Therapiemöglichkeiten einer AA-Amyloidose bei langjährig bestehendem Morbus Crohn

Definitionsgemäß fasst man unter Amyloidose Gruppen unterschiedlicher Störungen zusammen, in denen normalerweise lösliche Proteine in unlöslicher Form extrazellulär abgelagert werden. Sie können erworben oder vererbt werden und fokal oder systemisch lokalisiert auftreten. Dabei unterscheidet man mehrere Gruppen: AA-Amyloidose, die meist reaktiv, sekundär auf dem Boden chronischer Entzündungen, Erkrankungen oder Infektionen auftritt. Dabei ist die Niere das am häufigsten und der Gastrointestinaltrakt das am zweithäufigsten befallene Organ [12]. AL-Amyloidose mit häufigstem Vorkommen bei monoklonaler Gammopathie und 15 % der Myelompatienten; die seltene familiäre polyneuropathische Amyloidose (Punktmutation, autosomal-dominant); die β2Mg-Amyloidose, die dialyseassoziiert ist und sich am häufigsten über gastrointestinale Blutungen im Magen-Darm-Trakt manifestiert; und zuletzt die senile Amyloidose (36 % aller autopsierten Patienten, die älter als 85 Jahre wurden), die nicht bedeutsam ist.

Bisher sind in der Literatur nur wenige Patienten mit AA-Amyloidose bei bestehender chronisch entzündlicher Darmerkrankung beschrieben worden. Nur bei knapp 20 % der Fälle wurde über eine speziell zur Behandlung der Amyloidose eingeleitete Therapie berichtet. Die Prognose der Betroffenen war trotz medikamentöser oder operativer Therapie besser, je früher eine Therapie eingeleitet wurde.

Die Angaben über die Häufigkeit der Koinzidenz der beiden Erkrankungen in Europa variieren von 0,5 - 6 %, wobei die höheren Zahlen aus Untersuchungen von histologischen Präparaten von Autopsien und Darmresektaten [17] [27] stammen. Eine prospektive Studie zur Feststellung der Inzidenz [30] wurde nach 177 Patienten ohne einen positiven Befund abgebrochen.

Die Prognose der beschriebenen Fälle wird insgesamt als sehr ungünstig angegeben und ist vor allem ohne Therapie [44] [45] [48] tödlich. Nach Diagnosestellung betrug die mediane Überlebenszeit früher etwa 2 Jahre [13] [16] [17] [44] , ohne Therapie sogar nur 0,9 Jahre und war vor allem vom Nierenbefall, der mit > 90 % [12] am häufigsten auftritt, abhängig. In neueren Arbeiten [29] [45] wird die Überlebenszeit mit 4 - 5 Jahren höher angegeben. Das ist sicherlich auf die besseren konservativen Therapiemöglichkeiten einer terminalen Niereninsuffizienz mit Dialyse und Nierentransplantation zurückzuführen [29] [45] . Ein frühzeitiger Therapiebeginn wird von fast allen Autoren als prognostisch vorteilhaft angesehen [13] [17] [44] [45] [48] und kommt vor allem Patienten mit nur geringer Nierenfunktionseinschränkung zugute. Durch eine medikamentöse Therapie mit Immunsuppressiva und Colchizin wurde in fast allen in der Literatur beschriebenen Fällen eine Remission erzielt. Eine Therapie der Wahl hat sich bisher aber noch nicht etabliert. Dieser Artikel soll die in der Literatur beschriebenen Therapieoptionen aufzeigen und vergleichen.

Literaturüberblick

Die Erstbeschreibung einer AA-Amyloidose bei Morbus Crohn erfolgte 1948 durch Olsan und Sussmann [37]. 1983 berichteten Schmidt und Riemann [44] über bisher 49 veröffentlichte und zwei eigene Kasuistiken, 1989 Gries und Mitarbeiter [17] über 72 Fälle. Bis heute wurden in der Literatur etwa 120 Fälle veröffentlicht, von denen allerdings einige unzureichend dokumentiert sind. Dadurch sind Therapien und insbesondere längerfristige Therapieerfolge schwer zu vergleichen und zu bewerten.

