Nachweis von SLA/LP-Autoantikörpern bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose als Marker für eine sekundäre autoimmune Hepatitis (Overlapsyndrom)[¹]

Hintergrund und Fragestellung: Ziel der vorliegenden Studie war es, zu untersuchen, inwieweit der Nachweis von anti-SLA/LP-Autoantikörper bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose einen Hinweis auf eine hepatitische Verlaufsform bzw. ein Autoimmune Hepatitis/Primär biliäre Zirrhose(AIH/PBC)-Overlapsyndrom gibt.

Patienten und Methodik: Aus 233 konsekutiven PBC-Patienten, die zwischen Oktober 1980 und April 2000 betreut worden waren, wurden die Daten anti-SLA/LP-positiver Patienten ausgewertet und mit Verläufen von Patienten mit anti-SLA/LP-negativem AIH/PBC-Overlapsyndrom sowie mit klassischer Verlaufsform einer PBC und AIH verglichen.

Ergebnisse: Insgesamt konnten neun PBC-Patienten (sechs Frauen/drei Männer) oder 3,9 % des Patientenkollektivs identifiziert werden, die anti-SLA/LP-Autoantikörper aufwiesen. Diese waren bei Diagnosestellung etwas jünger als anti-SLA/LP-negative PBC-Patienten (49,9 vs. 53,2 Jahre). Transaminasen und γ-Globuline lagen bei den anti-SLA/LP-positiven PBC-Patienten deutlich höher als bei anti-SLA/LP-negativen PBC-Patienten (Mittelwert : 235 vs. 55 IU/l und 27,6 vs. 19,5 g/l). Anti-SLA/LP-positive Patienten wiesen signifikant häufiger einen für die AIH typischen HLA-Typ auf (B8; DR3; DR4). Eine immunsuppressive Therapie führte zu einer deutlichen Abnahme der entzündlichen Aktivität und der laborchemischen Cholestase. Nach Reduktion oder Absetzen der Immunsuppression waren Rezidive häufig.

Folgerung: Der Nachweis von anti-SLA/LP-Antikörpern bei PBC-Patienten ist hochspezifisch für das Vorliegen eines AIH/PBC-Overlapsyndrom. Diese Patienten sprechen gut auf eine immunsuppressive Therapie an. Das Autoantikörperprofil und die Immungenetik könnten in Zukunft weiterhelfen, PBC-Patienten zu identifizieren, die besonders von einer immunsuppressiven Therapie profitieren.

Presence of SLA/LP-autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndome)

Background and objective: The aim of this study was to evaluate whether the presence of SLA/LP-autoantibodies in PBC-patients gives evidence for a secondary AIH, also called AIH/PBC-overlap-syndrome.

Patients and methods: Out of 233 consecutive patients with PBC who had been followed between October 1980 and April 2000, we evaluated the data of anti-SLA/LP-positive patients and compared them to patients with an anti-SLA/LP-negative AIH/PBC overlap syndrome as well as to patients with a classical course of AIH and PBC.

Results: In total we could identify nine PBC patients with anti-SLA/LP antibodies (six women/three men) or 3.9 % of the study population. Anti-SLA/LP-positive PBC patients were slightly younger at diagnosis in comparison to anti-SLA/LP-negative PBC-patients (49,9 vs. 53.2 years). Transaminases and γ-globulins were significantly higher in anti-SLA/LP-positive PBC-patients in comparison to anti-SLA/LP-negative PBC-patients (mean: 235 vs. 55 IU/l and 27.6 vs. 19.5 g/l). Anti-SLA/LP-positive patients significantly more frequently had an HLA-type that is characteristic for AIH (B8; DR3; DR4). Immunosuppressive therapy reduced inflammatory activity and cholestasis significantly. Relapses were frequent after reduction or discontinuation of immunosuppressive therapy.

Conclusion: The presence of SLA/LP autoantibodies in PBC patients has a high specificity for a secondary AIH (AIH/PBC overlap syndrome). These patients have a good response to immunosuppressive therapy. The autoantibody profile and immunogenetics may help in future to identify PBC patients that benefit most from immunosuppressive therapy.

