atopische Dermatitis, Rhinokonjunktivitis allergica und allergisches Asthma bronchiale). Sie geht u. a. mit einer konstitutionellen Minderung der epidermalen Barrierefunktion einher, die die Hautpenetration von Allergenen und Irritantien begünstigt [8]
[9]. Darüber hinaus weisen Atopiker eine niedrigere Irritationsschwelle auf als Nicht-Atopiker [10]. Dies fördert insbesondere die Entstehung von irritativen Kontaktekzemen. Im Gegensatz dazu ist weiterhin unklar, ob die atopische Disposition auch mit einem erhöhten Risiko für Typ-IV-Sensibilisierungen einhergeht [11].
Die atopische Disposition stellt insgesamt den wichtigsten individuellen Risikofaktor für die Entstehung eines beruflich bedingten Handekzems dar [12]
[13]. In einer großen Kohortenstudie aus Deutschland wiesen 37 % aller Patienten mit einer beruflich bedingten Hauterkrankung eine atopische Disposition auf. Dies waren doppelt so viele wie in der Allgemeinbevölkerung [14]. Andere Studien belegen, dass bei Atopikern beruflich bedingte Handekzeme nicht nur besonders häufig, sondern auch schon relativ früh, in vielen Fällen schon während der Ausbildung, auftreten [13]. Darüber hinaus ist die Prognose des beruflich bedingten Handekzems bei Atopikern deutlich schlechter als bei Nicht-Atopikern [15].
Filaggrin
Das Protein Filaggrin unterstützt durch die Vernetzung der Keratin-Filamente im Stratum corneum die Barrierefunktion der Epidermis [16]. Filaggrin-Abbauprodukte sind darüber hinaus wichtige Bestandteile des sog. „Natural Moisturizing Factors” (NMF), welcher die Feuchtigkeit und den pH-Wert der Haut reguliert [16]
[17]
[18]. Es sind mehrere Polymorphismen im Filaggrin-Gen (FLG) bekannt, die zu einem verminderten Gehalt an Filaggrin und NMF in der Epidermis führen [19]. Hierzu passend sind FLG-Mutationen mit einem erhöhten transepidermalen Wasserverlust (TEWL) und pH-Wert der Haut assoziiert [20]
[21]. Zusätzlich wird durch einen Filaggrin-Mangel auch die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen der IL-1-Familie gefördert, was möglicherweise zu einer erhöhten Entzündungsneigung der Haut beiträgt [18]. FLG-Mutationen sind ursächlich für die Ichthyosis vulgaris und mit der atopischen Dermatitis assoziiert [16]
[22]. Die häufigsten 2 Mutationen (R501X und 2282del4) lassen sich bei 7 – 10 % der allgemeinen Bevölkerung in Mittel- und Nordeuropa nachweisen. Sie finden sich jedoch bei ca. 20 – 30 % der Personen mit atopischer Dermatitis. Ca. zwei Drittel der Patienten in Nordeuropa mit atopischer Dermatitis und einer FLG-Mutation entwickeln ein Handekzem [23]. Dieses tritt bei Vorliegen einer FLG-Mutation besonders früh auf und verläuft häufig chronisch [23]. Darüber hinaus gehen FLG-Mutationen mit einer trockenen, rissigen Haut, insbesondere an der Dorsalseite der Hände [24], und palmarer Hyperlinearität [22]
[25] einher.
