Schlüsselwörter Magnetresonanztomografie - gadoliniumhaltige Kontrastmittel - Gadoliniumablagerung - Multiple Sklerose
Keywords magnetic resonance imaging - gadolinium accumulation - multiple sclerosis - gadolinium-based contrast agents
Einleitung
Bedingt durch neueste Studienergebnisse im Hinblick auf eine mögliche Akkumulation gadoliniumhaltiger Kontrastmittel (GBCA; gadolinium based contrast agent ) im zentralen Nervensystem muss der generelle Einsatz dieser Kontrastmittel im Rahmen einer MRT-Untersuchung erneut kritisch hinterfragt werden. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat in diesem Zusammenhang Ende Juli eine Sondermeldung herausgegeben, in der sie auf eine mögliche GBCA-Akkumulation bereits nach 4-maliger Anwendung aufmerksam macht (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm455386.htm ).
Die Diskussion im Hinblick auf abnormale GBCA-Ablagerungen erscheint insbesondere bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) in mehrerlei Hinsicht wichtig. Bei keiner anderen neurologischen Erkrankung spielt die MRT über einen Verlauf von Jahren oder gar Jahrzehnten eine so bedeutsame Rolle. Damit muss davon ausgegangen werden, dass zahlreiche MRT-Untersuchungen und nach derzeitigen Empfehlungen damit verbundene GBCA-Applikationen häufiger als bei jeder anderen neurologischen Erkrankung erfolgen, sodass diese Patienten hinsichtlich potentieller Langzeitnebenwirkungen dem größten Risiko ausgesetzt sind. Bisherige Studienergebnisse deuten daraufhin, dass sich nach einer 4-maligen Verabreichung von GBCA magnetresonanztomografische Veränderungen detektieren lassen, welche auf eine vermehrte GBCA Ablagerung hindeuten. Jüngste Postmortem-Studien bestätigten diese Vermutung mittels direkter Bestimmung des Gadoliniums in verschiedenen Hirnregionen. Diese Veränderungen lassen sich jedoch nicht bei allen Patienten nachweisen. Ferner existieren bislang noch keine Hinweise auf gesundheitliche Risiken.
Neue Beobachtungen zur Ablagerung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel
Neue Beobachtungen zur Ablagerung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel
GBCA galten lange Zeit als unbedenklich, da hier Gadolinium, ein toxisches paramagnetisches Schwermetall aus der Elementgruppe der seltenen Erden, nicht frei, sondern als Chelatkomplex vorliegt. Entsprechend der Chelat-Komplex-Struktur wird zwischen linearen und (makro)zyklischen GBCA unterschieden. Seit der Zulassung der ersten GBCA Ende der 80er Jahre wird die Zahl der Patientenuntersuchungen auf mehr als 100 Millionen geschätzt [1 ]. Schwerwiegende Nebenwirkungen werden in einer Größenordnung von 0,03% angegeben, was das günstige Nebenwirkungsprofil belegt. Mit der Entdeckung der nephrogenen systemischen Fibrose (NFS) wurde erstmalig eine mögliche Gadoliniumablagerung im menschlichen Organismus mit einer seltenen, aber gravierenden Multiorgan-Erkrankung in Verbindung gebracht [2 ]. Dies gab Anlass zu Anwendungsbeschränkungen bei Niereninsuffizienz, da diese die Ausscheidung der GBCA verzögert und somit eine höhere Gefahr der Akkumulation im Organismus besteht. 2013 wurde in einer zunächst online veröffentlichten Arbeit von Kanda et al. erstmalig der Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen häufigen GBCA-Gaben und Signalveränderungen im Nucleus dentatus und Globus pallidus ([Abb. 1 ]) geäußert, der wenig später von einer weiteren Arbeitsgruppe bestätigt wurde [3 ]
[4 ]. Dabei zeigte sich in den o. g. Hirnarealen eine signifikante positive Korrelation zwischen der kumulativen GBCA-Dosis und dem nativen T1-gewichteten Signal [4 ].
Abb. 1 Hyperintenses Signalverhalten des Nucleus dentatus a unauffälliges Signalverhalten des Nucleus dentatus in einem nativen T1-gewichteten Bild. b gesteigertes (hyperintenses) Signal des Nucleus dentatus (Pfeil) in einem nativen T1-gewichteten Bild bei einem MS Patienten mit mehrfachen kontrastmittelunterstützten MRT-Untersuchungen in den vergangenen Jahren.
