Einleitung
Kardiovaskuläre Erkrankungen bei obstruktiver Schlaf-Apnoe (OSA) sind in den Mittelpunkt
des Interesses gerückt, da hierauf im allgemeinen die erhöhte Mortalität unbehandelter
OSA-Patienten zurückgeführt wird [1]
[2]. Der kausale Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und OSA wird jedoch
von vielen Autoren immer noch angezweifelt [3]
[4]. Angeführt wird in diesem Zusammenhang vor allem, dass OSA-Patienten häufig an weiteren
Erkrankungen leiden, die per se das kardiovaskuläre Risiko erhöhen können (z. B. Adipositas,
Diabetes mellitus, Hyperlipidämie).
Quasi in Antwort auf diese Kritik sind in den letzten Jahren mehrere Arbeiten publiziert
worden, die einen direkten Zusammenhang zwischen OSA und kardiovaskulären Erkrankungen
immer wahrscheinlicher machen. Diese Arbeiten haben einerseits einen epidemiologischen
Ansatz verfolgt (Übersicht z. B. bei [5]), andererseits wächst aber auch das Verständnis für den pathophysiologischen Zusammenhang
von OSA und kardiovaskulären Erkrankungen auf der biochemischen bzw. zellbiologischen
Ebene. Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist es, den letzteren Aspekt detaillierter
darzustellen.
Kardiovaskuläre Erkrankungen bei obstruktiver Schlaf-Apnoe
Prinzipiell zu unterscheiden ist zwischen den „akuten”, direkt apnoeassoziierten Auswirkungen
der OSA, die nur während der Nacht zu beobachten sind, und den „chronischen” Effekten
der OSA auf das Herz-Kreislauf-System am Tage (Tab. [1]).
Tab. 1Prävalenz und Evidenz akuter und chronischer Effekte der OSA auf das Herz-Kreislauf-System
|
Prävalenz |
|
Grad der Evidenz |
| akute Effekte („Nacht”) |
|
|
|
|
| - Blutdruckanstiege |
|
|
|
|
| großer/kleiner Kreislauf |
bis 100 % |
[6]
|
I |
|
| - Herzrhythmusstörungen |
|
|
|
|
| Sinusarrhythmien |
bis 100 % |
[9]
|
I |
|
| SA/AV-Blöcke |
5 - 10 % |
[7]
[8]
[10]
|
II |
|
| ventrikuläre Extrasystolen |
5 - 10 % |
[7]
[8]
[11]
|
III |
|
| chronische Effekte („Tag”) |
|
|
|
|
| - arterielle Hypertonie |
40 - 60 % |
[13]
[14]
|
I |
[15]
[16]
[17]
|
| - pulmonale Hypertonie |
10 - 20 % |
[18]
|
II - III |
|
| - koronare Herzerkrankung |
20 - 30 % |
[14]
[20]
|
I - II |
[24]
|
| - Apoplex |
5 - 10 % |
[21]
|
I - II |
[24]
|
| Evidenzbasierte Graduierung der Studienlage: I bis IV (= hohes bis niedriges Evidenzniveau).
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf die entsprechenden Literaturstellen. |
Akute Effekte
Die akuten Effekte beinhalten vor allem repetitive, apnoe-getriggerte Anstiege des
Blutdrucks im großen und kleinen Kreislauf, die vermutlich bei fast allen OSA-Patienten
in unterschiedlich starkem Ausmaß zu beobachten sind [6]. Weiterhin sind dazu die nächtlichen Herzrhythmusstörungen zu rechnen, deren Prävalenz
jedoch sicherlich deutlich geringer ist als noch vor einigen Jahren angenommen wurde
[7]
[8]. Sinusarrhythmien, d. h. Abnahme der Herzfrequenz während der Apnoen und Steigerung
während der Hyperventilationsphasen, sind das am häufigsten zu beobachtende Phänomen
[9]. Bradykarde Rhythmusstörungen wie SA- oder AV-Blöcke treten vor allem bei hochgradiger
OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index > 60/h) und bevorzugt im REM(rapid eye movement)-Schlaf
auf [10]. Ventrikuläre Extrasystolen sind bei OSA nur dann gehäuft anzutreffen, wenn ausgeprägte
nächtliche Entsättigungen auftreten (SaO2 < 60 %) und zusätzlich eine strukturelle kardiale Schädigung wie z. B. eine koronare
Herzerkrankung (KHK) besteht [11]. Pathogenetisch werden die akuten Herz-Kreislauf-Veränderungen bei OSA u. a. auf
Blutgasveränderungen (Hypoxie, Hyperkapnie), intrathorakale Druckschwankungen, Arousals
und Oszillationen im vegetativen Tonus zurückgeführt, worauf an dieser Stelle nicht
explizit eingegangen werden soll (Übersicht z. B. bei [12]).
