Aktueller Stand der Lungenemphysemdiagnostik in vivo
Die In-vivo-Diagnostik des Lungenemphysems stützt sich auf eine Vielzahl indirekter Kriterien wie klinische Befunde (Inspektion, Perkussion, Auskultation), lungenfunktionsanalytische Kenngrößen und bildgebende Verfahren (Röntgen-Übersichtsdarstellung der Lunge in zwei Ebenen, thorakale Computertomographie). Da das Lungenemphysem jedoch pathologisch-anatomisch definiert ist, ergibt sich der Stellenwert der heute verfügbaren diagnostischen Methoden aus vergleichenden klinisch-pathologischen Studien. Drei verschiedene methodische Ansätze wurden dazu bisher verfolgt:
-
Korrelation von In-vivo-Lungenfunktionsmessungen mit einem postmortem ermittelten histopathologischen Emphysemgrad.
-
Vergleich von In-vivo-Lungenfunktionsmessungen mit histologischen Untersuchungen an chirurgischen Lungenresektaten (Lobektomie, Pneumektomie).
-
Korrelation von In-vitro-Lungenfunktionsmessungen an postmortem exzidierten Lungen mit einem histopathologischen Emphysemgrad.
Nagai u. Mitarb. [64] wiesen auf Limitierungen dieser methodischen Ansätze hin: Zwischen lungenfunktionellen Untersuchungen in vivo und postmortem Korrelation mit dem Emphysemschweregrad können Zeitintervalle von bis zu einem Jahr liegen und überwiegend nur fortgeschrittene Emphysemerkrankungen ausgewertet werden [9]
[96]. Studien zur Korrelation von Lungenfunktionsparametern und histopathologischem Emphysemschweregrad sollten jedoch frühe und mäßige Emphysemformen einschließen. Chirurgische Lungengewebeproben haben den Vorteil, dass Lungenfunktionsanalyse und pathologische Bewertung in einem engeren Zeitintervall erfolgen. Ein Nachteil histopathologischer Korrelationsstudien an chirurgischen Resektaten besteht jedoch darin, dass der Emphysemschweregrad aufgrund der diffusen und variablen Ausprägung nicht repräsentativ für die Gesamtlunge erfolgen kann. Postmortem Untersuchungen an exzidierten Lungen lassen dagegen zwar eine exakte Graduierung des Emphysems zu, jedoch sind die funktionellen Voraussetzungen (statische Volumina, elastische Rückstellkräfte) der Präparate gegenüber den In-vivo-Verhältnissen nicht vergleichbar. Idealerweise ist deshalb für histopathologische Korrelationsstudien ein Vergleich von In-vivo-Daten in engem zeitlichem Zusammenhang mit postmortem Untersuchungen zu fordern, wie es methodisch in einer amerikanischen Longitudinalstudie des „National Heart, Lung and Blood Institute” gelang [64].
Klinische Untersuchungsbefunde
Informationen über die anamnestische, aktuelle subjektive sowie objektive klinische Symptomatik betreffen immer Folgeerscheinungen, die zwar beim Emphysem, jedoch auch bei anderen respiratorischen Erkrankungen, auftreten können, und damit nur unsichere Hinweise auf das Vorliegen eines Lungenemphysems geben [3]
[85]. Zwischen dem Ausmaß der emphysematösen Alveolarraumdestruktion und den klinischen Symptomen der betroffenen Patienten besteht kein direkter Zusammenhang [70]
[94]. 25 - 30 % des Lungenparenchyms können bereits zerstört sein, bevor klinische Symptome auftreten [93]
[94]. Autoptische Lungenstrukturanalysen bei 48 von 228 Patienten, die an einer COPD (forcierter Einsekundenwert, FEV1, 11 - 57 Soll%) verstarben, ergaben keine signifikante Beziehung zwischen Dyspnoe, Husten, Sputumproduktion und dem histologischen Emphysemgrad. Weiter bestand auch keine Beziehung dieser Variablen mit einem histologischen Emphysemparameter (Mean linear intercept, Lm) [63].
