Übersicht – Neue Immuntherapien in der Uro-Onkologie

Urologische Tumoren machen ca. 25% aller bösartigen Tumorerkrankungen aus. Unter ihnen fasst man Tumoren der Nieren, des Harntrakts, der Prostata und der männlichen Keimzellen zusammen. Therapien dieser verschiedenen Erkrankungen umfassen oft multimodale Konzepte, welche neben der chirurgischen Sanierung des Primärbefundes die Strahlentherapie und Systemtherapie beinhalten.

In der metastasierten Situation sind jedoch die Therapien, mit Ausnahme der Keimzelltumoren, in der Regel palliativ und haben trotz vieler Fortschritte häufig nur eine geringe Verbesserung der Lebenserwartung zur Folge. Hier versprechen bei einigen Subgruppen dieser Erkrankungen die kürzlich neu entwickelten Checkpoint-Inhibitoren neue therapeutischen Möglichkeiten, die auf einem bisher gänzlich neuem Wirkprinzip beruhen. Therapeutisch beeinflussbar sind bisher zwei Rezeptoren.

• Der CTLA-4-Rezeptor übt in der „Priming“ Phase der Immunaktivierung einen negativen regulatorischen Effekt aus. Während der Aktivierung von T-Lymphozyten durch Präsentation von Antigen durch antigen-präsentierende Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen) wird so eine potenziell schädliche Überaktivierung verhindert.

• Der PD1-Rezeptor oder sein Ligand PDL1 vermittelt in der „Effektor“ Phase eine negative Regulation, wenn T-Lymphozyten z. B. mit Tumorzellen interagieren.

Beide Checkpoint-Inhibitoren haben bereits eine Zulassung beim malignen Melanom, ein PD1-Inhibitor ist beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach Versagen der ersten Therapielinie zugelassen. Weitere Antikörper mit Aktivität gegen diese Zielstrukturen befinden sich in Entwicklung ([Tab. 1]). Auch bei einigen urologischen Tumorerkrankungen haben diese neuen Therapien zunächst in frühen Studien eine Wirksamkeit zeigen können. So konnte beim Nierenzellkarzinom und beim Urothelkarzinom anti-tumorale Aktivität von Checkpoint-Inhibitoren nachgewiesen werden, beim Prostatakarzinom konnte jedoch bisher keine klinisch sinnvolle Aktivität gezeigt werden.

Tab. 1 Kombinationstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibition beim Nierenzellkarzinom

Kombination	Wirkmechanismus	Population	Status
Nivolumab + Pazopanib	Anti-PD1 + TKI	1. Linie u. vorbehandelt	Phase I
Nivolumab + Sunitinib	Anti-PD1 + TKI	1. Linie u. vorbehandelt	Phase I
Pembrolizumab + Pazopanib	Anti-PD1 + TKI	1. Linie	Phase I
Pembrolizumab + Axitinib	Anti-PD1 + TKI	1. Linie	Phase I
Atezolizumab + Bevacizumab	Anti-PDL1 + VEGF-Ak	1. Linie	Phase III
Tremilimumab + Sunitinib	Anti-CTLA + TKI	1. Linie u. vorbehandelt	Phase I
Nivolumab + Temsirolimus	Anti-PD1 + mTORi	vorbehandelt	Phase I

• Literatur

• 1 Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122-133
• 2 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443-2454
• 3 Powles T, Eder JP, Fine GD et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 2014; 515: 558-562
• 4 Fritsch K, Finke J, Grüllich C. Suppression of granzyme B activity and caspase-3 activation in leukaemia cells constitutively expressing the protease inhibitor 9. Ann Hematol 2013; 92: 1603-1609
• 5 Carl D, Grüllich C, Hering S et al. Steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis following ipilimumab therapy. BMC Res Notes 2015; 8: 316