In Zusammenarbeit mit unseren Kooperationspartnern vom Coronel Institute am Amsterdamer Academic Medical Center in den Niederlanden wurden in unserer Abteilung Zusammenhänge zwischen der atopischen Disposition, FLG-Mutationen und dem beruflich bedingten irritativen Kontaktekzem untersucht. In einer Fall-/Kontrollstudie konnte gezeigt werden, dass Personen mit einer atopischen Disposition häufiger ein beruflich bedingtes irritatives Kontaktekzem der Hände entwickeln. Dieses Risiko war unabhängig hiervon auch beim Vorliegen einer FLG-Mutation signifikant erhöht [26]
[27]. Das höchste Erkrankungsrisiko hatten Personen mit einer atopischen Disposition bei gleichzeitigem Vorliegen einer FLG-Mutation. Auch in einer prospektiven Kohortenstudie aus den Niederlanden zeigte sich, dass Auszubildende in Pflegeberufen mit atopischer Dermatitis in der Vorgeschichte und FLG-Mutation am häufigsten ein beruflich bedingtes irritatives Kontaktekzem entwickeln [26]. Im Rahmen einer weiteren prospektiven Studie wurden in unserer Abteilung 459 Patienten mit beruflich bedingtem irritativen Kontaktekzem der Hände nach Teilnahme an einem modifizierten stationären Heilverfahren über 3 Jahre begleitet [28]. Es zeigte sich anhand der regelmäßigen Nachuntersuchungen, dass nach der Maßnahme Patienten mit einer atopischen Disposition eine schlechtere Prognose aufweisen und häufiger ihren Beruf wegen der Hauterkrankung aufgeben als ohne. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer FLG-Mutation war dieser Effekt besonders groß. Hierbei ist auch zu beachten, dass gemäß einer Studie aus Dänemark Personen mit FLG-Mutationen häufig bereits in der Kindheit Handekzeme entwickeln bzw. eine erhöhte Irritierbarkeit ihrer Haut bemerken und aus diesem Grund später hautbelastende berufliche Tätigkeiten meiden. Dies führt dazu, dass FLG-Mutationsträger in hautbelastenden Berufen unterrepräsentiert sind [29].
Ob auch ein Zusammenhang zwischen FLG-Mutationen und Typ-IV-Sensibilisierungen besteht, ist weiterhin unklar [11]. Dies wäre aufgrund einer erleichterten Allergenpenetration bei eingeschränkter Hautbarrierefunktion vorstellbar. Es wurde eine positive Assoziation zwischen FLG-Mutationen und einer Typ-IV-Sensibilisierung gegenüber Nickel bei einhergehender Modeschmuckunverträglichkeit beschrieben [30]. Andere fanden eine derartige Assoziation nur bei Frauen ohne Piercings in der Vorgeschichte [31]. In einer weiteren Untergruppe von Individuen mit atopischer Dermatitis und rezidivierenden Handekzemen zeigte sich bei Vorliegen einer FLG-Mutation häufiger eine Typ-IV-Sensibilisierung (unabhängig von Nickel) [32]. Bei 496 Patienten mit beruflich bedingten Kontaktekzemen der Hände aus unserer Abteilung konnte hingegen keine generell erhöhte Rate von Typ-IV-Sensibilisierungen beim Vorliegen einer FLG-Mutation nachgewiesen werden [33]. Es zeigten sich bei diesen Personen jedoch häufiger Typ-IV-Sensibilisierungen gegenüber Wollwachsalkoholen, was möglicherweise weniger auf eine erhöhte Suszeptibilität, sondern auf eine erhöhte Anwendung von Wollwachsalkohol-haltigen Pflegeprodukten bei trockener Haut zurückzuführen ist, und überraschenderweise gegenüber para-tertiär-Butylphenolformaldehydharz. Die Aussagekraft dieser Studie war jedoch durch die geringe Fallzahl deutlich eingeschränkt.
Entzündungsmediatoren
Die individuelle Entzündungsbereitschaft der Haut wird möglicherweise durch Polymorphismen in Genen beeinflusst, die für Zytokine kodieren. Zusammen mit unseren Kooperationspartnern vom Coronel Institute am Amsterdamer Academic Medical Center haben wir daher in einer Fall-Kontroll-Studie untersucht, ob Polymorphismen in den Genen für die pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-1α, IL-1β, IL-8 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α sowie das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 Einfluss auf das individuelle Risiko nehmen, ein beruflich bedingtes irritatives Kontaktekzem der Hände zu entwickeln [34]. In der Patientengruppe mit geringer Hautbelastung konnte das TNFA-308A-Allel, welches mit einer erhöhten TNF-α-Synthese einhergeht, häufiger nachgewiesen werden. Die mit diesem Allel verbundene erhöhte Entzündungsbereitschaft der Haut führt somit möglicherweise bereits bei geringen Belastungen zur Entstehung eines irritativen Kontaktekzems. Hierzu passend konnten andere belegen, dass Träger des TNFA-308A-Allels in experimentellen Irritationstests mit Wasser, Natriumlaurylsulfat und Benzalkoniumchlorid eine niedrigere Irritationsschwelle aufweisen [35]
[36]. In einer Folgestudie aus unserer Abteilung konnte an einem größeren Kollektiv erneut gezeigt werden, dass das TNFA-308A-Allel mit einem erhöhten Risiko für die Ausbildung eines beruflich bedingten irritativen Kontaktekzems der Hände einhergeht. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass im Gegensatz dazu das TNFA-238A-Allel möglicherweise protektiv wirkt [37]. Weitere Untersuchungen zusammen mit unseren Kooperationspartnern zeigten, dass Auszubildende in hautbelastenden Berufen mit dem IL1A-889 T-Allel seltener ein beruflich bedingtes irritatives Kontaktekzem der Hände entwickeln als diejenigen mit dem Wildtyp-Allel [34]
[38]. Hierzu passend wurde berichtet, dass Individuen mit dem IL1A-889 T-Allel geringere Mengen des pro-inflammatorischen Zytokins IL-1α im Stratum corneum und somit eine möglicherweise geringere Entzündungsbereitschaft aufweisen [39].