Pathomorphologische Korrelationen funktionsanalytischer Kenngrößen des Lungenemphysems
Im Vergleich zum pathologisch-anatomisch determinierten Lungenemphysem erlaubt die lungenfunktionsanalytische Emphysemdiagnostik keine Lokalisation oder Differenzierung spezieller histopathologisch definierter Emphysemformen, noch ist eine einzelne für das Lungenemphysem spezifische Kenngröße bekannt [99]. Vielmehr werden die funktionellen Folgen der emphysematösen Lungenparenchymschäden erfasst. Die Destruktion des Lungenparenchyms führt zu einer Abnahme der elastischen Retraktionskraft mit Instabilität der Wände peripherer Atemwege [23]
[63]. Daraus resultiert eine Lungenüberblähung mit erhöhter totaler Lungenkapazität (TLC) und erhöhtem Reservevolumen (RV) und eine Behinderung der exspiratorischen Luftströmung mit Verminderung des forcierten Einsekundenwertes (FEV1) und Verminderung der mittelexspiratorischen Flüsse bei 25 %, 50 % und 75 % der Vitalkapazität (MEF25, 50, 75). Die Überblähung, d. h. Erhöhung von RV/TLC, ITGV, RV und TLC, ist jedoch auch eine unspezifische Folge der Bronchialobstruktion und ist nicht mit einem Lungenemphysem gleichzusetzen. Weiter treten durch die Alveolardestruktion eine Erweiterung des peripheren Luftraumes mit Verlust an Gasaustauschfläche sowie Verteilungsstörungen auf, die lungenfunktionell durch eine Erniedrigung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) charakterisiert sind [74]
[79]
[95].
Im Jahr 1985 formulierte die „American Thoracic Society” eine funktionelle Definition des Lungenemphysems [87]. Danach gelten als Kriterien für ein Lungenemphysem die Abnahme der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) unter 80 % des Sollwertes und gleichzeitig Zeichen einer obstruktiven Lungenerkrankung mit einem FEV1 kleiner als 80 % des Sollwertes und / oder einem Residualvolumen größer als 120 % des Sollwertes. Neuere Forschungsergebnisse weisen jedoch auf eine nicht ausreichende Sensitivität und Spezifität dieser funktionellen Definition hin: Gelb u. Mitarb. [20] fanden bei 10 Patienten mit schwerer COPD, die die o. g. funktionellen Kriterien erfüllten (FEV1 = 32 ± 7 Soll%; RV 242 ± 28 Soll%; DLCO 61 ± 29 %; Mitttelwert ± Standardabweichung), computertomographisch keine relevanten emphysematösen Veränderungen. Zusätzliche histopathologische Untersuchungen ergaben bei drei Patienten postmortem lediglich eine ausgeprägte Obstruktion der kleinen Atemwege (Durchmesser < 2 mm). Gurney u. Mitarb. [26] fanden bei Rauchern in 20 % der Fälle (3 von 15) bei „funktionellem Emphysem” keine Emphysemzeichen in der visuellen und quantitativen computertomographischen Analyse. 40 % der untersuchten Raucher (10 von 25) mit radiologischem Emphysemnachweis hatten dagegen einen lungenfunktionellen Normalbefund einschließlich einer normalen DLCO. Sanders u. Mitarb. [81] konnten bei 69 % der Patienten (24 von 35), die nicht den funktionellen Emphysemkriterien entsprachen, computertomographisch emphysematöse Lungenparenchymveränderungen belegen.