Literatur

• 1 Bach N, Thung S N, Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: A comparative analysis.  Hepatology. 1992;  15 572-577
• 2 Baeres M, Wies I, Kanzler S. et al . Establishment of standardized SLA/LP immunoassays. SLA/LP positive autoimmune hepatitis occurs wordwide.  Hepatology. 2000;  32 166A
• 3 Ben-Ari Z, Dhillon A P, Sherlock S. Autoimmune cholangiopathy: Part of the spectrum of autoimmune chronic active hepatitis.  Hepatology. 1993;  18 10-15
• 4 Bianchi L, Gudat F. Chronic hepatitis. London: Churchill Livingstone In: MacSween RNM, Anthony PP, Scheuer PJ, Burt AD, Portmann BC, eds. Pathology of the liver 1994: 349-396
• 5 Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy.  Hepatology. 1998;  28 296-301
• 6 Czaja A J, Beaver S J, Shiels M T. Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis.  Gastroenterology. 1987;  92 215-219
• 7 Czaja A J. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies.  Dig Dis Sci. 1995;  40 435-456
• 8 Czaja A J. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease.  Hepatology. 1998;  28 360-365
• 9 Davis G L, Czaja A J, Ludwig J. Development and prognosis of histologic cirrhosis in corticosteroid-treated HBsAg-negative chronic active hepatitis.  Gastroenterology. 1984;  87 1222-1227
• 10 Dienes H P, Popper H, Manns M, Baumann W, Thoenes W, Meyer zum Büschenfelde K H. Histologic features in autoimmune hepatitis.  Z Gastroenterol. 1989;  27 325-330
• 11 Donaldson P T, Doherty G H, Hayllar K M. et al . Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: Human leucocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors.  Hepatology. 1991;  13 701-706
• 12 Donaldson P, Doherty D, Underhill J, Williams R. The molecular genetics of autoimmune liver disease.  Hepatology. 1994;  20 225-239
• 13 Duclos-Vallee J C, Hadengue A, Ganne-Carrie N, Robin E, Degott C, Erlinger S. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corticoresistance and effective treatment by cyclosporine A.  Dig Dis Sci. 1995;  40 1069-1073
• 14 Gershwin M E, Coppel R L, Mackay I R. Primary biliary cirrhosis and mitochondrial autoantigens - insights from molecular biology.  Hepatology. 1988;  8 147-151
• 15 Goodman Z D, McNally P R, Davis D R, Ishak K G. Autoimmune cholangitis: a variant of primary biliary cirrhosis. Clinicopathologic and serologic correlations in 200 cases.  Dig Dis Sci. 1995;  40 1232-1242
• 16 Hegarty J E, Nouri A ria KT, Portmann B, Eddleston A LWF, Williams R. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis.  Hepatology. 1983;  5 685-689
• 17 International autoimmune hepatitis group report . review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis.  J Hepatol. 1999;  31 929-938
• 18 Invernizzi P, Crosignani A, Battezzati P M. et al . Comparison of the clinical features and clinical course of antimitochondrial antibody-positive and -negative primary biliary cirrhosis.  Hepatology. 1997;  25 1090-1095
• 19 Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, Lohr H F, Galle P R, Meyer zum Buschenfelde K H, Lohse A W. Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis.  J Hepatol. 1999;  31 635-640
• 20 Kanzler S, Gerken G, Löhr H, Galle P R, Meyer zum Büschenfelde K H, Lohse A W. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis (AIH).  J Hepatol. 2001;  (in press)
• 21 Klöppel G, Seifert G, Lindner H, Dammermann R, Sack H J, Berg P A. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations of liver histology with mitochondrial antibodies of different specificity.  Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1977;  373 143-160
• 22 Krawitt E L. Autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1996;  334 897-903
