Comparação entre viscossuplementação e plasma rico em plaquetas em lesões condrais de joelhos de pacientes jovens^[*]

Palavras-chave

ácido hialurônico - cartilagem articular - joelho - plasma rico em plaquetas - viscossuplementação

Introdução

O tratamento de lesões da cartilagem articular tem sido desafiador para a área ortopédica. Com uma estrutura complexa e bem organizada, o tecido condral tem limitado potencial intrínseco de cicatrização. Lesões por trauma ou por patologias degenerativas frequentemente resultam em deterioração tecidual progressiva, levando à dor articular incapacitante e osteoartrose.[1]

As lesões condrais são comuns no joelho e, em sua maioria, apresentam-se assintomáticas. Widuchowski et al.[2] demonstraram que lesões condrais podem estar presentes em até 63% das artroscopias de joelho e classificou 67% destas como lesões focais. Prakash et al.[3] afirmaram que mesmo essas lesões focais podem progredir para osteoartrose. Quando sintomáticas, apresentam um amplo espectro de sintomas, variando de somente crepitação esporádica até grande limitação funcional, com dor, derrame articular e incapacidade para atividades básicas do cotidiano.

Diante disso, surge interesse em alternativas conservadoras menos complexas e de menor custo que procedimentos cirúrgicos, como infiltrações articulares com ácido hialurônico (AH) e plasma rico em plaquetas (PRP).

O PRP é uma solução resultante da coleta do sangue, processamento e extração do concentrado de plaquetas que tem sido usado em diversas patologias musculoesqueléticas, e sua natureza autóloga apresenta a vantagem de não oferecer reação imunológica, quando usando o sangue do próprio paciente.

O PRP tem mostrado capacidade de estimular a produção de tecido condral, por meio de fatores de crescimento, e fornece suporte para conexões entre os condrócitos.[4] Além disso, o PRP age reduzindo a ação pró-inflamatória da interleucina-1, que é reconhecida por ser uma das moléculas que induzem os condrócitos e células sinoviais a produzirem enzimas que degradam a matriz extracelular e aceleram a degeneração na osteoartrose.[5] [6] Outro efeito é por meio de fatores de crescimento presentes nas plaquetas, como o transforming growth factor beta (TGF-β),[7] [8] com ação condrogênica sobre os condrócitos, inibindo a apoptose dessas células e induzindo a produção de colágeno.[9] [10]

Já o ácido hialurônico (AH) é um componente básico da cartilagem articular e do líquido sinovial. É composto de repetidas sequências de ácido glicurônico e N-acetilglicosamina. Os sinoviócitos tipo B sintetizam e secretam AH, que tem entre suas funções: promover proliferação e diferenciação de condrócitos[11] e regular, inibindo, citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 8 (IL-8) e a transforming growth factor alpha (TNF-α).[12] Como agente farmacológico, o AH já mostrou ter efeito anabólico, anti-inflamatório e antinociceptivo sobre o tecido condral.[13] A molécula de AH também tem alta capacidade viscoelástica, higroscópica e de biocompatibilidade. Diante dessas propriedades, o AH funciona como um ótimo lubrificante, absorvedor de impacto, e age no balanço hídrico, regulando fluídos.[14]

Portanto, vislumbrando além das tradicionais opções de tratamento conservador e cirúrgico, este estudo busca avaliar a eficácia clínica e funcional das infiltrações de PRP e de AH em lesões condrais, uma vez que há poucas pesquisas relacionadas ao uso destes em pacientes jovens com estas lesões em estágio de pré-artrose.

Materiais e métodos

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CAAE:58459816.5.0000.0099), e todos os indivíduos selecionados concordaram em participar por meio da assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Assim, foi realizado um estudo longitudinal prospectivo, em que foram acompanhados 30 pacientes com lesões de cartilagem diagnosticadas por meio de ressonância nuclear magnética (RNM) e classificadas pela International Cartilage Repair Society (ICRS).

Os critérios de inclusão para o estudo foram pacientes com lesão condral em joelho, até o grau III da classificação da ICRS, entre 18 e 50 anos de idade, com proposta de tratamento conservador que incluía viscossuplementação ou infiltração intra-articular de PRP. A distribuição dos pacientes entre os dois grupos foi feita de forma aleatória, por meio de sorteio. Todos os pacientes tentaram, antes das aplicações, no mínimo 3 meses de tratamento conservador com fisioterapia e medicação analgésica sem sucesso.