Spirometrische Parameter und statische Lungenvolumina
Die Emphysemdiagnostik mittels Spirometrie wird durch die Tatsache erschwert, dass ein Lungenemphysem auch ohne Zeichen der obstruktiven Ventilationsstörung vorliegen kann [13]
[39]
[73]
[96], und umgekehrt bei ausgeprägter obstruktiver Ventilationsstörung morphologisch nur ein milder Emphysemgrad vorliegen kann [18]
[96]. Tab. [1] fasst die Ergebnisse von Studien zwischen 1965 und 1996 zur Korrelation von spirometrischen Parametern und dem morphologischen Emphysemgrad zusammen. Der Korrelationskoeffizient für FEV1 zeigt eine deutliche Streubreite (r = - 0,17 bis - 0,76). Das FEV1 ist Ausdruck der atemmechanischen Zeitkonstante des Atemtraktes, definiert als Produkt aus Resistance und Compliance, und wird dadurch von verschiedenen Faktoren im respiratorischen System beeinflusst. Dazu zählen der Atemwegswiderstand, das Verhalten der Atemwege (Bronchialkollaps), aber auch die elastischen Komponenten von Lungen und Thorax [102]. Deshalb erlaubt ein Abfall des FEV1 keine Differenzierung zwischen einer obstruktiven Ventilationsstörung auf dem Boden einer intrinsischen Atemwegserkrankung ohne Emphysem (chronisch obstruktive Bronchitis) oder einer emphysematösen Parenchymdestruktion [15]
[51]
[65]
[68]
[99]. Ergänzung zu Tab. [1] fand eine weitere histopathologische postmortem Korrelationsstudie (n = 23) eine emphysematöse Destruktion von 25 - 30 % des Lungenparenchyms bei normalem FEV1 und normale statische Lungenvolumina (TLC, RV) [71]. Jenkins u. Mitarb. [39] ermittelten bei drei Patienten mit histologischem Nachweis einer 40 %igen, 68 %igen bzw. 88 %igen emphysematösen Lungendestruktion FEV1 -Werte von über 70 Soll %. Thurlbeck [96] berichtete ebenfalls über einen Fall mit normalen exspiratorischen Atemflussraten bei postmortalem Nachweis eines Emphysembefalls von 25 % der Gesamtlunge. Ryder u. Mitarb. [78] beschrieben einen Fall mit ausgeprägtem Emphysem bei einem FEV1 von über 3 Litern und 10 weitere Fälle mit mäßiggradigem Emphysem und FEV1-Werten zwischen 2 und 2,9 Litern. Bei 48 autoptischen Lungenpräparaten von Patienten, die an einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) (FEV1 < 60 Soll %) verstorben waren, ermittelten Nagai u. Mitarb. [64] schwach negative Korrelationskoeffizienten von - 0,30 bis - 0,34 (p < 0,05) zwischen Kenngrößen einer obstruktiven Ventilationsstörung (FEV1, FEV1/VC, MEF75 - 25) und dem histologischen Emphysemparameter „Mean Linear Intercept, Lm”. Keine Korrelationen fanden sich zwischen Lm und dem Atemwegswiderstand (Rtot) bzw. der Phase III der Stickstoff-(N2-) Auswaschkurve. Hale u. Mitarb. [27] konnten nur bei deutlicher obstruktiver Ventilationsstörung (FEV1 < 1,5 L) zwischen FEV1 (Soll %) und einem histologischen Emphysem-Score eine signifikante negative Korrelation nachweisen (r = -0,74, p < 0,01). Gelb [19] konnte bei Emphysematikern (n = 23) keine Beziehung zwischen FEV1 in vivo und dem postmortem Emphysem-Schweregrad belegen (r = 0,13, p = 0,54). Auch Hogg u. Mitarb. [35] fanden keinen Zusammenhang zwischen Emphysemschweregrad - ermittelt an chirurgischen Präparaten - und dem FEV1: Untersuchungen dieser Arbeitsgruppe an chirurgischen Lungenresektaten (n = 407) zeigten, dass die Emphysemprävalenz von 9 % in der Patientengruppe mit einem FEV1 von > 110 Soll % auf 50 % in der Gruppe der Patienten mit einem FEV1 < 50 % anstieg, der histopathologische Emphysemschweregrad jedoch unabhängig vom FEV1 in beiden Gruppen ähnlich war. Eine prospektive HRCT-Studie von Remy-Jardin u. Mitarb. [72] konnte bei 21 % der untersuchten Raucher (n = 98) trotz normaler spirometrischer Lungenfunktionsparameter (FEV1 = 103 ± 13 Soll %; MEF50 = 103 ± 26 Soll %) radiologisch ein Lungenemphysem nachweisen.
Zusammenfassend konnten nur drei von elf histopathologischen Studien einen Korrelationskoeffizienten von über 0,70 zwischen spirometrischen Parametern und dem Emphysemschweregrad ermitteln. Daraus folgt, dass indirekte Methoden wie der forcierte Einsekundenwert (FEV1) und Parameter der Flussvolumenkurve zwar sensibel für obstruktive Lungenfunktionsstörungen sind, aber keine genügend hohe Spezifität aufweisen, um auf Emphysembildungen - insbesondere beginnende Formen - rückschließen zu können.