Andere Arbeitsgruppen haben sich mit dem Einfluss genetischer Polymorphismen in Zytokingenen auf die Entstehung des allergischen Kontaktekzems beschäftigt. Es wurde beim Vorliegen des TNFA-308A-Allels ein erhöhtes, wenngleich auch nicht signifikant erhöhtes, Risiko für die Entwicklung multipler Typ-IV-Sensibilisierungen (Polysensibilisierung) beschrieben [40]. Ein Zusammenhang mit Polymorphismen in weiteren Zytokin-Genen (IL-1β, IL-1RA und IL-6) konnte nicht festgestellt werden. In einer weiteren Studie zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine Polysensibilisierung bei Vorliegen eines Polymorphismus im IL-16-Gen (IL-16-295 C/C) [41]. Andere Forschungsgruppen fanden ebenfalls einen Zusammenhang zwischen dem TNFA-308A-Allel und einer Typ-IV-Sensibilisierung gegenüber para-Phenylendiamin [42] sowie einer Chromat-Allergie bei Zementarbeitern [43].
Weitere Polymorphismen
Auch weitere Polymorphismen nehmen möglicherweise Einfluss auf das individuelle Risiko an einem beruflich bedingten Handekzem zu erkranken. So wurden z. B. Polymorphismen in den Genen für die an der epidermalen Barriere beteiligten sog. Tight Junctions untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich Polymorphismen im Claudin-Gen (CLDN1) häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis [44] finden und mit Typ-IV-Sensibilisierungen gegenüber Duftstoffen und Nickel bei Personen ohne Piercings assoziiert sind [45]. Darüber hinaus wird möglicherweise die Sensibilisierungsneigung auch durch die individuelle Fähigkeit zur Fremdstoff-Metabolisierung beeinflusst. So konnten u. a. Zusammenhänge zwischen Typ-IV-Sensibilisierungen und Variationen in Genen für die Enzyme Glutathion-S-Transferase (GST) oder N-Acetyltransferase (NAT1/NAT2) festgestellt werden [13]
[46].
Lebenswandel/Gesundheitsgefährdendes Verhalten
Auch der individuelle Lebenswandel nimmt möglicherweise Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf des Handekzems. Ein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Prävalenz von Handekzemen konnte jedoch in Studien aus Dänemark weder in der allgemeinen Bevölkerung [47] noch in Zwillingsuntersuchungen [48] festgestellt werden. Eine Studie aus Schweden zeigte hingegen, dass Stress, Übergewicht und mangelnde Bewegung mit dem Auftreten von Handekzemen assoziiert sind [49]. Eine größere Anzahl von Studien hat sich mit der Frage beschäftigt, ob sich Zigarettenkonsum ungünstig auf die Entstehung von Handekzemen auswirkt. Dies ist vorstellbar, da es beim Rauchen von Zigaretten zur Freisetzung bzw. Ausbildung von Stoffen kommt, die entzündliche Prozesse in der Haut fördern wie z. B. Nikotin, Sauerstoffradikale oder Stickstoffmonoxid [50]. Mehrere epidemiologische Studien konnten einen Zusammenhang zwischen Zigarettenkonsum und dem Vorkommen von Handekzemen in der allgemeinen Bevölkerung feststellen [49]
[51]
[52]
[53], während andere keinen derartigen Zusammenhang fanden [54]
[55]. In einer Studie aus Schweden zeigte sich ein erhöhtes Risiko nur für diejenigen, die mehr als 15 Zigaretten pro Tag rauchen [56]. Nur wenige Studien haben den Einfluss des Rauchverhaltens auf die Prävalenz beruflich bedingter Handekzeme untersucht. Hierbei kam es ebenfalls zu widersprüchlichen Ergebnissen [51]
[52]
[57]
[58]. Noch weniger ist bekannt, ob Zigarettenkonsum die Schwere des Handekzems beeinflusst. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass in der Metallindustrie Raucher mit irritativen Handekzemen höhere Handekzemscore-Werte bezüglich Rötung und Bläschenbildung aufweisen als Nichtraucher [59].