Os critérios de exclusão foram pacientes com idade superior a 50 ou abaixo de 18 anos, presença de artrose (classificação de Kellgreen & Lawrence acima de II no exame radiográfico), índice de massa corpórea (IMC) ≥ 30 ou pacientes que não aceitaram participar do estudo.[14] Os pacientes não poderiam ter usado anti-inflamatórios não esteroidais por 3 semanas antes das aplicações.

O grupo PRP foi formado por 15 pacientes, submetidos à aplicação intra-articular de PRP. A coleta do sangue do paciente foi feita sempre no dia de cada infiltração.

O PRP foi colhido e preparado de maneira estéril, seguindo os critérios exigidos para manipulação de derivados do sangue, ambulatorialmente, por uma bioquímica experiente na técnica. Uma veia periférica foi puncionada e foi feita a coleta de 20 ml de sangue em tubos estéreis de coleta a vácuo de 5 ml com 10% de citrato de sódio. Os tubos foram, então, centrifugados a 1.200 RPM por 10 minutos à temperatura ambiente, em uma centrifuga com 6,5 cm de raio, da marca Fanem^® (Guarulhos, São Paulo, SP, Brasil). O resultado dessa centrifugação é composto por três camadas: células vermelhas (fundo do tubo), células brancas (fina camada sobre as hemácias, chamada de buffy coat) e plasma (camada mais superficial). O plasma era, a seguir, transferido para outro tubo de ensaio estéril de 10 ml, sem o buffy coat, sendo submetido a nova centrifugação por 5 minutos na mesma velocidade de rotação da primeira. O resultado desta segunda centrifugação são duas camadas, sendo a metade superior plasma pobre em plaquetas e a metade inferior, o PRP ou também chamado de concentrado de plaquetas. Este PRP (pobre em leucócitos) extraído foi aplicado de maneira intra-articular, uma vez por semana, durante 3 semanas consecutivas. A dose obtida para cada aplicação foi de 2,5 ml.

Já o grupo AH foi composto por 15 pacientes submetidos à viscossuplementação com AH. A injeção era feita uma vez por semana, durante 3 semanas consecutivas, com o produto de nome comercial SupraHyal Duo 2,5 mg/2,5 ml (Tedec-Meiji Farma S.A.; Madri, Espanha – importado por Zodiac Produtos Farmacêuticos S/A).

Os pacientes foram avaliados por meio da aplicação do questionário Western Ontário and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) e da escala visual analógica (EAV) da dor. Os questionários eram aplicados 5 vezes em cada paciente, considerando os seguintes tempos: antes da 1ª infiltração, no dia da 3ª infiltração e no 3°, 6° e 12° mês a partir do início do tratamento.

Para as comparações estatísticas, foi proposto o modelo de regressão linear com efeitos mistos (efeitos aleatórios e fixos). Os modelos lineares de efeitos mistos são utilizados na análise de dados em que as respostas estão agrupadas (mais de uma medida para um mesmo indivíduo) e a suposição de independência entre as observações num mesmo grupo não é adequada. Para as comparações, foi utilizado o pós-teste por contrastes ortogonais. As análises foram realizadas por meio do software SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Para todas as comparações adotou-se o nível de significância de 5%.

O fluxograma do estudo está representado na [Figura 1].

Fig. 1 Fluxograma do estudo.

Resultados

Entre os 15 pacientes inicialmente submetidos à infiltração de PRP, um paciente optou por descontinuar o tratamento após a primeira dose, devido a dor intensa e derrame articular no joelho. O quadro se desenvolveu nas primeiras 24 horas após o procedimento e teve resolução total em 3 dias. Esse paciente foi excluído do trabalho, deixando o grupo PRP com 14 pacientes. Sintomas semelhantes ocorreram em outros 2 pacientes deste grupo, que optaram por continuar no estudo e realizar as duas infiltrações seguintes, após as quais não houve recidiva da dor.

Quanto à constituição, o grupo PRP possuía 11 homens e 3 mulheres e teve média de idade de 34,93 anos (com idade mínima de 18 anos e máxima de 50 anos). Já o grupo AH foi composto por 11 pacientes do sexo masculino e 4 do sexo feminino, sendo a média de idade 36,47 anos (com idade mínima de 22 anos e máxima de 50 anos). Com relação a lateralidade, idade e sexo, os grupos foram homogêneos estatisticamente ([Tabela 1]).