Statische Lungenvolumina (TLC, RV) als Kenngrößen der Lungenüberblähung weisen in Autopsiestudien überwiegend niedrige Korrelationskoeffizienten auf (Tab. [2]). Mit Hilfe der Bestimmung statischer Lungenvolumina ist der positive Nachweis eines Lungenemphysems in vivo nicht sicher zu gewährleisten, da zwischen Emphysemschweregrad und statischen Lungenvolumina (RV, FRC, TLC, VC, RV/TLC) keine lineare Beziehung besteht. Das Residualvolumen (RV) steigt bei zunehmendem Emphysemschweregrad nichtlinear und irregulär an. Die totale Lungenkapazität (TLC) ist erst bei ausgeprägtem Emphysemgrad signifikant erhöht [69]
[96]. Die relativ beste Korrelation mit dem Emphysemschweregrad ergab sich in histopathologischen Korrelationsstudien unter den statischen Lungenvolumina für den Quotienten aus RV und TLC. Jedoch konnten auch hier drei Studien keine relevante Korrelation nachweisen (r ≤ 0,32) (Tab. [2]).
Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO)
Die Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO, DLCO/Va) stellt ein globales Maß für die Effektivität des Gasaustausches in den Lungen dar und wird nach aktuellen Richtlinien als beste funktionsanalytische Kenngröße des Lungenemphysems eingestuft [84]. Neben dem Lungenemphysem können jedoch eine Vielzahl weiterer zum Teil auch extrapulmonale Erkrankungen eine Einschränkung der Diffusionskapazität bewirken [1]. Beim Lungenemphysem wird die Diffusionskapazität als Folge des Verlustes an kapillarisierter Alveolarwandfläche und die meist gleichzeitig bestehenden Verteilungsstörungen zwischen Belüftung und Durchblutung eingeschränkt [54]
[96]. In Autopsiestudien korrelierte eine erniedrigte DLCO gut mit dem morphologischen Emphysemgrad und war dem FEV1 überlegen (Tab. [3]). McLean u. Mitarb. [56] konnten in histopathologischen Korrelationsstudien an chirurgischem Resektionsmaterial zwischen der DLCO und einem histologischen Parameter für die Dimensionen peripherer Parenchymstrukturen (Alveolarwandoberfläche pro Volumeneinheit) Korrelationskoeffizienten von 0,54 (panlobuläres Emphysem) und von 0,81 (zentrilobuläres Emphysem) nachweisen. Andere zahlreiche Einflussfaktoren auf die DLCO (z. B. interstitielle Lungenerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Anämie) müssen jedoch ausgeschlossen sein. Eine normale DLCO schließt ein Lungenemphysem nicht aus [17]
[53]
[105]. Histologische Korrelationsuntersuchungen von Morrison u. Mitarb. [60] an 37 Lobektomie- bzw. Pneumektomie-Präparaten zeigten signifikante mäßige Korrelationen zwischen DLCO und dem Emphysemgrad (DLCO [Soll %]: r = -0,53; DLCO/VA [Soll %): r = -0,55]. Die DLCO war dabei Parametern des Druck-Volumen-Diagramms, die die elastischen Eigenschaften der Lungen widerspiegeln, überlegen.
Formanalyse von CO2-Exspirogrammen
Die Geschwindigkeit der diffusiven Äquilibrierung zwischen Inspirations- und Alveolarluft hängt von der Diffusionstrecke, der zur Verfügung stehenden Querschnittssfläche, den Dimensionen der beteiligten Lufträume sowie von den effektiven Diffusionskoeffizienten der beteiligten Gase ab. Es ist daher zu erwarten, dass eine emphysematöse Alveolardestruktion auch die Form exspiratorischer Partialdruckkurven beeinflusst. Die Bestimmung der Mischluftvolumina von Inertgasen (He, SF6) ist zur Beurteilung von emphysematösen Lungenveränderungen besonders geeignet, jedoch mit hohen Kosten, hohem Zeitaufwand und einer aufwendigen Apparatur verbunden (Massenspektrometrie). Die Analyse von CO2 unter Raumluftatmung kann dagegen mit einem wesentlich geringeren technischen Aufwand durchgeführt werden. Worth [105] konnte zeigen, dass die Bestimmung des Mischluftanteils exspiratorischer CO2-Partialdruckkurven (Phase II) eine befriedigende diagnostische Trennschärfe bei Vorliegen einer obstruktiven Ventilationsstörung aufweist. Vergleichende histopathologische Studien hierzu liegen bislang nicht vor.
