Causes of altered liver function tests – the role of alpha-1 antitrypsin

Abstract

Background: Altered liver function tests are a common finding in clinical practice. Our retrospective study aimed to identify the diagnoses in a non-selected cohort of patients with altered liver tests and to investigate whether alpha-1 antitrypsin genotyping should be part of the diagnostic workup.

Patients and Methods: 501 patients who were admitted to our outpatient clinic for further evaluation of altered liver function tests were included in the study. The patients underwent a standardized diagnostic program with history taking, physical examination, laboratory tests and ultrasonography. Liver biopsy was performed if appropriate.

Results: More than 50 % of the patients had nonalcoholic fatty liver disease. Alcoholic and drug-induced liver injury were found in 8.6 % and 7 % of patients, respectively. Chronic hepatitis B and C, autoimmune liver disease and inherited causes of liver disease made up for approximately 16 % of the diagnoses. The remaining patients were diagnosed with kryptogenic liver disease or had miscellaneous diagnoses. In 3.7 % of the genotyped patients, the alpha-1 antitrypsin genotype PiMZ was found.

Conclusion: Nonalcoholic fatty liver disease is nowadays the most frequent cause of altered liver tests. Alcoholic liver disease might be underrepresented in our study since these patients less often seek medical attention or the diagnosis is already made by the primary care physician. Drug-induced liver injury was found in more patients than expected and might therefore be underdiagnosed in practice. The alpha-1 antitrypsin genotype PiMZ was found in absence of other possible causes of liver disease, indicating that the PiMZ genotype is itself a risk factor for liver disease. Genotyping for alpha-1 antitrypsin should therefore be done when other causes for altered liver function tests have been ruled out.

Zusammenfassung

Hintergrund: Im klinischen Alltag finden sich häufig erhöhte Leberwerte. Das Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es, in einer nicht-selektierten Kohorte von Patienten mit erhöhten Leberwerten die Ursache zu erfassen sowie zu untersuchen, ob die Alpha-1-Antitrypsin-Genotypisierung Bestandteil des diagnostischen Algorithmus sein sollte.

Patienten und Methoden: 501 Patienten, die in unserer Ambulanz zur weiteren Abklärung erhöhter Leberwerte vorgestellt wurden, wurden in die Studie eingeschlossen. Die Untersuchung der Patienten wurde anhand eines standardisierten Protokolls vorgenommen, das die Anamnese, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen und die Sonografie umfasste. Falls nötig, wurde eine Leberbiopsie durchgeführt.

Ergebnisse: Eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung fand sich bei mehr als 50 % der Patienten. Eine alkoholische Schädigung fand sich bei 8,6 % der Patienten, eine toxische Ursache bei 7 %. Chronische Hepatitis B oder C, autoimmune Hepatitis oder hereditäre Ursachen zeigten sich bei 16 % Bei den verbleibenden Patienten fanden sich seltene Ursachen oder eine kryptogene Erkrankung. Bei 3,7 % der Patienten, bei denen eine Alpha-1-Antitrypsin-Genotypisierung durchgeführt worden war, konnte der Genotyp PiMZ nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Die mit Abstand häufigste Ursache für erhöhte Leberwerte ist die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung. Die Häufigkeit der alkoholischen Lebererkrankung dürfte in unserer Studie unterrepräsentiert sein, da die betroffenen Patienten häufig keine medizinische Hilfe in Anspruch nehmen oder die Diagnose bereits vom Hausarzt gestellt wurde. Die toxische Leberschädigung fand sich häufiger als angenommen und dürfte daher im klinischen Alltag unterdiagnostiziert sein. Der Alpha-1-Antitrypsin-Genotyp PiMZ wurde als einziger Risikofaktor für erhöhte Leberwerte bei einem relevanten Teil der Patienten nachgewiesen. Wenn andere Ursachen für erhöhte Leberwerte ausgeschlossen sind, sollte daher zur Diagnostik eine Alpha-1-Antitrypsin-Genotypisierung durchgeführt werden.