In 96 der 120 veröffentlichten Kasuistiken wurde das Geschlecht der Patienten angegeben. Betroffen waren 60 Männer (62,5 %) und 36 Frauen (37,5 %). Auch in Veröffentlichungen über sekundäre Amyloidose bei rheumatischen Erkrankungen fällt ein Überwiegen des männlichen Geschlechts auf, wobei bei der Epidemiologie des Morbus Crohn ein Geschlechterverhältnis von Frauen zu Männern von 1 : 1 bis 2 : 1 beschrieben wird. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung des Morbus Crohn betrug in den genannten 120 Veröffentlichungen 30,6 Jahre, die Diagnose einer AA-Amyloidose wurde im Mittel 10,7 Jahre nach Beginn des Morbus Crohn gestellt.

Extraintestinale Manifestationen, am häufigsten Spondylitis ankylosans oder chronische Polyarthritis waren nur bei 16 Patienten (13,3 %) dokumentiert, schwere Verläufe des Morbus Crohn (chron. aktiver Verlauf mit Komplikationen wie Fisteln, Abszesse, Ileus, toxisches Megakolon und rezidivierenden Operationen) fanden sich bei 33 Fällen (27,5 %). Die Inzidenz extraintestinaler Symptome (Gelenkbeteiligung) bei Morbus Crohn ohne Amyloidose wird in der Literatur [18] mit 15 % angegeben. Es ist anzunehmen, dass die erstaunlich niedrigen Zahlen in den veröffentlichten Kasuistiken durch mangelnde Dokumentation einiger Fälle entstanden sind. [Abb. 1] zeigt die histologische Sicherung einer AA-Amyloidose anhand einer Sigmabiopsie. Diese wurde endoskopisch bei einer Patientin mit schwerem, langjährigem Verlauf eines Morbus Crohn aus einer hochgradigen Sigmastenose gewonnen [Abb. 2].

Abb. 1 Vaskuläre Amyloidablagerung Typ AA der Kolonmukosa. ABC-Methode; anti-Amyloid A, Dako Clone mc1; 200 ×. Abb. 2 Hochgradige Rezidivstenose im Sigma mit charakteristischen Crohn-Läsionen: Pseudopolypenbildung, ödematöse Schleimhautschwellung, Fibrinbeläge.

Diagnostik, Früherkennung

Als erste Symptome einer generalisierten AA-Amyloidose finden sich in etwa 95 % der Fälle Proteinurie, nephrotisches Syndrom und Nierenfunktionseinschränkung [29] [36] [44] [45]. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass die Amyloidose nicht die einzige Form einer Nierenbeteiligung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen darstellt.

In den beschriebenen Kasuistiken wurde bei 22 Patienten mit AA-Amyloidose bei Morbus Crohn eine Nierenfunktionseinschränkung, ein nephrotisches Syndrom bei 64 und eine terminale Niereninsuffizienz bei 54 Patienten beschrieben. Eine laborchemisch auffällige Nierenbeteiligung zeigte sich bei 112 (93,3 %) Patienten. Regelmäßige Laboruntersuchungen (24h-Proteinurie, Kreatininclearance, Serumalbumin) sind deshalb als zuverlässige, kostengünstige und nebenwirkungsarme Screeninguntersuchung geeignet. Bei positiven Befunden kann frühzeitig eine spezielle Diagnostik mit Rektumschleimhautbiopsie (Sensitivität über 80 %) angeschlossen werden [3] [23] [29] [45] .

Therapiemöglichkeiten

Eine spezifische Therapie der Amyloidose erhielten in den veröffentlichten Kasuistiken nur 21 Patienten. Das entspricht nicht einmal 20 %. Eine Colchizintherapie wurde in fünf Fällen, eine Azathiopringabe in sieben Fällen und eine operative Sanierung in 12 Fällen durchgeführt. Bei drei Patienten wurde eine medikamentöse Prophylaxe an die operative Behandlung angeschlossen.

Symptomatische Therapie

Aufgrund der besseren Therapiemöglichkeiten bei Niereninsuffizienz hat sich die Prognose der betroffenen Patienten in letzter Zeit deutlich gebessert. Bei 25 von 54 aufgrund eines Nierenbefalls der AA-Amyloidose terminal Niereninsuffizienten wurde der Einsatz einer chronischen Dialyse dokumentiert. Sechs Patienten verstarben innerhalb des ersten Jahres, weitere sechs Patienten wurden einer Nierentransplantation zugeführt. Ein Patient verstarb postoperativ, fünf Patienten lebten zum Zeitpunkt des Berichts noch. Somit betrug die mediane Überlebenszeit der niereninsuffizienten Patienten bis dahin 5,2 Jahre. Über einen geringen Amyloidosebefall der Transplantatnieren ohne Funktionseinschränkung wurde berichtet [7].

kurzgefasst: Häufigstes Symptom einer AA-Amyloidose ist die Nierenbeteiligung (von Proteinurie bis terminale Niereninsuffizienz) mit 95 %. Da die Prognose der Betroffenen hauptsächlich davon abhängt, hat sie sich in den letzten Jahren durch Verbesserung der symptomatischen Therapiemöglichkeiten (Dialyse, Nierentransplantation) deutlich gebessert.