Lungendehnbarkeitsmessung (Compliance)
Die Lungendehnbarkeit ergibt sich aus dem Quotienten von Volumenänderung und Druckänderung (ΔV/ΔP). Die emphysematöse Destruktion des Lungenparenchyms führt zu einer Abnahme der elastischen Retraktionskraft mit Instabilität der Wände peripherer Atemwege [23]
[63] und damit zu einer erhöhten pulmonalen Compliance. Histopathologische Vergleichsstudien mit dem Emphysemschweregrad ergaben jedoch überwiegend niedrige Korrelationskoeffizienten [99]. Die Messung der Compliance wird in den aktuellen Leitlinien der „American Thoracic Society” zur Diagnostik und Therapie der COPD nicht empfohlen [2].
Stellenwert bildgebender Verfahren in der Diagnostik des Lungenemphysems
Röntgen-Thoraxübersichtsdarstellung
Übersichtsdarstellungen des Thorax im posterior-anterioren und im seitlichen Strahlengang gehören zur Basisdiagnostik des Lungenemphysems. Das Lungenemphysem ist jedoch mit Röntgen-Übersichtsaufnahmen nur im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium zu erfassen [58]
[66]
[92]
[96]
[98]
[104]. Typische radiologische Hinweise auf das Vorliegen eines Lungenemphysems sind die pulmonalen und extrapulmonalen Zeichen des vermehrten Lungenvolumens und der Überblähung, d. h. ein tiefstehendes und dabei zugleich abgeflachtes Zwerchfell, Fassthorax, ein erweiterter Retrosternalraum, eine vermehrte Strahlentransparenz mit rarefizierter Gefäßzeichnung, verbreiterte Zwischenrippenräume und Emphysemblasen. Die radiologische Emphysemerfassung nach den o. g. Kriterien hängt vom Ausprägungsgrad ab [97]. Die diagnostische Sicherheit erhöht sich, wenn für die Diagnose eines Lungenemphysems die Erfüllung mehrerer Kriterien gefordert wird; dabei verringert sich allerdings auch die Nachweisrate vor allem der geringer ausgeprägten Emphyseme. Sutinen u. Mitarb. [92] analysierten im Rahmen einer röntgenologisch-pathologischen Vergleichsuntersuchung 27 normale Lungen und 33 Emphysemlungen, von denen 14 mit einer Atemwegsobstruktion einhergingen: Waren vier geforderte Emphysemzeichen (tiefstehendes abgeflachtes Zwerchfell im p. a.-Bild, irreguläre Strahlentransparenz, erweiterter Retrosternalraum, abgeflachtes oder tiefstehendes Zwerchfell im Seitenbild) erfüllt, wurden sieben normale Lungen falsch positiv und ein nichtobstruktives Lungenemphysem falsch negativ eingestuft. Waren dagegen nur zwei Kriterien erfüllt, wurden zwar alle normalen Lungen richtig, dafür aber sechs nicht obstruktive Emphyseme falsch negativ beurteilt; die obstruktiven Emphyseme wurden in beiden Fällen richtig zugeordnet. Thurlbeck u. Mitarb. [98] fanden nur eine schwache Korrelation zwischen radiologischem Befund (Überblähung, Minderung der Gefäßzeichnung, Emphysembullae) und dem histologischen Schweregrad: Nur 19 von 175 untersuchten Lungenpräparaten mit histologisch gesichertem Lungenemphysem wurden mittels Thoraxübersichtsaufnahme richtig klassifiziert. Insgesamt hat die Röntgen-Übersichtsaufnahme in der Emphysemdiagnostik nach Lohela u. Mitarb. [52] eine Spezifität von 74 % und eine Sensitivität von 61 %, wenn fünf Kriterien (tiefstehendes abgeflachtes Zwerchfell im p. a.-Bild, irreguläre Strahlentransparenz, erweiterter Retrosternalraum, abgeflachtes oder tiefstehendes Zwerchfell im Seitenbild, Gefäßrarefizierung) erfüllt sind.
