Abstract
Nutrient excess in obesity drives metabolic reprogramming in multiple tissues involving
extensive interorgan and intercellular crosstalk. Experimental and clinical studies
show that prolonged nutrient excess often compromises metabolic adaptation propagating
proobesogenic and proinflammatory responses. Chronic inflammation further promotes
insulin resistance and associated comorbidities. Obesity and type 2 diabetes are characterized
by a hypercoagulable state and clinical studies show a strong correlation of markers
of coagulation activation in metabolic disorders. Coagulation protease-dependent signalling
via protease-activated receptors is intimately associated with inflammation. The experimental
evidence supports roles of tissue factor and G protein coupled protease-activated
receptor-2 signalling in the regulation of insulin resistance and metabolic inflammation
in diet-induced obesity. Likewise, increases in plasminogen activator inhibitor-1
levels and fibrin-driven inflammation promote insulin resistance in obesity. Additionally,
impaired thrombomodulin-dependent protein C activation is mechanistically linked to
diabetic kidney disease. Given the increased usage of direct oral anticoagulants,
understanding the role of specific coagulation proteases in regulation of metabolic
inflammation is highly relevant and might provide insights into the design of novel
treatment regimens for patients suffering from thromboinflammatory and cardiometabolic
disorders.
Zusammenfassung
Durch Nährstoffüberschuss ausgelöste Adipositas führt zur Veränderung von metabolischen
Prozessen in einer Vielzahl von Geweben mit der Konsequenz von komplexen pathologischen
Wechselwirkungen auf zellulärer Ebene. So zeigen experimentelle und klinische Studien,
dass ein über längeren Zeitraum aufgenommener Nährstoffüberschuss adipogene und proinflammatorischen
Reaktionen fördert und eine Anpassung des Stoffwechsels kompromittieren. Durch die
Manifestierung chronisch entzündlicher Prozesse werden Insulinresistenz und damit
verbundene Komorbiditäten verstärkt. Außerdem gehen Adipositas und Typ-2-Diabetes
mit einer Hyperkoagulabilität einher. In klinische Studien konnte gezeigt werden,
dass Gerinnungsaktivierungsmarker mit Stoffwechselstörungen korrelieren. Dabei vermitteln
von der Gerinnungskaskade aktivierte Protease-aktivierte-Rezeptoren (PARs) entzündliche
Prozesse. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass das Gewebethromboplastin (tissue
factor, TF) und die Signale des G Protein gekoppelten Rezeptors PAR2 an den pathologischen
Regulationsprozessen in ernährungsbedingter Adipositas, wie die Insulinresistenz beteiligt
sind. Ebenso werden Fettleibigkeit und Insulinresistenz durch einen Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitor-1
und fibringesteuerte Entzündungen gefördert. Darüber hinaus ist die beeinträchtigte
Thrombomodulin-abhängige Protein C Aktivierung mechanistisch mit einer diabetischen
Nephrophathie verbunden. Angesichts des zunehmenden Einsatzes oraler Antikoagulantien
benötigt es ein verbessertes Verständnis, wie spezifische Gerinnungsfaktoren entzündliche
Prozesse in Stoffwechselerkrankungen regulieren. Dies könnte Einblicke geben, die
zu neuartigen Behandlungsansätze für Patienten mit Gerinnung-Störungen und kardio-metabolischen
Erkrankungen führen.
Keywords
coagulation proteases - metabolic diseases - protease-activated receptors
Schlüsselwörter
Gerinnungsproteasen - metabilsche Erkrankungen - Protease-aktivierte Rezeptoren