Im Rahmen der prospektiven Multicenter-Studie ROQ [60]
[61] haben wir zusammen mit unseren Kooperationspartnern überprüft, ob das Rauchverhalten Einfluss auf die Schwere, den Verlauf und die Prognose des beruflich bedingten Handekzems nimmt [62]. Hierfür wurden an den beteiligten Zentren 1799 Patienten, die an einem modifizierten stationären Heilverfahren im Rahmen der tertiären Prävention von Berufsdermatosen teilgenommen haben, über 3 Jahre nachverfolgt. In der Gruppe der Patienten mit Handekzemen (n = 1608) wurden die Raucher und Nichtraucher miteinander verglichen. Während des stationären Aufenthaltes nahm die Schwere des Handekzems sowohl bei Nichtrauchern als auch bei Rauchern ab. Jedoch waren zu allen Untersuchungszeitpunkten bis 3 Jahre nach der Maßnahme die Handekzeme bei den Rauchern immer signifikant schwerer ausgeprägt als bei den Nichtrauchern. Dieser Zusammenhang war unabhängig von der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten. Raucher hatten eine signifikant höhere Anzahl an Arbeitsunfähigkeitstagen im Jahr vor und nach der Maßnahme als Nichtraucher. Darüber hinaus wurde die berufliche Tätigkeit von Rauchern aufgrund des Handekzems nach der Maßnahme signifikant häufiger aufgegeben. Es konnte somit belegt werden, dass beruflich bedingte Handekzeme bei Rauchern schwerer und hartnäckiger verlaufen, Zigarettenkonsum mit einer schlechteren Prognose des beruflich bedingten Handekzems assoziiert ist und sich ungünstig auf den Erfolg von Präventionsmaßnahmen auswirkt.
Andere Faktoren
Auch andere Faktoren, wie z. B. das Alter, das Geschlecht, Bildung und sozioökonomischer Status, haben möglicherweise Einfluss auf das individuelle Risiko ein beruflich bedingtes Handekzem zu entwickeln. Häufig überschneidet sich deren Einfluss jedoch mit hieran gekoppelten unterschiedlichen Expositionen gegenüber Hautirritationen und Allergenen. Hierzu zählen z. B. geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der Hautbelastungen am Arbeitsplatz [63]. So gibt es weiterhin Berufe, die vorwiegend von Männern (z. B. Tätigkeiten in der Bau- und Metallindustrie) bzw. von Frauen (z. B. Pflege- und Friseurberuf) ausgeübt werden. Insgesamt verrichten dabei Frauen mehr Feuchtarbeit als Männer [64]. Auch die Handwaschfrequenz ist bei Frauen in Beruf und Freizeit höher als bei Männern [65]
[66]. Entsprechend entwickeln Frauen häufiger irritative Kontaktekzeme als Männer [6]. Auch das Auftreten von Kontaktallergien ist wahrscheinlich eher auf geschlechts- und altersspezifische unterschiedliche Allergen-Expositionen zurückzuführen.
Schlussfolgerung
Die Entstehung und der Verlauf von beruflich bedingten Handekzemen werden auch durch individuelle Faktoren beeinflusst. Hierzu zählen u. a. die atopische Disposition, genetische Polymorphismen und Zigarettenkonsum. Die Identifikation von Personen mit erhöhter Suszeptibilität könnte dazu dienen, möglichst frühzeitig geeignete Präventionsmaßnahmen einzuleiten. Möglicherweise kann dadurch die Entstehung der Erkrankung verhindert bzw. deren Verlauf positiv beeinflusst werden. Dies sollte in weiteren Studien überprüft werden.