Computertomographie des Thorax und Pathomorphologie des Lungenemphysems
Computertomographisch kann eine emphysematöse Parenchymrarefizierung mit konsekutiver Erhöhung des Luftgehaltes anhand der physikalischen Dichteminderung [29] und durch die Veränderung des Gefäßmusters erkannt werden [50]. Die Verfeinerung der Diagnostik beruht auf einer Verbesserung der örtlichen Auflösung und einer Erhöhung der Kontrastauflösung im Vergleich zur limitierten Möglichkeit der Thoraxübersichtsaufnahme. Die hohe örtliche Auflösung gestattet bei Verwendung von dünnen Schichten und hochauflösenden Rekonstruktionsalgorithmen die Darstellung des Lungenazinus (angloamerikanische Nomenklatur: sekundärer pulmonaler Lobulus), der kleinsten Baueinheit des Lungenparenchyms mit eigener bindegewebiger Umhüllung. Der den sekundären Lobulus versorgende Bronchiolus hat einen Durchmesser von ca. 1 mm und eine Wanddicke von 0,15 mm und liegt damit gerade an der Auflösungsgrenze der HRCT (high resolution computed tomography). Terminale und respiratorische (azinäre) Bronchiolen liegen unterhalb der Nachweisgrenze, sodass die intralobulären Bronchien und Bronchiolen normalerweise nicht erkennbar sind [40]. Die im Vergleich zur konventionellen Röntgentechnik viel höhere Kontrast- und Ortsauflösung erlaubt jedoch die Erkennung minimaler Dichteänderungen im Lungenparenchym als indirekten Marker für pathologische Prozesse im Alveolarraum. Durch die Dicke des Röntgenstrahls wird jeweils ein definiertes Volumen untersucht. Dieses Volumen besteht aus einer endlichen Anzahl von Volumeneinheiten, die Voxel genannt werden. Jedes Volumenelement ist durch einen Zahlenwert (Dichtewert) charakterisiert, dessen Wert in Relation zu der nach Hounsfield benannten Skala einen relativen Schwächungswert beschreibt. Dabei wird der Dichtewert von Wasser auf 0 Houndsfield-Einheiten (HU oder HE) und derjenige von Luft auf - 1000 HU festgesetzt. Demnach stellen sämtliche Dichtewerte Relativwerte dar, wobei sich für gesundes Lungengewebe eine Dichte von ca. - 750 bis - 850 HU ergibt.
Im Jahr 1984 wurde der erste Vergleich von CT und Histopathologie beim Lungenemphysem von Hayhurst u. Mitarb. [29] publiziert, der bei Emphysematikern (n = 6) im Vergleich zur Kontrollgruppe (n = 5) einen signifikant höheren Pixelprozentsatz im Bereich von - 900 HU bis - 1000 HU nachwies. Um die Validität der computertomographischen Untersuchungen im Vergleich zu histologischen Lungengroßschnitten bzw. Resektionspräparaten zu bestimmen, wurde in der Folge eine Vielzahl weiterer Studien durchgeführt. Insgesamt zeigten sich signifikant hohe Korrelationen mit Korrelationskoeffizienten zwischen 0,63 und 0,96 (Tab. [3]). Gould u. Mitarb. [24] analysierten CT-Schnitte, die 6 cm und 10 cm unterhalb des Manubrium sterni lagen. Sie erstellten Dichtehistogramme eines gesamten Computertomographie-Schnitts und zusätzlich der Lungenperipherie. Zur quantitativen Bestimmung der lufthaltigen Strukturen wurde die EMI-Einheit, die der unteren 5. Perzentile entsprach, bestimmt. Zusätzlich erfolgte eine mikroskopische Bewertung des Lungenemphysemausmaßes durch Bestimmung der Oberfläche der distalen Lufträume. Die Dichtewerte der 5. Perzentile korrelierten mit der mikroskopisch ermittelten Oberfläche der distalen Lufträume, als Ausdruck der Erweiterung der Azini. Müller u. Mitarb. [62] nutzten erstmals ein computergestütztes Programm zur automatisierten Quantifizierung des Lungenemphysems („density masking”), das