Grundsätzlich sollte darauf hingewiesen werden, dass eine Signalerhöhung in zentralnervösen Strukturen in einem nativen T1-gewichteten Bild auch andere Ursachen haben kann [5 ] und somit nicht zwingend auf vorausgegangenen GBCA-Applikationen beruht. V.a. in den zuvor genannten Studien ohne begleitende histopathologische Untersuchungen kann nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden, dass es sich bei den beschriebenen Fällen tatsächlich um GBCA-Ablagerungen handelt. Zwei unabhängige Arbeitsgruppen veröffentlichten jedoch nun erste post-mortem Ergebnisse [6 ]
[7 ], die u. a. mittels Plasma-Massenspektroskopie signifikant höhere Gadolinium-Konzentrationen im Hirngewebe (MW: 0,25 ug/g Hirngewebe) bei Patienten mit vorausgegangenen seriellen GBCA-Gaben im Rahmen von MRT-Untersuchungen (n=5) belegen [6 ]. Bei keinem der Patienten lagen Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung vor. Die Mehrzahl der Patienten hatte lineare GBCA erhalten. Die Konzentrationen waren insbesondere im Nucleus dentatus und Globus pallidus signifikant höher als in den übrigen untersuchten ZNS-Regionen [6 ], es fanden sich jedoch auch in weiteren Hirnarealen u. a. frontal sowohl im Kortex als auch im Marklager, im Pons sowie in der weißen Substanz des Kleinhirns Gadlinium-Konzentrationen, die deutlich über den Werten nicht exponierter Kontrollpersonen lagen [7 ]. Somit muss angenommen werden, dass sich GBCA in gewissen Grenzen auch bei intakter Nierenfunktion ablagern. Annähernd 1/3 des nachweislichen Gadoliniums wurde im neuronalen Interstitium nachgewiesen, was auf eine Passage der Blut-Hirn-Schranke (BHS) hinweist [7 ]. Die genauen Mechanismen, wie und in welcher Form Gadolinium die intakte BHS passiert wird, sind nicht geklärt.
Erste Ergebnisse lassen allerdings vermuten, dass zwischen den derzeit verfügbaren Substanzklassen Unterschiede in dieser Hinsicht existieren [8 ]
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[11 ]. Retrospektive Analysen an 100 Patienten mit repetitiver GBCA-Applikation (Gadopentetate-Dimeglumine, linear, n=50; Gadoterate Meglumine, zyklisch, n=50) lassen vermuten, dass makrozyklische GBCA ein geringeres Risiko bergen, da nur nach Applikation der linearen, nicht aber nach Applikation der zyklischen Form signifikante Signalerhöhungen im Nucleus dentatus nachweisbar waren [8 ]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen weitere Studien mit kleineren Fallzahlen [10 ] sowie tierexperimentelle Untersuchungen an Ratten [9 ]. Ferner konnte in einer kürzlich veröffentlichten Studie auch für das makrozyklische Gadobutrol keine signifikanten Signalerhöhungen in den relevanten Kerngebieten nach repetitiven Applikationen nachgewiesen werden [11 ]. Insgesamt scheint daher das Risikoprofil hinsichtlich der Akkumulation von Gadolinium bei makrozyklischen GBCA, analog zum Risiko einer NFS, günstiger auszufallen, was u. a. durch ein geringeres Risiko der Freisetzung von Gadoliniumionen begründet ist [12 ]. Eine abschließende Beurteilung erscheint jedoch auf Grund erster kontroverser Ergebnisse (s.u.) noch nicht möglich [13 ]. Unklar ist ferner ob innerhalb der Gruppe der linearen GBCAs Unterschiede im Hinblick auf die Entwicklung von Signalauffälligkeiten existieren [14 ]
[15 ].
