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DOI: 10.1055/s-0037-1617005
Prasugrel, ein neues Thienopyridin
Prasugrel, a new thienopyridinePublication History
Publication Date:
27 December 2017 (online)
Zusammenfassung
Mit Einführung der Thienopyridine, insbesondere des Clopidogrels, standen erstmals oral wirksame therapeutische Alternativen zu Azetylsalizylsäure (ASS) als Antiplättchensubstanzen zur Verfügung. Trotz guter klinischer Wirksamkeit zeigte sich mit zunehmendem Gebrauch aber auch, dass Clopidogrel eine hohe interindividuelle Variabilität der Antiplättchenwirkung aufweist, die wahrscheinlich auch therapierelevant ist. Eine solche unzureichende Plättchenfunktionshemmung tritt nach Ergebnissen von ex vivo Labortesten bei ca. 20–30% der behandelten Patienten auf. Prasugrel ist ein neues, oral wirksames Thienopyridin, das ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Clopidogrel aufweist. Wie Clopidogrel ist auch Prasugrel ein Prodrug, aus dem der aktive Metabolit in der Leber über Zytochrome entsteht. Allerdings scheinen verschiedene Zytochrome in unterschiedlichem Ausmaß an der Bioaktivierung von Clopidogrel und Prasugrel beteiligt zu sein.
Die Pharmakodynamik von Prasugrel entspricht qualitativ der von Clopidogrel. So hemmt auch Prasugrel bzw. der daraus entstehende aktive Metabolit R-138727 irreversibel den P2Y12-Rezeptor für ADP. Ähnlich wie Clopidogrel – aber im Gegensatz zu ASS – beeinflusst auch Prasugrel nicht den Arachidonsäurestoffwechsel. Dies führt zu synergistischen Antiplättchenwirkungen mit ASS als Inhibitor der Thromboxansynthese sowie mit Prostazyklin als Stimulator der Plättchen-cAMP-Bildung.
Prasugrel wirkt oral rascher und stärker als Clopidogrel. Dies erlaubt eine geringere Dosierung trotz vergleichbarer in vitro Aktivität des aktiven Metaboliten. Diese pharmakodynamischen Vorzüge von Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel beruhen vor allem auf der Pharmakokinetik, die zu einem höheren Anteil des aktiven Metaboliten führt. Die Umsetzungsrate in den aktiven Metaboliten beträgt bei Clopidogrel nur etwa 10–15%. Klinisch lassen sich durch Prasugrel eine höhere therapeutische Effektivität und eine Verminderung von Resistenzen erwarten. Inwieweit dies mit einer erhöhten Rate von Blutungskomplikationen einhergeht, wird eine klinische Phase-III-Studie bei PCI-Patienten zeigen, deren erste Ergebnisse noch in diesem Jahr erwartet werden.
Summary
The introduction of thienopyridines, specifically of clopidogrel, offered for the first time an orally active therapeutic alternative to acetylsalicylic acid (ASA) as an antiplatelet agent. Despite of established clinical efficacy, it became also evident with increasing clinical use that the antiplatelet actions of clopidogrel are subject of considerable interindividual variations of its antiplatelet efficacy (clopidogrel resistance) in laboratory tests which might also be clinically relevant.
Prasugrel is a new, orally active thienopyridine with an expected spectrum of biological activities similar to clopidogrel. Prasugrel, like clopidogrel, is also an inactive prodrug that has to be transformed into the active metabolite by the liver cytochrome P450 system. However, different cytochromes appear to be involved for different extent in the generation of the active metabolite. The active metabolite of prasugrel, R-138727, inhibits irreversibly the platelet P2Y12 ADP receptor. In contrast to ASA, neither clopidogrel nor prasugrel inhibit the arachidonic acid metabolism. This allows synergistic interactions with ASA as thromboxane inhibitor and PGI2 as stimulator of cAMP-formation in platelets.
Prasugrel is orally more potent and acts more rapidly than clopidogrel, allowing lower oral dosing despite of similar in vitro activity of the active metabolites. These pharmacological advantages of prasugrel are probably due to its improved pharmacokinetics, i.e. the higher conversion rate of the prodrug into the active metabolite. In case of clopidogrel, only about 10–15% of the prodrug is converted into the active metabolite. This higher conversion rate possibly also explains the more rapid onset of platelet inhibition, the lower interindividual variability and higher oral potency with apparently less “resistance” than clopidogrel. Clinically, this might result in an improved efficacy. Whether this is associated with an increased risk of bleeding will be seen from the first phase III clinical trial in PCI-patients. The first results are expected at the end of the year.