Verteilungsstudien mit ¹⁴C-Diazepam (Valium) am trächtigen und laktierenden Kaninchen^[*]

Zusammenfassung

¹⁴C-markiertes Diazepam wird trächtigen Kaninchen in einmaliger Dosis, säugenden Kaninchen in wiederholten Dosen intravenös appliziert. Zu variierten Zeiten nach der Injektion im Bereich von 10—120 Minuten bei den graviden und 8 Stunden bei den säugenden Tieren wird das Radioaktivitätsverteilungsmuster im Muttertier, in den Feten bzw. in den Jungtieren ermittelt. Auf Grund des metabolischen Verhaltens des Pharmakons kann bei den so festgelegten Versuchszeitabläufen die aufgefundene Radioaktivität noch dem Wirkstoff selbst oder wirksamen Metaboliten zugeschrieben werden.

Die Substanz wird schnell im mütterlichen Organismus verteilt und bevorzugt über die Leber ausgeschieden. Eine beträchtliche ¹⁴C-Anreicherung gegenüber dem Blutspiegel findet sich während des gesamten Versuchszeitraumes in dem für die Diazepamanwendung besonders bedeutsamen Hirn. In den Radioaktivitätsverteilungsmustern finden sich Hinweise für eine Organotropie des Diazepams zum Ovar. Auch eine schnelle Plazentapassage ist nachzuweisen. Die im Blut und in den Organen der Feten ermittelten ¹⁴C-Konzentrationen liegen aber allgemein niedriger als in den mütterlichen Organen. So beträgt die ¹⁴C-Konzentration im fetalen Gehirn etwa ⅓ der des mütterlichen Gehirns. Infolge der mammoglandulären Passage werden im saugenden Jungtier maximal halb so hohe ¹⁴C-Konzentrationen wie bei der Mutter erreicht.

¹⁴C-labelled Diazepam is applied i.v. in a single dose to pregnant rabbits and in three repeated doses to lactating rabbits. The distribution patterns of the radioactivity in the mother animal and in the fetus resp. in the sucklings are investigated at different intervals post inj. within a range of 10 to 120 minutes for the pregnant and at 8 hours after last injection for the lactating animals. With regard to its metabolic properties it is still admissible to identify the recorded radioactivity with the intact pharmaceutical to a large extent for the intervals used in the experiments.

The compound is distributed rapidly within the maternal organism and is excreted preferentially by the liver. Compared to blood level a considerable ¹⁴C-enrichment is obvious in the brain during the total time of investigation, which seems to be of special interest for the clinical use of the diazepam. An organotropism to the ovary is indicated by the patterns of radioactivity. A rapid diaplacental passage can also be shown, but the ¹⁴C-concentrations in blood and organ tissues of the fetus are generally found to be lower than those of the maternal organ tissues. Thus, the ¹⁴C-concentration in the fetal brain is equal to ⅓ of that of the maternal brain. Due to the mammoglandular passage the ¹⁴C-concentrations in the sucklings are reaching a maximum of one half of the values in the maternal organs.

^* Herrn Professor Dr. med. Dr. phil. Enno Freerksen zum 65. Geburtstag gewidmet.

• Literatur

• 1 Berger M. Die Anwendung von 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) bei 3000 Gebärenden. Arzneimittel-Forsch, (drug, res.) 1966; 16: 1110.
• 2 Cavanagh D, Condo Ch. S. Diazepam — a pilot study of drug concentrations in maternal blood, amniotic fluid and cord blood. Curr. Ther. Res 1964; 6: 122.
• 3 Erkkola R, Kanto J. Diazepam and breast-feeding. Lancet 1972; I: 1235.
• 4 Idänpään-Heikkilä J. E, Taska R. J, Allen H. A, Schoolar J. C. Placental transfer of diazepam-¹⁴C in mice, hamsters and monkeys. J. Pharmacol, exp. Ther 1971; 176: 752.
• 5 Jommi G, Manitto P, Silanos M. A. Metabolism of diazepam in rabbits. Arch. Biochem. Biophys 1964; 108: 334.
• 6 Kleijn Evan der. Kinetics of distribution and metabolism of diazepam and chlordiazepoxide in mice. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 1969; 178: 193.
• 7 Meißner J, Preil P. Untersuchungen über Verteilung und Passage von T-markiertem Fenoterol-hydrobromid (Th 1165a) am trächtigen und laktierenden Kaninchen. Arzneimittel-Forsch. (drug, res.) 1974; 8: 1213.
• 8 Randall L. O, Scheckel C. L, Banzinger R. F. Pharmacology of the metabolites of chlordiazepoxide and diazepam. Curr. Ther. Res 1965; 7: 590.
• 9 Scher J, Hailey D. M, Beard R. W. The effects of diazepam on the fetus. J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth 1972; 79: 635.
• 10 Schwartz M. A, Koechlin B. A, Postma E, Palmer S, Krol G. Metabolism of diazepam in rat, dog, and man. J. Pharm, exp. Ther 1965; 149: 423.
• 11 Silva J. A. F, de D’Areonte L, Kaplan J. The determination of blood levels and the placental transfer of diazepam in humans. Curr. Ther. Res 1964; 6: 115.