Bedeutung der Kontrastmittelgabe in der MR-Diagnostik der Multiplen Sklerose
Bedeutung der Kontrastmittelgabe in der MR-Diagnostik der Multiplen Sklerose
Auch bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) wurden in der Vergangenheit Erhöhungen des T1-gewichteten Signals in der tiefen grauen Substanz u. a. im Nucleus dentatus [16 ]
[17 ] oder in den Läsionen selbst [18 ] beschrieben. Diese Signalerhöhungen waren ausgeprägter bei sekundär chronisch progredienten Verläufen und zeigten eine enge Korrelation mit dem Behinderungsgrad. Als mögliche Ursachen wurden damals v. a. krankheitsassoziierte Faktoren wie eine abnormale Eisenablagerung im Rahmen neurodegenerativer Prozesse, reaktivierte eisenbeladene Mikroglia, paramagnetische freie Radikale oder die Remyelinisierung diskutiert [19 ]
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[26 ]. Diese Ergebnisse müssen nun in einem neuen Licht betrachtet werden, da es nahe liegt, dass schwerer betroffene Patienten auch eine höhere kumulative GBCA-Dosis erhalten haben und erste Studien vorliegen, die eine solche Korrelation auch bei MS-Patienten nachwiesen [3 ]
[13 ]. Es bleibt zu klären, ob die bei der MS beschriebenen Signalintensitätserhöhungen ausschließlich ein Epiphänomen im Rahmen mehrerer kontrastmittelunterstützter MR Untersuchungen darstellen oder zumindest teilweise auch krankheitsspezifischer Natur sind [3 ]
[13 ]. Stojanov und Mitarbeiter untersuchten in einer kürzlich erschienenen Arbeit die Signalintensitäten im Nucleus dentatus und im Globus pallidus bei MS-Patienten (n=58) mit schubförmigem Verlauf und glichen diese mit Häufigkeit und Zeitintervallen vorausgegangener KM-Untersuchungen ab [13 ]. Alle Patienten hatten in der Vergangenheit Gadubutrol, ein makrozyklisches GBCA, erhalten. Die Ergebnisse zeigen im Gegensatz zu der Arbeit von Radbruch und Mitarbeitern [11 ] eine abnormale Änderung der Signalintensität im Nucleus dentatus, die um so höher war, je kürzer die Frequenz zwischen den einzelnen Applikationen ausfiel. Methodische Unterschiede, welche nicht nur auf dem eingeschlossenen Patientenkollektiv beruhen (MS Patienten vs. Patienten mit Hirntumoren) erschweren einen direkten Vergleich zwischen beiden Studien. Unklar bleibt insbesondere, ob längere Zeitintervalle zwischen den Applikationen eine mögliche Akkumulation minimieren [14 ].
Der Einsatz von GBCAs im Rahmen der MRT-Untersuchung bei MS-Patienten hat sich in den letzten Jahren als ein fester Bestandteil in der Diagnosestellung, aber auch in Hinblick auf Verlaufsuntersuchungen etabliert. Die Anreicherung von asymptomatischen Läsionen stellt eine wesentliche Voraussetzung zur Erfüllung der zeitlichen Dissemination (DIT, dissemination in time ) dar [27 ]. Ein Verzicht von Kontrastmittel könnte hier zu einer verzögerten Diagnosestellung, und damit verbunden, zur verzögerten Initiierung einer effektiven Behandlung führen. Ferner können im Rahmen der Erstuntersuchung durch den Einsatz von Kontrastmittel wichtige Zusatzinformationen im Hinblick auf mögliche Differenzialdiagnosen (z. B. die leptomeningeale Anreicherung bei Neurosarkoidose oder Borreliose) gewonnen werden. Der Einsatz im Rahmen der Erstdiagnostik sollte daher nicht hinterfragt werden. Deutlich schwerer fällt, den Nutzen von kontrastunterstützten MRT-Untersuchungen im Verlauf der Erkrankung zu belegen. Muss jeder Schub mittels MRT abgeklärt bzw. bestätigt werden? Und vor allem müssen alle Verlaufsuntersuchungen zwingend mit KM durchgeführt werden?
Ist die Kontrastmittelgabe bei der Verlaufsbeurteilung der Multiplen Sklerose verzichtbar?
Ist die Kontrastmittelgabe bei der Verlaufsbeurteilung der Multiplen Sklerose verzichtbar?