Tabela 1

GRUPO	AH	PRP
N	15	14
Média de idade (mínimo e máximo)	36,47 (22-50)	34,93 (18-50)
Sexo F	4	3
Sexo M	11	11
Lado D	7	3
Lado E	3	8
Bilateral	5	4

Com relação aos resultados do questionário WOMAC, os escores médios, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos dos grupos são apresentados na [Tabela 2]. O grupo PRP mostrou melhora dos escores, com significância estatística em todos os pontos de avaliação quando comparados a antes do tratamento. O grupo AH não mostrou melhor resultado em nenhum momento neste quesito. Quando comparados os tratamentos, o grupo PRP foi melhor em todos os pontos de avaliação do que o grupo AH ([Tabelas 2] e [3]).

Tabela 2

WOMAC
GRUPO	Tempo	Média	Desvio padrão	Mínimo	Mediana	Máximo
PRP	Pré	34,78	16,99	1	37,5	61
	Pós	20,56	13,56	1	17,0	50
	3 m	16,94	10,32	1	13,5	45
	6 m	16,39	10,81	1	14,5	40
	12 m	19,33	13,86	1	16,0	48
AH	Pré	23,95	17,48	2	20,5	62
	Pós	21,35	21,18	1	15,0	79
	3 m	24,45	25,96	2	14,5	85
	6 m	21,80	19,69	1	13,5	63
	12 m	25,80	19,68	2	21,5	63

Tabela 3

Comparações	Estimativa	Valor de P
PRP (pré e pós)	14,22	< 0,01
PRP (pré e 3 meses)	17,83	< 0,01
PRP (pré e 6 meses)	18,39	< 0,01
PRP (pré e 12 meses)	15,44	< 0,01
AH (pré e pós)	2,6	0,34
AH (pré e 3 meses)	−0,5	0,85
AH (pré e 6 meses)	2.15	0,43
AH (pré e 12 meses)	−1,85	0,50
Pós (PRP x AH)	15,70	< 0,01
3 meses (PRP x AH)	16,27	< 0,01
6 meses (PRP x AH)	16,67	< 0,01
12 meses (PRP x AH)	17,72	< 0,01

Quanto aos resultados da EVA, os escores médios, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos dos grupos são apresentados na [Tabela 4]. O grupo PRP, também nesta variável, mostrou melhora em todos os pontos de avaliação. Já o grupo AH mostrou melhora com 6 e 12 meses apenas. Na comparação entre grupos, o PRP teve melhor resultado neste quesito no pós-aplicação, com 3 e 6 meses ([Tabelas 4] e [5]).

Tabela 4

ESCALA DE DOR
GRUPO	Tempo	Média	Desvio padrão	Mínimo	Mediana	Máximo
PRP	Pré	6,06	2,62	0	6,0	10
	Pós	4,50	2,36	0	5,0	8
	3 m	4,50	2,36	0	5,0	8
	6 m	3,67	2,11	0	4,5	7
	12 m	4,06	1,76	1	4,5	6
AH	Pré	5,95	2,58	0	6,0	10
	Pós	5,20	3,12	0	5,5	10
	3 m	5,20	3,40	0	5,0	10
	6 m	4,85	2,96	0	5,0	10
	12 m	4,50	2,31	1	5,0	8

Tabela 5

Comparações	Estimativa	Valor de P
PRP (pré e pós)	1,56	< 0,01
PRP (pré e 3 meses)	1,56	< 0,01
PRP (pré e 6 meses)	2,39	< 0,01
PRP (pré e 12 meses)	2,00	< 0,01
AH (pré e pós)	0,75	0,09
AH (pré e 3 meses)	0,75	0,09
AH (pré e 6 meses)	1,10	0,01
AH (pré e 12 meses)	1,45	< 0,01
Pós (PRP x AH)	2,12	< 0,01
3 meses (PRP x AH)	2,12	< 0,01
6 meses (PRP x AH)	1,98	0,02
12 meses (PRP x AH)	1,24	0,14

Discussão

O PRP tem sido usado para tratamento de artrose com bons resultados.[15] [16] [17] [18] [19] [20] Esses efeitos são ainda melhores quanto menor a idade dos pacientes e mais leve o acometimento articular.[17] [21] [22] [23] Porém ainda não havia estudo avaliando a aplicação para lesões condrais focais sem artrose no joelho.

