Obstruktive Schlaf-Apnoe und kardiovaskuläre Erkrankungen - Hypothese pathophysiologischer Zusammenhänge

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Einleitung

Kardiovaskuläre Erkrankungen bei obstruktiver Schlaf-Apnoe (OSA) sind in den Mittelpunkt des Interesses gerückt, da hierauf im allgemeinen die erhöhte Mortalität unbehandelter OSA-Patienten zurückgeführt wird [1] [2]. Der kausale Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und OSA wird jedoch von vielen Autoren immer noch angezweifelt [3] [4]. Angeführt wird in diesem Zusammenhang vor allem, dass OSA-Patienten häufig an weiteren Erkrankungen leiden, die per se das kardiovaskuläre Risiko erhöhen können (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie).

Quasi in Antwort auf diese Kritik sind in den letzten Jahren mehrere Arbeiten publiziert worden, die einen direkten Zusammenhang zwischen OSA und kardiovaskulären Erkrankungen immer wahrscheinlicher machen. Diese Arbeiten haben einerseits einen epidemiologischen Ansatz verfolgt (Übersicht z. B. bei [5]), andererseits wächst aber auch das Verständnis für den pathophysiologischen Zusammenhang von OSA und kardiovaskulären Erkrankungen auf der biochemischen bzw. zellbiologischen Ebene. Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist es, den letzteren Aspekt detaillierter darzustellen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen bei obstruktiver Schlaf-Apnoe

Prinzipiell zu unterscheiden ist zwischen den „akuten”, direkt apnoeassoziierten Auswirkungen der OSA, die nur während der Nacht zu beobachten sind, und den „chronischen” Effekten der OSA auf das Herz-Kreislauf-System am Tage (Tab. [1]).

Tab. 1Prävalenz und Evidenz akuter und chronischer Effekte der OSA auf das Herz-Kreislauf-System

	Prävalenz		Grad der Evidenz
akute Effekte („Nacht”)
- Blutdruckanstiege
großer/kleiner Kreislauf	bis 100 %	[6]	I
- Herzrhythmusstörungen
Sinusarrhythmien	bis 100 %	[9]	I
SA/AV-Blöcke	5 - 10 %	[7] [8] [10]	II
ventrikuläre Extrasystolen	5 - 10 %	[7] [8] [11]	III
chronische Effekte („Tag”)
- arterielle Hypertonie	40 - 60 %	[13] [14]	I	[15] [16] [17]
- pulmonale Hypertonie	10 - 20 %	[18]	II - III
- koronare Herzerkrankung	20 - 30 %	[14] [20]	I - II	[24]
- Apoplex	5 - 10 %	[21]	I - II	[24]
Evidenzbasierte Graduierung der Studienlage: I bis IV (= hohes bis niedriges Evidenzniveau). Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf die entsprechenden Literaturstellen.

Akute Effekte

Die akuten Effekte beinhalten vor allem repetitive, apnoe-getriggerte Anstiege des Blutdrucks im großen und kleinen Kreislauf, die vermutlich bei fast allen OSA-Patienten in unterschiedlich starkem Ausmaß zu beobachten sind [6]. Weiterhin sind dazu die nächtlichen Herzrhythmusstörungen zu rechnen, deren Prävalenz jedoch sicherlich deutlich geringer ist als noch vor einigen Jahren angenommen wurde [7] [8]. Sinusarrhythmien, d. h. Abnahme der Herzfrequenz während der Apnoen und Steigerung während der Hyperventilationsphasen, sind das am häufigsten zu beobachtende Phänomen [9]. Bradykarde Rhythmusstörungen wie SA- oder AV-Blöcke treten vor allem bei hochgradiger OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index > 60/h) und bevorzugt im REM(rapid eye movement)-Schlaf auf [10]. Ventrikuläre Extrasystolen sind bei OSA nur dann gehäuft anzutreffen, wenn ausgeprägte nächtliche Entsättigungen auftreten (SaO₂ < 60 %) und zusätzlich eine strukturelle kardiale Schädigung wie z. B. eine koronare Herzerkrankung (KHK) besteht [11]. Pathogenetisch werden die akuten Herz-Kreislauf-Veränderungen bei OSA u. a. auf Blutgasveränderungen (Hypoxie, Hyperkapnie), intrathorakale Druckschwankungen, Arousals und Oszillationen im vegetativen Tonus zurückgeführt, worauf an dieser Stelle nicht explizit eingegangen werden soll (Übersicht z. B. bei [12]).