Schlüsselwörter

Erhöhte Leberwerte - NAFLD - toxischer Leberschaden - Alpha-1 Antitrypsin

Key words

altered liver function tests - NAFLD - drug-induced liver injury - alpha-1 antitrypsin deficiency

• References

• 1 Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. BMJ 1999; 319: 1541
• 2 Conforti A, Leone R, Ghiotto E et al. Spontaneous reporting of drug-related hepatic reactions from two Italian regions (Lombardy and Veneto). Dig Liver Dis 2000; 32: 716-723
• 3 Pillans PI. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience. N Z Med J 1996; 109: 315-319
• 4 Galan MV, Potts JA, Silverman AL et al. The burden of acute nonfulminant drug-induced hepatitis in a United States tertiary referral center [corrected]. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 64-67
• 5 De Valle MB, Av Klinteberg V, Alem N et al. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 1187-1195
• 6 Crystal RG, Brantly ML, Hubbard RC et al. The alpha 1-antitrypsin gene and its mutations. Clinical consequences and strategies for therapy. Chest 1989; 95: 196-208
• 7 Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: A review. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2136-2141 ;quiz 2142
• 8 Graziadei IW, Joseph JJ, Wiesner RH et al. Increased risk of chronic liver failure in adults with heterozygous alpha1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1998; 28: 1058-1063
• 9 Hodges JR, Millward-Sadler GH, Barbatis C et al. Heterozygous MZ alpha 1-antitrypsin deficiency in adults with chronic active hepatitis and cryptogenic cirrhosis. N Engl J Med 1981; 304: 557-560
• 10 Bell H, Schrumpf E, Fagerhol MK. Heterozygous MZ alpha-1-antitrypsin deficiency in adults with chronic liver disease. Scand J Gastroenterol 1990; 25: 788-792
• 11 Ferrarotti I, Thun GA, Zorzetto M et al. Serum levels and genotype distribution of alpha1-antitrypsin in the general population. Thorax 2012; 67: 669-674
• 12 Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11: 272-276
• 13 Bellentani S, Pozzato G, Saccoccio G et al. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related liver disease in the general population: Report from the Dionysos study. Gut 1999; 44: 874-880
• 14 Di Stefano R, Stroffolini T, Ferraro D et al. Endemic hepatitis C virus infection in a Sicilian town: Further evidence for iatrogenic transmission. J Med Virol 2002; 67: 339-344
• 15 Maio G, d'Argenio P, Stroffolini T et al. Hepatitis C virus infection and alanine transaminase levels in the general population: A survey in a southern Italian town. J Hepatol 2000; 33: 116-120
• 16 Pendino GM, Mariano A, Surace P et al. Prevalence and etiology of altered liver tests: A population-based survey in a Mediterranean town. Hepatology 2005; 41: 1151-1159
• 17 Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999; 341: 556-562
• 18 Vermehren J, Schlosser B, Domke D et al. High prevalence of anti-HCV antibodies in two metropolitan emergency departments in Germany: A prospective screening analysis of 28809 patients. PLoS One 2012; 7: e41206
• 19 Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G et al. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3010-3014
• 20 Skelly MM, James PD, Ryder SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. J Hepatol 2001; 35: 195-199
• 21 Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003; 98: 960-967
• 22 Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL et al. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2000. JAMA 2002; 288: 1723-1727
• 23 Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: Summary of a clinical research workshop. Hepatology 2010; 52: 730-742
• 24 Hussaini SH, O'Brien CS, Despott EJ et al. Antibiotic therapy: A major cause of drug-induced jaundice in southwest England. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 15-20
• 25 Eriksson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha 1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1986; 314: 736-739
• 26 Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316-1321
• 27 Piitulainen E, Carlson J, Ohlsson K et al. Alpha1-antitrypsin deficiency in 26-year-old subjects: Lung, liver, and protease/protease inhibitor studies. Chest 2005; 128: 2076-2081
• 28 de Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1-antitrypsin deficiency: Summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys. Chest 2002; 122: 1818-1829
• 29 Vennarecci G, Gunson BK, Ismail T et al. Transplantation for end stage liver disease related to alpha 1 antitrypsin. Transplantation 1996; 61: 1488-1495
• 30 Propst T, Propst A, Dietze O et al. High prevalence of viral infection in adults with homozygous and heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency and chronic liver disease. Ann Intern Med 1992; 117: 641-645
• 31 Bowlus CL, Willner I, Zern MA et al. Factors associated with advanced liver disease in adults with alpha1-antitrypsin deficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 390-396
• 32 Goltz D, Hittetiya K, Vossing LM et al. Alpha(1)-antitrypsin PiMZ heterozygosity has an independent aggravating effect on liver fibrosis in alcoholic liver disease. Virchows Arch 2014; 465: 539-546
• 33 Gorska K, Korczynski P, Struniawski R et al. Heterozygous alpha1-antitrypsin deficiency in liver transplant candidates. Pol Arch Med Wewn 2013; 123: 14-20