Bedeutung der Mutationsdiagnostik bei Patienten mit Hämophilie A

Zusammenfassung

Die Hämophilie ist die häufigste genetisch bedingte Form einer schweren Blutungsneigung. Ursächlich für die Erkrankung sind Defekte im Faktor-VIII-Gen, die zu verminderter Faktor-VIII-Aktivität mit einer vom Ausmaß der Störung abhängigen Blutungsneigung führen. Die ursächlichen Gendefekte können inzwischen routinemäßig identifiziert werden. Trotz der Vielfalt der Mutationen lassen sich mehrere Hotspots feststellen, z.B. Inversion im Intron 22, kleine Deletionen/Insertionen an Poly-A und Punktmutationen an CpG-Dinukleotiden. Bereiche geringer Mutationshäufigkeit sind z.B. im mittleren Abschnitt des Exons 14, der für die funktionell wenig bedeutende B-Domäne kodiert und praktisch keine Missense-Mutationen enthält. Die Mutationsdiagnostik verbesserte die Diagnostik und das Verständnis der Pathogenese der Hämophilie-A-Erkrankung. Nach Identifizierung des Gendefekts in einer Familie ist eine schnelle und sichere Konduktorinnendiagnostik möglich. Die Korrelation zwischen Gendefekt und klinischem Verlauf zeigte, dass die Art der Mutation einen wichtigen genetischen Prädispositionsfaktor für die zurzeit schwerste therapeutische Komplikation bei Hämophilie, die Hemmkörperbildung, darstellt. Ein relativ leichter Verlauf bei eigentlich schwerer Hämophilie A lässt sich mit speziellen Mutationen oder gleichzeitig vorliegenden thrombophiliefördernden Mutationen erklären. Molekulare Modelle des Faktor-VIII-Moleküls erlauben gezielt Auswirkungen von Mutationen zu untersuchen und so neue Struktur/ Funktionsbeziehungen zu erkennen. Dies könnte die Entwicklung zukünftiger rekombinanter Gerinnungspräparate mit veränderten Eigenschaften (z.B. höherer Wirkungsgrad, verlängerte Halbwertszeit, geringere Immunogenität) anstoßen.

Summary

Haemophilia A represents the most frequent hereditary bleeding disorder in humans. The disease is caused by mutations within the factor VIII gene leading to decreased or absent factor VIII activities with a bleeding tendency depending on the degree of factor VIII deficiency. Nowadays, the causative mutations can be routinely detected and have substantially improved diagnostic and understanding of the pathophysiology of haemophilia A. Identification of the gene defects in haemophilic families have enabled fast and save carrier diagnosis. The correlation of the genetic defects with the clinical course revealed that the type of mutation represents the most important genetic predisposing factor for inhibitor formation, the most severe complication of treatment with factor VIII concentrates. Mitigated clinical courses of haemophilia A were shown to be due to special types of mutations or the presence of concomitant thrombophilic mutations. Molecular models of the factor VIII protein allowed to investigate the effects of specific mutations thus giving new insights in the structure/function relationship of the factor VIII molecule. These findings might promote the development of novel recombinant factor VIII concentrates with higher efficacy, longer half life and reduced immunogenicity.

Schlüsselwörter

Faktor VIII - Hämophilie A

Keywords

FVIII - haemophilia A

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