Chronische Effekte
Zu den chronischen Effekten der OSA auf das kardiovaskuläre System zählen die Entwicklung
von system- und pulmonalarteriellem Hypertonus sowie einer z. B. koronar oder zerebrovaskulär
lokalisierten Atherosklerose. Am Tage ist ein erhöhter systemischer Blutdruck bei
40 - 60 % der OSA-Patienten nachweisbar [13]
[14]. Mittlerweile haben epidemiologische Studien wie die Wisconsin Sleep Cohort Study
belegt, dass hierbei die OSA unabhängig von anderen Einflussgrößen wie z. B. Körpergewicht,
Alter, Geschlecht etc. als eigenständiger Risikofaktor für die Entwicklung einer arteriellen
Hypertonie anzusehen ist [15]
[16]
[17]. Im Gegensatz zur hohen Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei OSA ist eine pulmonale
Hypertonie im Wachzustand nur bei 10 - 20 % der Patienten nachweisbar. Sie ist meistens
nur geringgradig ausgeprägt und betrifft in der Regel nur solche Patienten, die gleichzeitig
an einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung mit respiratorischer Partial- oder
Globalinsuffizienz leiden [18]
[19]. Ob die OSA per se eine pulmonale Hypertonie auslösen kann, ist hingegen noch umstritten.
Die Prävalenzraten der KHK und des Apoplex bei OSA betragen ca. 20 % bzw. 10 % [20]
[21]. Ein epidemiologischer und kausaler Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen und
der OSA wurde schon länger postuliert [22]
[23] und kann nach neuesten Daten der Sleep Heart Health Study mittlerweile auch angenommen
werden [24]. Im Folgenden möchten wir ein biochemisch bzw. zellbiologisch orientiertes pathophysiologisches
Modell zur Entstehung der genannten kardiovaskulären Erkrankungen bei OSA entwickeln.
Biochemische Veränderungen im vaskulären Milieu
Vasoaktive Mediatoren
Im Rahmen der OSA findet sich oft eine erhöhte Sympathikusaktivität, die auch im Wachzustand
bestehen bleibt. Dies konnte u. a. durch Messung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin
im Plasma und im 24-Stunden-Sammelurin sowie durch mikroneurographische Bestimmung
der sympathischen Nervenaktivität des Musculus tibialis nachgewiesen werden [25]
[26]
[27]. Die Sympathikusaktivierung wird nach heutiger Auffassung reflektorisch durch apnoeassoziierte
Blutgasveränderungen und Arousals hervorgerufen und ist über eine Erhöhung des Vasokonstriktoren-Tonus
für die Entwicklung der arteriellen Hypertonie bei OSA maßgeblich verantwortlich.
Eine erfolgreiche CPAP-Therapie reduziert den Sympathikotonus bei OSA [28]
[29].
Die endothelabhängige Vasodilatation ist bei Patienten mit OSA unabhängig vom Vorhandensein
kardiovaskulärer Erkrankungen reduziert. Dies ist sowohl für das venöse als auch das
arterielle Stromgebiet mit unterschiedlichen Methoden gezeigt worden (dorsale Handvenentechnik,
Verschlussplethysmographie [30]
[31]
[32]). Nach CPAP-Therapie kommt es gleichsam zu einer „Restauration” der endothelabhängigen
Vasodilatation. Grundlage dieser Beobachtungen sind wahrscheinlich Störungen im Stickstoffmonoxid(NO)-Metabolismus.
So konnten wir und später auch andere Autoren nachweisen, dass bei unbehandelter OSA
NO-Metabolite (Nitrit und Nitrat) im venösen Plasma verringert sind und nach einer
effektiven CPAP-Therapie im kurz- und langfristigen Verlauf signifikant ansteigen
(Abb. [1] [33]
[34]
[35]).
Die NO-Defizienz könnte ebenfalls zur Pathogenese des arteriellen Hypertonus bei OSA
beitragen. Da NO neben den vasodilatatorischen auch antiproliferative und antiadhäsive
Eigenschaften besitzt, ist gleichzeitig zu vermuten, dass darüber der Atherosklerose-Prozess
bei OSA akzeleriert wird.
Die aktuelle Datenlage bezüglich anderer vasoaktiver Mediatoren ist weniger einheitlich.