Chronische Effekte

Zu den chronischen Effekten der OSA auf das kardiovaskuläre System zählen die Entwicklung von system- und pulmonalarteriellem Hypertonus sowie einer z. B. koronar oder zerebrovaskulär lokalisierten Atherosklerose. Am Tage ist ein erhöhter systemischer Blutdruck bei 40 - 60 % der OSA-Patienten nachweisbar [13] [14]. Mittlerweile haben epidemiologische Studien wie die Wisconsin Sleep Cohort Study belegt, dass hierbei die OSA unabhängig von anderen Einflussgrößen wie z. B. Körpergewicht, Alter, Geschlecht etc. als eigenständiger Risikofaktor für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie anzusehen ist [15] [16] [17]. Im Gegensatz zur hohen Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei OSA ist eine pulmonale Hypertonie im Wachzustand nur bei 10 - 20 % der Patienten nachweisbar. Sie ist meistens nur geringgradig ausgeprägt und betrifft in der Regel nur solche Patienten, die gleichzeitig an einer chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankung mit respiratorischer Partial- oder Globalinsuffizienz leiden [18] [19]. Ob die OSA per se eine pulmonale Hypertonie auslösen kann, ist hingegen noch umstritten. Die Prävalenzraten der KHK und des Apoplex bei OSA betragen ca. 20 % bzw. 10 % [20] [21]. Ein epidemiologischer und kausaler Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen und der OSA wurde schon länger postuliert [22] [23] und kann nach neuesten Daten der Sleep Heart Health Study mittlerweile auch angenommen werden [24]. Im Folgenden möchten wir ein biochemisch bzw. zellbiologisch orientiertes pathophysiologisches Modell zur Entstehung der genannten kardiovaskulären Erkrankungen bei OSA entwickeln.

Biochemische Veränderungen im vaskulären Milieu

Vasoaktive Mediatoren

Im Rahmen der OSA findet sich oft eine erhöhte Sympathikusaktivität, die auch im Wachzustand bestehen bleibt. Dies konnte u. a. durch Messung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin im Plasma und im 24-Stunden-Sammelurin sowie durch mikroneurographische Bestimmung der sympathischen Nervenaktivität des Musculus tibialis nachgewiesen werden [25] [26] [27]. Die Sympathikusaktivierung wird nach heutiger Auffassung reflektorisch durch apnoeassoziierte Blutgasveränderungen und Arousals hervorgerufen und ist über eine Erhöhung des Vasokonstriktoren-Tonus für die Entwicklung der arteriellen Hypertonie bei OSA maßgeblich verantwortlich. Eine erfolgreiche CPAP-Therapie reduziert den Sympathikotonus bei OSA [28] [29].

Die endothelabhängige Vasodilatation ist bei Patienten mit OSA unabhängig vom Vorhandensein kardiovaskulärer Erkrankungen reduziert. Dies ist sowohl für das venöse als auch das arterielle Stromgebiet mit unterschiedlichen Methoden gezeigt worden (dorsale Handvenentechnik, Verschlussplethysmographie [30] [31] [32]). Nach CPAP-Therapie kommt es gleichsam zu einer „Restauration” der endothelabhängigen Vasodilatation. Grundlage dieser Beobachtungen sind wahrscheinlich Störungen im Stickstoffmonoxid(NO)-Metabolismus. So konnten wir und später auch andere Autoren nachweisen, dass bei unbehandelter OSA NO-Metabolite (Nitrit und Nitrat) im venösen Plasma verringert sind und nach einer effektiven CPAP-Therapie im kurz- und langfristigen Verlauf signifikant ansteigen (Abb. [1] [33] [34] [35]).

Die NO-Defizienz könnte ebenfalls zur Pathogenese des arteriellen Hypertonus bei OSA beitragen. Da NO neben den vasodilatatorischen auch antiproliferative und antiadhäsive Eigenschaften besitzt, ist gleichzeitig zu vermuten, dass darüber der Atherosklerose-Prozess bei OSA akzeleriert wird.