• 23 Kyriatsoulis A, Manns M, Gerken G, Lohse A W, Ballhausen W, Reske K, Meyer zum Buschenfelde K H. Distinction between natural and pathological autoantibodies by immunoblotting and densitometric subtraction: liver-kidney microsomal antibody (LKM) positive sera identify multiple antigens in human liver tissue.  Clin Exp Immunol. 1987;  70 53-60
• 24 Leuschner M, Maier K P, Schlichting J. et al . Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial.  Gastroenterology. 1999;  117 918-925
• 25 Lohse A W, Meyer zum Buschenfelde K H, Franz B, Kanzler S, Gerken G, Dienes H P. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals.  Hepatology. 1999;  29 1078-1084
• 26 Mackay I R, Trait D B. HLA associations with autoimmune type chronic active hepatitis: identification of B8-DRw3 haplotype by family studies.  Gastroenterology. 1980;  79 95-98
• 27 Mackay I R, Gershwin M E. Primary biliary cirrhosis: current knowledge, perspectives, and future directions.  Semin Liver Dis. 1989;  9 149-157
• 28 Manns M, Meyer zum Buschenfelde K H, Slusarczyk J, Dienes H P. Detection of liver-kidney microsomal autoantibodies by radioimmunoassay and their relation to anti-mitochondrial antibodies in inflammatory liver diseases.  Clin Exp Immunol. 1984;  57 600-608
• 29 Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A, Staritz M, Meyer zum Buschenfelde K H. Characterisation of a new soubgroup of autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen.  Lancet. 1987;  1 292-294
• 30 Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A, Trautwein C, Reske K, Meyer zum Buschenfelde K H. Two different subtypes of antimitochondrial antibodies are associated with primary biliary cirrhosis: identification and characterization by radioimmunoassay and immunoblotting.  Hepatology. 1987;  7 893-899
• 31 Metcalf J V, Mitchison H C, Palmer J M, Jones D E, Bassendine M F, James O F. Natural history of early primary biliary cirrhosis.  Lancet. 1996;  348 1399-1402
• 32 Meyer zum Büschenfelde K H, Lohse A W. Autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1995;  333 1004-1005
• 33 Michieletti P, Wanless I R, Katz A. et al . Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis.  Gut. 1994;  35 260-265
• 34 Mitchison H C, Bassendine M F, Malcolm A J, Watson A J, Record C O, James O F. A pilot, double-blind, controlled 1-year trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: hepatic improvement but greater bone loss.  Hepatology. 1989;  10 420-429
• 35 Perrillo R P, Mason A L, Jacob S, Gerber M A. Hepatitis and cholestasis in a middle-aged woman.  Hepatology. 1996;  24 730-734
• 36 Poupon R E, Poupon R, Balkau B. The UDCA-PBC Study Group . Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis.  N Engl J Med. 1994;  330 1342-1347
• 37 Corpechot C, Carrat F, Bonnand A M, Poupon R E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis.  Hepatology. 2000;  32 1196-1199
• 38 Seki T, Kiyosawa K, Inoko H, Ota M. Association of autoimmune hepatitis with HLA-Bw54 and DR4 in Japanese patients.  Hepatology. 1990;  12 1300-1304
• 39 Van de Water J, Cooper A, Surh C D. et al . Detection of autoantibodies to recombinant mitochondrial proteins in patients with primary biliary cirrhosis.  N Engl J Med. 1989;  320 1377-1380
• 40 Wies I, Brunner S, Henninger, J. et al . Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis.  Lancet. 2000;  355 1510-1515
• 41 Wolfhagen F H, van Hoogstraten H J, van Buuren H R. et al . Triple therapy with ursodeoxycholic acid, prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis: a 1-year randomized, placebo-controlled study.  J Hepatol. 1998;  29 736-742

Fußnoten

1 Die AIH- und PBC-Patienten, mit den die hier beschriebenen anti-SLA/LP-positiven PBC-Patienten verglichen wurden, entstammen aus der Veröffentlichung: Lohse et al.; Hepatology 1999; 29: 1078-1084.

Korrespondenz