So fand eine Studie erhöhte Plasmaspiegel des durch das Endothel sezernierten, vasokonstriktiv
wirkenden Mediators Endothelin, während andere Autoren dies nicht bestätigen konnten
[36]
[37]. Insbesondere fand sich in keiner der beiden Untersuchungen ein Rückgang der Endothelin-Spiegel
nach CPAP-Therapie.
Auch die Ergebnisse bisheriger Untersuchungen zum Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewicht
bei OSA sind widersprüchlich. Es wurde über eine erniedrigte Ratio von 6-keto-PGF1-alpha/Thromboxan B2 im Urin berichtet [38]. Unter CPAP-Beatmung war diese Veränderung reversibel. Eine neuere Studie fand hingegen
eine erhöhte 6-keto-PGF1-alpha/Thromboxan B2-Ratio bei unbehandelter OSA, was als kompensatorischer Mechanismus gewertet wurde
[39].
Oxidativer Stress
Neuere Daten sprechen für einen erhöhten oxidativen Stress bei OSA, der für die Entstehung
kardiovaskulärer Folgeerkrankungen bei diesen Patienten von großer Bedeutung sein
könnte. Wir konnten zeigen, dass neutrophile Granulozyten von OSA-Patienten im Vergleich
zu Gesunden und Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen (aber ohne schlafbezogene
Atemstörungen) vermehrt freie Sauerstoffradikale freisetzen.
Weiterhin stellten wir eine signifikante Abnahme des oxidativen Burst bereits nach
2 Nächten CPAP-Therapie fest (Abb. [2] [40]). Die vermehrte Bildung von Superoxidanionen könnte hierbei in Analogie zum myokardialen
Ischämie-Reperfusions-Schaden durch den Prozess der Hypoxie-Reoxygenation, d. h. Abfall
der Sauerstoffsättigung im Rahmen der Apnoe und Wiederanstieg durch die nachfolgende
Hyperventilation, zustande kommen. Der oxidative Stress bei OSA könnte die bereits
angeführte Reduktion von NO erklären („Scavenging” von NO durch Interaktion mit Superoxidanionen
[41]) und auch eine verstärkte Lipidperoxidation verursachen. Die letztere Hypothese
wurde bereits in zwei Untersuchungen überprüft, wobei sich allerdings konträre Ergebnisse
bezüglich des Grades der LDL-Cholesterin-Oxidation bei OSA ergaben [42]
[43].
Proinflammatorische Substanzen
Die Atherosklerose wird mittlerweile als ein entzündlicher Prozess verstanden, bei
dem es zu einer Interaktion der Gefäßwand mit zirkulierenden Blutzellen (vor allem
Monozyten) kommt. Maßgeblich beteiligt sind daran endotheliale Adhäsionsmoleküle und
Zytokine, die durch die Effektorzellen sezerniert werden. Bei Patienten mit OSA kommt
es zu einer Hochregulation von Adhäsionsmolekülen, wie von Ohga et al. und Chin et
al. anhand von Messungen löslicher ICAM, VCAM und E-Selektin gezeigt werden konnte
[44]
[45]. Schließlich führt die CPAP-Therapie zu einer Reduktion der erhöhten Adhäsionsmolekül-Spiegel.
Veränderungen im Zytokinmuster sind ebenfalls bei OSA beschrieben worden. So wurde
über Erhöhungen von TNF-alpha und IL-6 berichtet, beides Substanzen, die die Atherosklerose-Entwicklung
fördern [46]
[47]
[48]. Unbekannt ist noch, ob die CPAP-Therapie die erhöhten Zytokin-Spiegel bei OSA wieder
zu senken vermag.
Hämostatische Veränderungen
Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass es bei OSA zu hämostatischen Veränderungen
kommt, die eine erhöhte Thrombogenität des Blutes bewirken. Am längsten bekannt ist
in diesem Zusammenhang die über eine vermehrte renale Bildung von Erythropoietin getriggerte
Hämatokrit-Erhöhung [49]
[50]. Einige Studien sprechen auch für eine verstärkte Aggregation und Aktivierung von
Thrombozyten bei unbehandelter OSA [50]
[51]
[52]
[53]. Schließlich sind erhöhte Fibrinogen-Spiegel bei OSA gefunden worden [54]
[55]. Die Daten zu Alterationen einzelner Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VII) und des
Fibrinolyse-Systems bei OSA sind noch nicht ausreichend [56]
[57], um diesbezüglich valide Aussagen treffen zu können.