Die aktuelle Datenlage bezüglich anderer vasoaktiver Mediatoren ist weniger einheitlich. So fand eine Studie erhöhte Plasmaspiegel des durch das Endothel sezernierten, vasokonstriktiv wirkenden Mediators Endothelin, während andere Autoren dies nicht bestätigen konnten [36] [37]. Insbesondere fand sich in keiner der beiden Untersuchungen ein Rückgang der Endothelin-Spiegel nach CPAP-Therapie.

Auch die Ergebnisse bisheriger Untersuchungen zum Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewicht bei OSA sind widersprüchlich. Es wurde über eine erniedrigte Ratio von 6-keto-PGF₁-alpha/Thromboxan B₂ im Urin berichtet [38]. Unter CPAP-Beatmung war diese Veränderung reversibel. Eine neuere Studie fand hingegen eine erhöhte 6-keto-PGF₁-alpha/Thromboxan B₂-Ratio bei unbehandelter OSA, was als kompensatorischer Mechanismus gewertet wurde [39].

Oxidativer Stress

Neuere Daten sprechen für einen erhöhten oxidativen Stress bei OSA, der für die Entstehung kardiovaskulärer Folgeerkrankungen bei diesen Patienten von großer Bedeutung sein könnte. Wir konnten zeigen, dass neutrophile Granulozyten von OSA-Patienten im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen (aber ohne schlafbezogene Atemstörungen) vermehrt freie Sauerstoffradikale freisetzen.

Weiterhin stellten wir eine signifikante Abnahme des oxidativen Burst bereits nach 2 Nächten CPAP-Therapie fest (Abb. [2] [40]). Die vermehrte Bildung von Superoxidanionen könnte hierbei in Analogie zum myokardialen Ischämie-Reperfusions-Schaden durch den Prozess der Hypoxie-Reoxygenation, d. h. Abfall der Sauerstoffsättigung im Rahmen der Apnoe und Wiederanstieg durch die nachfolgende Hyperventilation, zustande kommen. Der oxidative Stress bei OSA könnte die bereits angeführte Reduktion von NO erklären („Scavenging” von NO durch Interaktion mit Superoxidanionen [41]) und auch eine verstärkte Lipidperoxidation verursachen. Die letztere Hypothese wurde bereits in zwei Untersuchungen überprüft, wobei sich allerdings konträre Ergebnisse bezüglich des Grades der LDL-Cholesterin-Oxidation bei OSA ergaben [42] [43].

Proinflammatorische Substanzen

Die Atherosklerose wird mittlerweile als ein entzündlicher Prozess verstanden, bei dem es zu einer Interaktion der Gefäßwand mit zirkulierenden Blutzellen (vor allem Monozyten) kommt. Maßgeblich beteiligt sind daran endotheliale Adhäsionsmoleküle und Zytokine, die durch die Effektorzellen sezerniert werden. Bei Patienten mit OSA kommt es zu einer Hochregulation von Adhäsionsmolekülen, wie von Ohga et al. und Chin et al. anhand von Messungen löslicher ICAM, VCAM und E-Selektin gezeigt werden konnte [44] [45]. Schließlich führt die CPAP-Therapie zu einer Reduktion der erhöhten Adhäsionsmolekül-Spiegel. Veränderungen im Zytokinmuster sind ebenfalls bei OSA beschrieben worden. So wurde über Erhöhungen von TNF-alpha und IL-6 berichtet, beides Substanzen, die die Atherosklerose-Entwicklung fördern [46] [47] [48]. Unbekannt ist noch, ob die CPAP-Therapie die erhöhten Zytokin-Spiegel bei OSA wieder zu senken vermag.

Hämostatische Veränderungen

Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass es bei OSA zu hämostatischen Veränderungen kommt, die eine erhöhte Thrombogenität des Blutes bewirken. Am längsten bekannt ist in diesem Zusammenhang die über eine vermehrte renale Bildung von Erythropoietin getriggerte Hämatokrit-Erhöhung [49] [50]. Einige Studien sprechen auch für eine verstärkte Aggregation und Aktivierung von Thrombozyten bei unbehandelter OSA [50] [51] [52] [53]. Schließlich sind erhöhte Fibrinogen-Spiegel bei OSA gefunden worden [54] [55]. Die Daten zu Alterationen einzelner Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor VII) und des Fibrinolyse-Systems bei OSA sind noch nicht ausreichend [56] [57], um diesbezüglich valide Aussagen treffen zu können.