Operative Therapie

Die Indikation zur primären operativen Sanierung bei Amyloidose besteht in der Entfernung des Entzündungsfokus in der Annahme, dieser begünstige die Amyloidoseentstehung. In der Literatur finden sich 12 solcher Operationen. Postoperativ verstarben sieben Patienten, davon sechs an Nierenversagen, einer von ihnen war noch kurzzeitig dialysiert worden. Der Siebte verstarb an einer Sepsis. Bei drei Patienten wurde eine Remission sowohl des nephrotischen Syndroms als auch des Morbus Crohn beobachtet. In einem Fall wurde sogar ein erfolgreicher Verlauf über 19 Jahre dokumentiert, bei dem Amyloid histologisch in der Niere nachweisbar blieb. Im zwölften Fall entwickelte sich postoperativ eine leichte Proteinurie, die Nierenfunktion blieb im Verlauf von 6 Monaten unauffällig.

Voroperationen aufgrund des Morbus Crohn wurden bei 50 Patienten dokumentiert. 23 Patienten (46 %) verstarben, vier aufgrund einer Sepsis und 18 wegen Nierenversagens. Die postoperative Mortalität wird von anderen Autoren mit > 50 % noch höher angegeben [17] [35] [42] [44]. Die hohe postoperative Komplikationsrate mit Niereninsuffizienz an erster Stelle, außerdem Sepsis und Wundheilungsstörung sowie die fehlende chirurgische kurative Sanierbarkeit führen zu der Empfehlung, möglichst darmerhaltend und ohne großen Sicherheitsabstand zu operieren [5] [19] [39]. Bei einer Auswertung der Daten von 793 in Heidelberg operierten Patienten kam es nach 5 Jahren bei 24 % und nach 10 Jahren bei 41 % zu operationspflichtigen Rezidiven. Reoperationen waren in mehr als 50 % wegen Rezidiven an zuvor operierten Darmsegmenten notwendig [39]. Gesichert scheint der Vorteil einer Nikotinkarenz auf die Remissionsrate.

Verschiedene Autoren berichten über gute Ergebnisse mit einer postoperativen Azathioprinprophylaxe allgemein bei Patienten mit Morbus Crohn [20] [25] [41] [46]. Eine Langzeitbeobachtung über die postoperative Rezidivprophylaxe mit Azathioprin [24] zeigte einen Vorteil für Männer über 30 Jahren und ein Versagen der Standardtherapie mit Steroiden. Trat innerhalb von 6 Monaten eine Remission ein, profitieren die Patienten von einer Dosis von 100 mg/d als Langzeittherapie über 4 Jahre. In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [47] wird die Richtdosis mit 1 bis 2,5 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht sogar höher angegeben. Durch die Gefahr einer Thrombo- und Leukopenie müssen die Patienten gut überwacht werden.

Auch andere Autoren halten Azathioprin für effektiver als Aminosalicylate [46]. Die Daten über eine postoperative Prophylaxe mit Mesalazin und anderen Aminosalicylaten sind widersprüchlich. Einer Besserung der Remissionsrate [3] [11] [32] stehen die Ergebnisse einer placebogetesteten Studie [28] entgegen, bei der nur bei isoliertem Dünndarmbefall einen Therapievorteil beobachtet wurde. Für Patienten mit Morbus Crohn und begleitender Amyloidose gibt es bisher noch keine richtungsweisenden Daten zur postoperativen Rezidivprophylaxe.

kurzgefasst: Postoperative Komplikationen (Nierenversagen, Sepsis, Wundheilungsstörungen) sind häufig. Die postoperative Mortalität ist mit etwa 50 % sehr hoch. Die Wirksamkeit einer postoperativen Azathioprinprophylaxe ist nach wie vor nicht gesichert. Der postoperative Einsatz von Corticoiden und Salicylaten konnte ebenfalls keine Besserung der Remissionsrate zeigen.