Kompensatorische Mechanismen
Es ist eine geläufige klinische Beobachtung, dass nicht alle OSA-Patienten an kardiovaskulären
Erkrankungen leiden, auch wenn sie deutliche nächtliche Desaturationen aufweisen.
Hierfür könnte die Aktivierung verschiedener „Schutzmechanismen” verantwortlich sein.
Angesichts der erhöhten Sympathikusaktivität kommt es vermutlich zu einer Downregulation
sympathoadrenerger Gefäßrezeptoren, vergleichbar der Situation bei der chronischen
Linksherzinsuffizienz. Darauf deuten von Grote u. Mitarb. durchgeführte Messungen
der adrenergen vaskulären Antwort nach intraarterieller Infusion verschiedener Pharmaka
bei Patienten mit OSA hin [58].
Die Veränderungen, die bezüglich volumenregulierender Hormone bei OSA gefunden worden
sind, können ebenfalls als Versuch des Organismus interpretiert werden, erhöhte Blutdruckwerte
zu senken. So sind bei OSA erniedrigte Plasmaspiegel von Renin, Aldosteron und antidiuretischem
Hormon (Vasopressin) vorhanden, während es zu einer Erhöhung des atrialen natriuretischen
Peptids (ANP) kommt [59]
[60]
[61]
[62]
[63]
[64]. Die genannten Veränderungen bewirken eine vermehrte Diurese, was klinisch in der
bei OSA oft zu beobachtenden Nykturie zum Ausdruck kommt.
Als weiterer kompensatorischer Mechanismus könnte eine gesteigerte Expression von
vaskulären Wachstumsfaktoren bei OSA angesehen werden. So konnten wir kürzlich zeigen,
dass es bei OSA-Patienten in Abhängigkeit vom Grad der nächtlichen Hypoxie zum Anstieg
der Serumspiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) kommt (Abb.
[3] [65]). VEGF stimuliert die Neoangiogenese und könnte rein hypothetisch zu einer (Re-)Vaskularisation
ischämischer bzw. hypoxischer Gewebeareale bei OSA-Patienten führen.
Fazit
Zusammenfassend besteht heute ein begründetes pathophysiologisches Konzept zur Erklärung
der Assoziation von OSA und kardiovaskulären Erkrankungen (Abb. [4]). Es ist zu vermuten, dass es durch apnoeassoziierte Stimuli wie Hypoxie und Shear
stress zur Beeinflussung der Transkription endothelialer Gensequenzen kommt (Stickstoffmonoxid-Synthase,
Adhäsionsmoleküle, VEGF und evtl. auch Endothelin [66]
[67]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72]
[73]
[74]
[75]). Weiterhin wird die biologische Aktivität zirkulierender Blutzellen moduliert (Freisetzung
von O2-Radikalen aus neutrophilen Granulozyten, evtl. von Zytokinen aus Monozyten; verstärkte
Thrombozytenaggregation und -aktivierung). Durch diese Veränderungen kann direkt oder
über Beeinflussung metabolischer Prozesse wie der Lipidperoxidation ein proatherogenes
Potenzial im vaskulären Milieu aufgebaut werden.
Wichtig erscheint, dass zahlreiche der genannten Veränderungen durch eine effektive
CPAP-Therapie reversibel zu gestalten sind. Hier ergeben sich unmittelbare Erklärungsansätze
für den seit langer Zeit postulierten günstigen Effekt der CPAP-Therapie auf die kardiovaskuläre
Morbidität und Mortalität von OSA-Patienten [76]
[77]
[78].
Interessant ist, dass es bei OSA offenbar auch zur Aktivierung von protektiven Mechanismen
kommt, die hypothetisch der Entstehung bzw. Aggravation von arterieller Hypertonie
und möglicherweise auch von atherosklerotischen Folgeerkrankungen vorbeugen könnten
(Downregulation sympathoadrenerger Gefäßrezeptoren, reaktive Veränderungen volumenregulierender
Hormone, Induktion von VEGF).
Abschließend muss bemerkt werden, dass das in dieser Übersicht entworfene Bild keinesfalls
als definitiv bewiesen zu betrachten ist und in vielen Punkten noch der Klärung bedarf
(siehe Tab. [2]). Zu mehreren Aspekten liegen aktuell widersprüchliche bzw. unzureichende Daten
vor. So ist z. B. die Rolle einiger vasoaktiver Mediatoren (Endothelin, Prostacyclin,
Thromboxan) sowie des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems bei der Entstehung der OSA-assoziierten
kardiovaskulären Erkrankungen noch nicht abschließend beurteilbar. Einige der zitierten
Studien sind an nur geringen Patientenzahlen durchgeführt worden bzw. haben inadäquate
Kontrollgruppen untersucht, wodurch die statistische Aussagekraft sinkt. Für einige
Veränderungen ist noch nicht nachgewiesen, ob sie unter CPAP-Therapie reversibel sind.