automatisch ein Voxel einer mittleren Dichte von weniger als - 910 HU detektiert. Der prozentuale Anteil der betroffenen Regionen pro CT-Schicht kann daraus berechnet werden. Diese automatische Quantifizierung zeigte eine hohe Korrelation mit dem histopathologischen Emphysemschweregrad (s. Tab. [3]), war jedoch der parallel durchgeführten visuellen Beurteilung nicht signifikant überlegen. Miller u. Mitarb. [57] fanden eine gute Korrelation (r = 0, 81, p < 0,001) in der quantitativen Einschätzung des Emphysems anhand von Lungenteilresektaten. Jedoch hatten sie - auch bei Anwendung der HRCT - sowohl falsch negative Ergebnisse bei sehr schwach ausgeprägten Emphysemen, wie auch falsch positive Ergebnisse. Selbst bei Kenntnis der histologischen Untersuchungsergebnisse führte eine erneute, retrospektive Betrachtung der CT-Untersuchung von drei falsch-negativen Befunden in dieser Studie zu keiner Änderung des Resultates. Die Autoren folgerten, dass initiale Emphysemstadien in der CT nicht immer zu diagnostizieren sind und milde Emphysemformen eher unterschätzt werden. Auch Remy-Jardin u. Mitarb. [73] zeigten, dass die visuelle HRCT-Auswertung den durch pathologische Vergleichsuntersuchungen an chirurgischen Lungenresektaten ermittelten Emphysemschweregrad generell unterschätzt. Kuwano u. Mitarb. [50] konnten jedoch selbst bei histopathologisch definiertem mildem Emphysem eine hohe Korrelation zwischen HRCT und Pathomorphologie in Abhängigkeit von der Schichtdicke nachweisen (r = 0,68 für 1 mm Kollimation und r = 0,76 für 5 mm Kollimation). Analysiert wurden von jedem Patienten jeweils fünf hochauflösende HRCT-Schnitte mit einem visuellen CT-Score. Da diese Studie jedoch keine gesunde Kontrollgruppe einschloss, ist die Aussagekraft bezüglich der Detektion milder Emphysemformen eingeschränkt [61]. Quantitative Lungengewebedichte-Messungen spiegeln nach Heremans u. Mitarb. [30] mehr den Grad der Lungenüberblähung als eine emphysematöse Lungendestruktion wider: Die mittlere Lungengewebsdichte korrelierte bei 45 COPD-Patienten zwar gut mit der obstruktiven Ventilationsstörung (FEV1/VC) (r = 0,88; p < 0,001), jedoch nicht mit der DLCO bzw. DLCO/Va, die als sensitivster konventioneller Lungenfunktionsparameter für das Vorliegen eines Lungenemphysems gilt. Die mittlere Lungengewebedichte - ermittelt aus 3 CT-Schichten in Höhe des Sternoklavikulargelenkes, Hauptkarina und Lungenbasis - zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen COPD-Patienten mit normaler oder eingeschränkter DLCO.
Die Strahlenbelastung durch eine CT-Aufnahme limitiert den klinischen Einsatz dieser Methode in Diagnostik, Verlaufskontrolle und Screening-Untersuchungen [7] und liegt um über den Faktor 10 höher als bei einer konventionellen Röntgen-Thoraxaufnahme (p. a.-Strahlengang).
Zusammenfassend sind trotz der hohen Sensitivität und Spezifität in der Emphysemdiagnostik falsch positive und falsch negative Resultate möglich. Falsch positive Diagnosen haben eine Häufigkeit von 2 - 3 % [57]
[62] und sind vermutlich artefaktbedingt [6]. Falsch negative Diagnosen werden typischerweise bei emphysematöser Parenchymdestruktion mit einem Durchmesser unter 0,5 cm gesehen [57]. Die quantitative Erfassung der mittleren Lungengewebsdichte ersetzt nicht die visuelle Beurteilung der HRCT in der Emphysemdiagnostik [14]
[50]
[65]. Trotz dieser Einschränkungen hat die CT eine Sensitivität von 80 - 90 % bei gleichzeitiger hoher Korrelation mit dem Ausmaß der Erkrankung [82].