Es besteht kein Zweifel, dass die MRT derzeit das sensitivste paraklinische Verfahren darstellt, um die Krankheitsaktivität der MS abzubilden. Störungen der BHS, wie sie im Rahmen aktiver MS Läsionen vorkommen, ermöglichen einen parazellulären Transport des GBCAs in das Interstitium, was sich in T1-gewichteten Sequenzen signalreich (hyperintens) vom umgebenen Hirnparenchym abgrenzt. Unbehandelt persistiert die Kontrastmittelanreicherung einer aktiven MS-Läsion in der Regel ca. 2–6 Wochen lang [28 ], eine Behandlung mit hochdosiertem Methylprednisiolon führt zu einer deutlichen zeitlichen Verkürzung der Kontrastmittelanreicherung [29 ]
[30 ]. Die Anzahl kontrastmittelaufnehmender Läsionen steigt unmittelbar vor bzw. während eines klinischen Schubereignisses an [31 ]. Die Vorhersagekraft kontrastmittelaufnehmender Läsionen in Bezug auf zukünftige Schubereignisse ist im kurzzeitigen Intervall allenfalls moderat [32 ].
In Hinblick auf eine „Schubsicherung“ bei etablierter Diagnose erscheint die MRT im klinischen Alltag generell nur selten notwendig und sollte Spezialfällen vorbehalten bleiben, z. B. zur Abgrenzung gegenüber funktionellen Beschwerden, die wahrscheinlich auch bei hochaktiven Patienten Schübe imitieren können [33 ]. Aber auch hierbei sollte bedacht werden, dass einige dieser Patienten schon im Vorfeld mit einer hochdosierten Methylprednisolonstoßtherapie behandelt wurden, welche – bedingt durch den anti-inflammatorischen Effekt – das Zeitintervall einer Kontrastmittelanreicherung deutlich verkürzt, und somit den Nachweis KM-aufnehmender Läsionen vereiteln könnte [34 ]. Ferner zeigen jüngste Ergebnisse unter Einbeziehung hochauflösender 3D Sequenzen, dass sich ein nicht unerheblicher Anteil aktiver T2 Läsionen bereits vor Auftreten einer Kontrastmittelaktivität formiert, und somit nicht die Kontrastmittelaktivität per se den Beginn der im MRT sichtbaren Krankheitsaktivität definiert [35 ]. Zur Beurteilung des Verlaufs der MS mittels MRT ist zudem bedeutsam, dass eine Kontrastmittelaufnahme nicht nur bei der Formation neuer MS Läsionen auftritt, sondern auch bei bereits länger existierenden T2 Läsionen v. a. im Randbereich intermittierend aufflammen kann, wobei die prognostische Bedeutung dieser chronisch aktiven Herde unklar ist. Durch den Verzicht auf eine Kontrastmittelgabe im Rahmen der MRT-Verlaufsuntersuchung besteht somit ein gewisses, jedoch aller Wahrscheinlichkeit nach durchaus überschaubares Risiko, die aktuelle Krankheitsaktivität zu unterschätzen [36 ]. Vergleichsstudien zeigen jedoch, dass die Aussagekraft in Hinblick auf eine Behandlungseffektivität zwischen beiden „Aktivitätsmarkern“ (aktive Läsionen auf T1 post KM bzw. auf T2w Bildern) annähernd gleich stark ist [37 ].
Im Rahmen von Verlaufsuntersuchungen bei gesicherter Diagnose sollte daher der Einsatz von Kontrastmittel kritisch hinterfragt werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit einem klinisch-stabilen Erkrankungsverlauf, da hier die subklinische, mittels T2-gewichteten Sequenzen detektierbare Krankheitsaktivität hinreichende Informationen liefern sollte. Bislang gibt es jedoch noch keine validierte Studie, auf deren Grundlage eine Therapieänderung bei klinisch stabilem Verlauf alleinig aufgrund neuer Marklagerläsionen im MRT gerechtfertigt werden könnte [38 ]. Allerdings wurden erste Vorschläge zur Implementierung von MRT-Parametern in klinische Entscheidungspfade veröffentlicht, die dies mitunter vorsehen [39 ]
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[42 ]. Relevante MRT-Parameter sind hierbei der Nachweis aktiver Läsionen im zeitlichen Verlauf, welche als KM anreichernde Läsionen oder sich vergrößernde bzw. neue aufgetretene T2 Läsionen definiert werden [43 ]. Besagte Vorschläge basieren auf mehrfaktoriellen Strategien, bei denen neben MRT-Befunden auch klinische Parameter einbezogen werden [41 ]
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[44 ]. Z. B. basiert der Rio-Score auf Untersuchungen möglicher MRT-Indikatoren für ein Ansprechen der Behandlung mit INF-ß. Hierbei konnte der Nachweis von≥3 aktiven Läsionen innerhalb einer MRT-Verlaufsuntersuchung unter Therapie als prognostisch ungünstiger Faktor in Hinblick auf ein Therapieansprechen identifiziert werden [45 ]. Neben den klinischen Faktoren Schubanzahl und Krankheitsprogression (gemessen als EDSS Verschlechterung) bezieht der Score auch die MRT-Aktivität, gemessen als Anzahl aktiver Läsionen ein [42 ]. Für jede der 3 Einflussgrößen wird auf Grundlage des Vorhandenseins bzw. des Fehlens ein Punktewert von 1 bzw. 0 vergeben. Eine maximale Punktzahl von 3 zeigt daher ein hohes Risiko im Hinblick auf ein Therapieversagen an.