Em uma meta-análise recente, Chen et al.[24] concluíram que o PRP proporciona maior alívio da dor e melhora funcional, no período de 12 meses, quando comparado ao AH e ao placebo em pacientes com osteoartrose de joelho. Esse estudo também indica que não há diferença quanto ao risco de efeitos adversos entre os métodos. Contudo, o autor destacou a heterogeneidade tanto na preparação do PRP, quanto à gravidade da artrose. Nossos resultados foram semelhantes; no entanto, a novidade foi o uso em pacientes sem artrose e jovens, ampliando as opções de uso desta terapia.

Ainda não se sabe a melhor dose para o PRP, mas estudos sugerem que quanto mais repetições das aplicações, melhor o resultado funcional.[15] [19] [21] Em nosso estudo, optamos por 3 aplicações, para ser igual à dose sugerida do produto que usamos na viscossuplementação. Também não se sabe qual concentração de plaquetas seria melhor, discutindo-se até que, na verdade, teríamos que avaliar e quantificar o melhor fator de crescimento ou citocina presente no PRP para cada tecido alvo.[18] [19] [25] [26]

Os leucócitos podem causar efeitos adversos, tais como artrite reacional, além de poder estimular o catabolismo condral.[23] [27] Por isso, optamos, em nosso estudo, pelo uso de PRP pobre em leucócitos, o que pode ter influenciado nos resultados a favor do PRP.

Han et al.,[28] em sua meta-análise, encontraram resultados similares nas avaliações de WOMAC, EAV e IKDC para PRP e AH, no período entre o 1° e o 3° mês após as infiltrações. Entretanto, entre o 6° e 12° mês de acompanhamento após infiltração, somente o PRP foi capaz de sustentar a melhora funcional e da dor ocorrida nos primeiros meses. Esses autores ainda destacaram não haver diferença para efeitos adversos entre as duas opções terapêuticas e ressaltou que o PRP tem seus melhores resultados em casos de artrose leve ou moderada.

Di et al.,[29] em revisão sistemática, mostraram que o PRP teria maior capacidade de melhorar o WOMAC por um período mínimo de 24 semanas. Contudo, o mesmo estudo analisou outras mensurações de dor, como IKDC e EVA, e não encontrou diferença estatística em comparação aos grupos submetidos à viscossuplementação. Tavassoli et al.[30] destacam que, quando comparado a 3 infiltrações de AH por 3 semanas seguidas, somente o PRP foi capaz de melhorar em mais de 30% os valores de WOMAC. Essa melhora foi significativamente maior quando feitas duas doses de PRP com intervalo de 3 semanas, em comparação ao grupo em que foi feita somente uma dose.

Apesar de o uso clínico rotineiro do PRP intra-articular ainda não ser uma realidade no Brasil, sendo liberada sua aplicação apenas em pesquisas, no presente estudo esse método se mostrou eficaz em pacientes jovens com lesões condrais de joelho, ao reduzir as limitações de atividades diárias – avaliado por meio do questionário de WOMAC, e também ao diminuir a dor global do paciente – medida pela EVA.

Por outro lado, o AH mostrou melhora apenas após 6 meses da aplicação, durando até 12 meses quando avaliado pela EVA, e menor consistência de resultados quanto ao WOMAC. Há de se destacar ainda que tanto o PRP quanto o AH possuem variação quanto à sua fórmula, com divergentes formas de preparação e concentrações de plaquetas no primeiro método e, principalmente, os diferentes pesos moleculares entre as soluções comercializadas para viscossuplementação.

Como limitações deste estudo, podemos citar o número limitado de pacientes. Essa limitação se deu pela dificuldade do uso do PRP em nosso meio, devido a restrições legais, e pela limitação do uso da viscossuplementação, devido a custos. A ausência de grupo controle ou sham também pode ser uma fonte de viés. A ausência de cegamento pode ser citada como limitação, tendo sido optada para evitar retirada de sangue do paciente randomizado para o grupo AH.

Portanto, além das medidas conservadoras, como educação do paciente quanto à sua lesão e limitações, orientações de atividade física para fortalecimento muscular, perda ponderal, uso de analgésicos e anti-inflamatórios, deve-se considerar ambos os métodos para o tratamento de lesões condrais de joelho em pacientes jovens. Ressalta-se, contudo, a necessidade de mais estudos em pacientes com esse perfil de lesão para melhor embasamento científico.

Conclusão

Com base nos resultados obtidos podemos concluir que o PRP obteve melhor resultado clínico e funcional quando aplicado em joelhos de pacientes jovens com lesões condrais, sem artrose, avaliado pelo questionário de WOMAC e EVA. Este resultado se manteve até 12 meses.

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