Kompensatorische Mechanismen

Es ist eine geläufige klinische Beobachtung, dass nicht alle OSA-Patienten an kardiovaskulären Erkrankungen leiden, auch wenn sie deutliche nächtliche Desaturationen aufweisen. Hierfür könnte die Aktivierung verschiedener „Schutzmechanismen” verantwortlich sein.

Angesichts der erhöhten Sympathikusaktivität kommt es vermutlich zu einer Downregulation sympathoadrenerger Gefäßrezeptoren, vergleichbar der Situation bei der chronischen Linksherzinsuffizienz. Darauf deuten von Grote u. Mitarb. durchgeführte Messungen der adrenergen vaskulären Antwort nach intraarterieller Infusion verschiedener Pharmaka bei Patienten mit OSA hin [58].

Die Veränderungen, die bezüglich volumenregulierender Hormone bei OSA gefunden worden sind, können ebenfalls als Versuch des Organismus interpretiert werden, erhöhte Blutdruckwerte zu senken. So sind bei OSA erniedrigte Plasmaspiegel von Renin, Aldosteron und antidiuretischem Hormon (Vasopressin) vorhanden, während es zu einer Erhöhung des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) kommt [59] [60] [61] [62] [63] [64]. Die genannten Veränderungen bewirken eine vermehrte Diurese, was klinisch in der bei OSA oft zu beobachtenden Nykturie zum Ausdruck kommt.

Als weiterer kompensatorischer Mechanismus könnte eine gesteigerte Expression von vaskulären Wachstumsfaktoren bei OSA angesehen werden. So konnten wir kürzlich zeigen, dass es bei OSA-Patienten in Abhängigkeit vom Grad der nächtlichen Hypoxie zum Anstieg der Serumspiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) kommt (Abb. [3] [65]). VEGF stimuliert die Neoangiogenese und könnte rein hypothetisch zu einer (Re-)Vaskularisation ischämischer bzw. hypoxischer Gewebeareale bei OSA-Patienten führen.

Fazit

Zusammenfassend besteht heute ein begründetes pathophysiologisches Konzept zur Erklärung der Assoziation von OSA und kardiovaskulären Erkrankungen (Abb. [4]). Es ist zu vermuten, dass es durch apnoeassoziierte Stimuli wie Hypoxie und Shear stress zur Beeinflussung der Transkription endothelialer Gensequenzen kommt (Stickstoffmonoxid-Synthase, Adhäsionsmoleküle, VEGF und evtl. auch Endothelin [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75]). Weiterhin wird die biologische Aktivität zirkulierender Blutzellen moduliert (Freisetzung von O₂-Radikalen aus neutrophilen Granulozyten, evtl. von Zytokinen aus Monozyten; verstärkte Thrombozytenaggregation und -aktivierung). Durch diese Veränderungen kann direkt oder über Beeinflussung metabolischer Prozesse wie der Lipidperoxidation ein proatherogenes Potenzial im vaskulären Milieu aufgebaut werden.

Wichtig erscheint, dass zahlreiche der genannten Veränderungen durch eine effektive CPAP-Therapie reversibel zu gestalten sind. Hier ergeben sich unmittelbare Erklärungsansätze für den seit langer Zeit postulierten günstigen Effekt der CPAP-Therapie auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität von OSA-Patienten [76] [77] [78].

Interessant ist, dass es bei OSA offenbar auch zur Aktivierung von protektiven Mechanismen kommt, die hypothetisch der Entstehung bzw. Aggravation von arterieller Hypertonie und möglicherweise auch von atherosklerotischen Folgeerkrankungen vorbeugen könnten (Downregulation sympathoadrenerger Gefäßrezeptoren, reaktive Veränderungen volumenregulierender Hormone, Induktion von VEGF).