Später zeigten Sormani et al. mit dem sog. modifizierten Rio-Score auf, dass eine Risikoabschätzung auch nur alleinig durch den Nachweis von T2w Veränderungen ebenbürtig ist [46 ]. In der praktischen Routine könnte daher die Krankheitsaktivität alleinig durch die auf den T2w Bildern vorhandenen Informationen abgeschätzt werden. Voraussetzung hierfür ist natürlich eine standardisierte Durchführung der Untersuchungen, damit der sichere Nachweis neuer Läsionen durch den Vergleich der MRT-Bilder im Zeitverlauf überhaupt möglich wird. Standardisierte Untersuchungsabläufe können ebenfalls zur Dosisreduktion der zum Einsatz kommenden GBCA beitragen [47 ]. Dies gilt insbesondere bei bestehender Notwendigkeit einer gleichzeitigen zerebralen und spinalen MRT im Verlauf der Erkrankung. Hierbei kann durch Modifikation der Untersuchungsprotokolle eine mehrzeitige Messung, z. B. Aufteilung der Untersuchungsregionen auf 2 unterschiedliche Tage und damit verbundener 2-maliger KM-Applikation vermieden werden. Nach wie vor sinnvoll erscheint jedoch weiterhin die Verwendung kontrastmittelunterstützter MRT zur Beurteilung hochaktiver Verlaufsformen, um kurzfristig die Wirksamkeit einer Therapieeskalation abzuschätzen. Ebenso sollte auf GBCA nicht verzichtet werden, wenn eine progressive multifokale Leukenzephalopathie vermutet wird oder deren Verlauf beurteilt werden soll [48 ].
Zusammenfassend sollte aufgrund der neuesten Daten, die eine Gadolinium-Anreicherung nach mehrfacher GBCA-Gabe in bestimmten Hirnregionen belegen, die Gabe von GBCA im Rahmen der Diagnosestellung nicht hinterfragt werden, während sie für routinemäßige Verlaufsuntersuchungen bei klinisch stabilem Verlauf in der Regel verzichtbar ist. Damit sollte sich die Zahl wiederholter GBCA-Gaben erheblich einschränken lassen. Wenn diese dennoch unvermeidlich sind, sollten nach dem derzeitigen Kenntnisstand vorzugsweise zyklische GBCA zum Einsatz kommen, da diese den linearen GBCA als Kontrastmittel ebenbürtig sind, sich aber möglicherweise weniger ablagern [8 ], [49 ]. Inwieweit innerhalb der Substanzklasse der makrozyklischen Kontrastmittel potentiell sicherheitsrelevante Unterschiede bestehen, sollte durch weitere Studien genauer untersucht werden. Offen bleibt, ob und wie die Patienten aufgeklärt werden müssen. Nach derzeitiger Rechtsprechung hat der Arzt ebenfalls über atypische und evtl. für den medizinischen Laien überraschende Risiken aufzuklären, wenn sie im Einzelfall das Leben des Patienten schwer belasten können und auch bei geringer Komplikationsrate für den Eingriff spezifisch sind. Da bislang jedoch keine Daten über tatsächliche gesundheitliche Schäden solcher Ablagerungen, trotz weltweit langjähriger GBCA-Anwendung bekannt sind, kann nach dem aktuellen Kenntnisstand eine zwingende Aufklärungspflicht nach Ansicht der Autoren zumindest bei der Anwendung makrozyklischer Kontrastmittel nicht abgeleitet werden, weil es sich um mögliche, jedoch bis dato nicht nachgewiesene oder gar quantifizierbare gesundheitliche Risiken handelt.