Weiterhin besteht weitgehend Unklarheit über die Korrelation der geschilderten biochemischen
Alterationen im vaskulären Milieu mit Parametern des OSA-Schweregrades. Schließlich
ist zu bedenken, dass es sich eventuell auch um Epiphänomene handeln kann, die nicht
zwangsläufig in einen direkten Zusammenhang mit der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen
gebracht werden können. Es ist zu hoffen, dass zukünftig die noch offenen Fragen geklärt
werden können, um ein definitives Bild des pathophysiologischen Kausalzusammenhanges
zwischen OSA und kardiovaskulären Folgeprozessen zu erhalten.
Tab. 2Zusammenfassung der aktuellen Datenlage zu Veränderungen biochemischer Marker bei
OSA
| biochemischer Marker |
beschriebene Veränderung |
Kontrollen |
Veränderung nach CPAP reversibel |
Korrelation OSA-Schweregrad |
| A, NA |
erhöht [25]
[26]
[27]
|
B |
ja |
ja |
| NO |
reduziert [33]
[34]
[35]
|
B |
ja |
ja |
| Endothelin |
erhöht? [36]
[37]
|
A |
? |
? |
| Prostacyclin/Thromboxan |
Ratio im Urin reduziert? [38]
[39]
|
A |
ja |
? |
| O2
-
|
erhöht [40]
|
B |
ja |
? |
| ICAM/VCAM |
erhöht [44]
[45]
|
A |
ja |
? |
| TNF/IL-6 |
erhöht [46]
[47]
[48]
|
A |
? |
? |
| Hkt |
erhöht [49]
[50]
|
A |
ja |
ja |
| Thrombozyten |
aktiviert [50]
[51]
[52]
[53]
|
A |
ja |
? |
| Fibrinogen |
erhöht [54]
[55]
|
A |
ja |
ja |
| RAA-System |
reduziert [59]
[60]
[61]
|
A |
ja |
? |
| Vasopressin |
reduziert [62]
|
A |
ja |
? |
| ANP |
erhöht [62]
[63]
[64]
|
A |
ja |
? |
| VEGF |
erhöht [65]
|
A |
? |
ja |
A, NA = Adrenalin, Noradrenalin / NO = Stickstoffmonoxid / O2
- = Superoxidanion / ICAM, VCAM = intercellular and vascular cell adhesion molecule
/ TNF = Tumornekrosefaktor / IL-6 = Interleukin-6 / Hkt = Hämatokrit / RAA-System
= Renin-Angiotensin-Aldosteron-System / ANP = atriales natriuretisches Peptid / VEGF
= vascular endothelial growth factor.
A = keine oder nur gesunde Kontrollen, B = gesunde Kontrollen und mit OSA gematchte
Kontrollen.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf die entsprechenden Literaturstellen. |
Abb. 1Serumspiegel von Nitrit und Nitrat (NOx) bei OSA-Patienten (n = 21) vor CPAP-Therapie, nach 2 Nächten CPAP-Therapie und nach
6 Monaten Follow-up im Vergleich zu gesunden Probanden (Kontrolle 1, n = 13) und
Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen, aber ohne OSA (Kontrolle 2, n = 18).
Die Daten sind als Mittelwert +/- SEM angegeben. ** p < 0,01.
Abb. 2Freisetzung von Superoxidanionen (O2
-) aus isolierten neutrophilen Granulozyten (PMN) nach In-vitro-Stimulation mit fMLP
(formyl-Methionin-Leucin-Phenylalanin) bei OSA-Patienten (n = 18) vor CPAP-Therapie,
nach 2 Nächten CPAP-Therapie und nach 6 Monaten Follow-up im Vergleich zu gesunden
Probanden (Kontrolle 1, n = 10) und Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen, aber
ohne OSA (Kontrolle 2, n = 10). Die Daten sind als Mittelwert +/- SEM angegeben. **
p < 0,01.
Abb. 3Serumspiegel von vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bei unbehandelten
OSA-Patienten (n = 20) in Abhängigkeit vom Grad der nächtlichen Desaturation.
Abb. 4Hypothese zum pathophysiologischen Zusammenhang zwischen OSA und kardiovaskulären
Erkrankungen.