Abschließend muss bemerkt werden, dass das in dieser Übersicht entworfene Bild keinesfalls als definitiv bewiesen zu betrachten ist und in vielen Punkten noch der Klärung bedarf (siehe Tab. [2]). Zu mehreren Aspekten liegen aktuell widersprüchliche bzw. unzureichende Daten vor. So ist z. B. die Rolle einiger vasoaktiver Mediatoren (Endothelin, Prostacyclin, Thromboxan) sowie des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems bei der Entstehung der OSA-assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen noch nicht abschließend beurteilbar. Einige der zitierten Studien sind an nur geringen Patientenzahlen durchgeführt worden bzw. haben inadäquate Kontrollgruppen untersucht, wodurch die statistische Aussagekraft sinkt. Für einige Veränderungen ist noch nicht nachgewiesen, ob sie unter CPAP-Therapie reversibel sind. Weiterhin besteht weitgehend Unklarheit über die Korrelation der geschilderten biochemischen Alterationen im vaskulären Milieu mit Parametern des OSA-Schweregrades. Schließlich ist zu bedenken, dass es sich eventuell auch um Epiphänomene handeln kann, die nicht zwangsläufig in einen direkten Zusammenhang mit der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen gebracht werden können. Es ist zu hoffen, dass zukünftig die noch offenen Fragen geklärt werden können, um ein definitives Bild des pathophysiologischen Kausalzusammenhanges zwischen OSA und kardiovaskulären Folgeprozessen zu erhalten.

Tab. 2Zusammenfassung der aktuellen Datenlage zu Veränderungen biochemischer Marker bei OSA

biochemischer Marker	beschriebene Veränderung	Kontrollen	Veränderung nach CPAP reversibel	Korrelation OSA-Schweregrad
A, NA	erhöht [25] [26] [27]	B	ja	ja
NO	reduziert [33] [34] [35]	B	ja	ja
Endothelin	erhöht? [36] [37]	A	?	?
Prostacyclin/Thromboxan	Ratio im Urin reduziert? [38] [39]	A	ja	?
O2 -	erhöht [40]	B	ja	?
ICAM/VCAM	erhöht [44] [45]	A	ja	?
TNF/IL-6	erhöht [46] [47] [48]	A	?	?
Hkt	erhöht [49] [50]	A	ja	ja
Thrombozyten	aktiviert [50] [51] [52] [53]	A	ja	?
Fibrinogen	erhöht [54] [55]	A	ja	ja
RAA-System	reduziert [59] [60] [61]	A	ja	?
Vasopressin	reduziert [62]	A	ja	?
ANP	erhöht [62] [63] [64]	A	ja	?
VEGF	erhöht [65]	A	?	ja
A, NA = Adrenalin, Noradrenalin / NO = Stickstoffmonoxid / O2 - = Superoxidanion / ICAM, VCAM = intercellular and vascular cell adhesion molecule / TNF = Tumornekrosefaktor / IL-6 = Interleukin-6 / Hkt = Hämatokrit / RAA-System = Renin-Angiotensin-Aldosteron-System / ANP = atriales natriuretisches Peptid / VEGF = vascular endothelial growth factor. A = keine oder nur gesunde Kontrollen, B = gesunde Kontrollen und mit OSA gematchte Kontrollen. Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf die entsprechenden Literaturstellen.

Abb. 1Serumspiegel von Nitrit und Nitrat (NO_x) bei OSA-Patienten (n = 21) vor CPAP-Therapie, nach 2 Nächten CPAP-Therapie und nach 6 Monaten Follow-up im Vergleich zu gesunden Probanden (Kontrolle 1, n = 13) und Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen, aber ohne OSA (Kontrolle 2, n = 18). Die Daten sind als Mittelwert +/- SEM angegeben. ** p < 0,01.

Abb. 2Freisetzung von Superoxidanionen (O₂ ^-) aus isolierten neutrophilen Granulozyten (PMN) nach In-vitro-Stimulation mit fMLP (formyl-Methionin-Leucin-Phenylalanin) bei OSA-Patienten (n = 18) vor CPAP-Therapie, nach 2 Nächten CPAP-Therapie und nach 6 Monaten Follow-up im Vergleich zu gesunden Probanden (Kontrolle 1, n = 10) und Patienten mit ähnlichen Begleiterkrankungen, aber ohne OSA (Kontrolle 2, n = 10). Die Daten sind als Mittelwert +/- SEM angegeben. ** p < 0,01.

Abb. 3Serumspiegel von vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bei unbehandelten OSA-Patienten (n = 20) in Abhängigkeit vom Grad der nächtlichen Desaturation.

Abb. 4Hypothese zum pathophysiologischen Zusammenhang zwischen OSA und kardiovaskulären Erkrankungen.

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