Immunsuppressiva

Eine AA-Amyloidose wird häufiger bei anderen entzündlichen Erkrankungen beschrieben, so zum Beispiel beim familiären Mittelmeerfieber, der chronischen Polyarthritis und der rheumatoiden Arthritis. Die medikamentöse Therapie einer AA-Amyloidose konnte hier bereits an einem umfangreicheren Patientengut beobachtet und untersucht werden [2] [38] [45] . So werden bei 33 Patienten mit chronischer Polyarthritis und Spondylitis ankylosans unter immunsuppressiver Therapie mit Methotrexat (n = 10), Endoxan (n = 9), Methotrexat und Endoxan (n = 2), Imurek, Leukeran und Azulfidine Überlebenszeiten von 4 bis 5 Jahren festgestellt. Wichtig für den Therapieerfolg war eine nur gering eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin < 2 mg/dl) sowie ein frühzeitiges aktives therapeutisches Vorgehen. Ein Basistherapeutikum erster Wahl zur Senkung der systemischen Aktivität der entzündlichen-rheumatischen Grunderkrankung ließ sich nicht bestimmen [45]. Auch nach Cyclophosphamid- und Chlorambucilgabe wird das Auftreten einer Niereninsuffizienz hinausgezögert. Unter Dauertherapie sind gute Langzeitergebnisse dokumentiert [2] [38]. Nach 10 Jahren war nur bei 25 % (n = 16) der Patienten aus Kasuistiken und Nachbeobachtungen eine terminale Niereninsuffizienz eingetreten. Die immunsuppressive Behandlung nach Nierentransplantation mag eine Mitursache für die erfolgreichen Langzeitergebnisse [29] bei Betroffenen sein.

In der Literatur sind die Krankheitsverläufe von sieben Morbus Crohn-Patienten mit Azathioprintherapie speziell zur Amyloidosebehandlung beschrieben. Die mediane Überlebenszeit betrug mehr als als 3 Jahre [4] [9] [25] [26] [42] [49] . In vier Fällen trat eine Remission ein, bei einem Patienten blieb das nephrotische Syndrom über Jahre stabil. In einer Kasuistik [48] wird über eine Azathioprintherapie und gleichzeitige langfristige intermittierende Plasmapherese mit vollständiger Remission des nephrotischen Syndroms nach 2 Jahren berichtet. In der Mehrzahl der Fälle wird Azathioprin zur Behandlung des chronisch aktiven Morbus Crohn gegeben, um die Steroiddosis zu senken oder als postoperative Rezidivprophylaxe.

kurzgefasst: Vielversprechend klingt der Einsatz von Immunsuppressiva, die bei sekundären AA-Amyloidosen aufgrund anderer entzündlicher Grunderkrankungen eine Verzögerung der Niereninsuffizienz und langjährige Überlebenszeiten erzielt haben.

Colchizin

Die Daten aus der Literatur über eine Colchizinbehandlung sind am vielversprechendsten. In fünf dokumentierten Fällen tritt jeweils eine Remission ein, die mediane Überlebenszeit ist größer als 3 Jahre [1] [8] [26] [40] [43] . Ermutigende Berichte finden sich über AA-Amyloidosen bei unterschiedlichen Grundkrankheiten. In zwei Berichten über Patienten mit Colitis ulcerosa war nach 0,6 bis 1,2 mg Colchizin/d die Proteinurie von 9 g/d auf 0,53 g/d nach 8 Monaten und von 13,7 g/d auf 0,37 g/d nach 9 Jahren rückläufig [34] . Die Inzidenz einer sekundären Amyloidose bei familiärem Mittelmeerfieber [29] [33] durch prophylaktische Gabe von niedrig dosiertem Colchizin konnte von 30 % unter 0,5 % gesenkt werden. In einem weiteren Bericht [33] zeigte sich ein Therapieerfolg erst nach Erhöhung der täglichen Colchizindosis auf zwei- bis dreimal 0,5 mg. Nach Diagnose einer AA-Amyloidose resultierten die stabilsten klinischen Remissionen aus einer Dauertherapie mit Colchizin, mit mindestens 1 mg/d. Einige der beschriebenen Patienten erhielten eine Kombination von Azathioprin und Colchizin. Die guten Langzeitergebnisse sprechen für einen möglichen positiv verstärkenden Effekt der Medikamente. Aufgrund der myelodepressiven Nebenwirkungen ist auf eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes der Patienten zu achten.

kurzgefasst: Die stabilsten klinischen Remissionen resultierten aus einer Dauertherapie mit Colchizin. Die tägliche Dosis sollte dabei 1 mg/d nicht unterschreiten.

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