Computertomographie im Vergleich zu lungenfunktionsanalytischen Kenngrößen des Lungenemphysems
Im Gegensatz zur guten Übereinstimmung der Computertomographie des Thorax mit histologischen Vergleichsuntersuchungen wurden überwiegend nur mäßige bis schwache Korrelationen zwischen Computertomographie und Lungenfunktionsparametern gefunden (Tab. [4]). Insgesamt ergaben sich für die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), als relativ sensitivsten Lungenfunktionsparameter in der Emphysemdiagnostik, Korrelationskoeffizienten zwischen - 0,50 und - 0,84. Zwei Studien konnten jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der DLCO und CT-Analyse nachweisen. Auch weitere Studien zur diagnostischen Wertigkeit der CT im Vergleich zur konventionellen Lungenfunktion relativieren den Stellenwert der DLCO bzw. DLCO/VA in der Emphysemdiagnostik. Loubeyre u. Mitarb. [53] fanden bei 41 Patienten trotz durch HRCT gesichertem Lungenemphysem und schwergradiger obstruktiver Ventilationsstörung (FEV1: 45 ± 3 Soll %) eine normale DLCO/VA von 93 ± 4 Soll %. Yoshioka u. Mitarb. [105] ermittelten bei Rauchern mit in der HRCT gesichertem Lungenemphysem mittlere FEV1/FVC-Werte von 70 ± 3 Soll % und eine normale DLCO/VA von 81 ± 7 Soll %. Umgekehrt konnte bei normalem CT -Befund eine erniedrigte DLCO (61 ± 29 Soll %) nachgewiesen werden, die auf eine schwere Obstruktion der kleinen Atemwege („small airways disease”) zurückgeführt wurde [20]. Gelb u. Mitarb. [19] wiesen nur bei einem FEV1 ≥ 50 Soll % eine gute Korrelation zwischen CT-Emphysemgrad und der DLCO nach (r = -0,76, p < 0,001), während bei FEV1 ≤ 50 Soll % der Korrelationskoeffizient deutlich niedriger lag (r = -0,57, p < 0,001). Als Ursache führten die Autoren an, dass bei ausgeprägten obstruktiven Ventilationsstörungen (FEV1 < 50 Soll %, bzw. FEV1 < 1 Liter) falsch niedrige DLCO-Messungen durch eine inhomogene CO-Auswaschphase von Lungenkompartimenten mit unterschiedlichen Zeitkonstanten resultieren.
Tab. 1Korrelation zwischen spirometrischen Parametern und dem Emphysemschweregrad (modifiziert nach [98]). Angegeben ist der Korrelationskoeffizient
| Autor | n | FEV1
| FEV1 (Soll %) | FEV1/VC | MEF50 (Soll %) |
| Watanabe (1965) | 37 | - 0,76 | - 0,68 | - | - |
| Jenkins | 38 | - 0,17 | - | - | - 0,13 |
| Burrows | 32 | - 0,27 | - | - | - |
| Thurlbeck (1970) | 54 | - | - 0,73 | - | - |
| Boushy (1971) | 73 | - | - 0,53 | - | - |
| Cullen (1970) | 57 | - | - | p < 0,05* | - |
| Park (1970) | 27 | - | - 0,50 | - | - 0,41 |
| Bignon (1969) | 14 | - | - | - 0,53 | - |
| Ryder (1970) | 247 | - 0,74 | - | - | - |
| McKenzie (1969) | 91 | - | - 0,50 | - | - |
| Petty (1981) | 24 | - | - 0,42 | - | |
| Hale (1984) | 18 | - | - 0,74 | - | - |
| Nagai (1985) | 48 | - | - 0,33 | | - |
| Gelb (1996) | 24 | - | - 0,13 | - | - |
| *Korrelation ausgedrückt durch p-Wert. FEV1 = forciertes exspiratorisches Einsekundenvolumen; VS = Vitalkapazität, MEF50 = mittlerer exspiratorischer Fluss bei 50 % der Vitalkapazität. |
Tab. 2Korrelationskoeffizienten zwischen statischen Lungenvolumina (RV, TLC, RV/TLC), der Diffusionskapazität (DLCO) und dem Emphysemschweregrad (modifiziert nach [98])
| Autor | n | RV (Soll %) | TLC (Soll %) | RV/TLC | DLCO
|
| Sweet (1960) | 31 | 0,81 | - | 0,75 | - |
| Watanabe (1965) | 37 | 0,28 | 0,01 | 0,32 | - |
| Williams (1965) | 11 | - | - | - | - 0,87 |
| Jenkins (1965) | 14 | 0,30 | 0,20 | 0,30 | - 0,88 |
| Burrows (1966) | 32 | - | 0,33 | - | - 0,61 |
| Thurlbeck (1970) | 54 | 0,57 | 0,24 | 0,67 | - 0,73 |
| Boushy (1971) | 61 | 0,46 | 0,30 | 0,71 | - 0,70 |
| Park (1970) | 27 | - | - | 0,04 | - |
| Symonds (1974) | 36 | - | - | - | - 0,60 |
| RV = Reservevolumen; TLC = Totale Lungenkapazität; DLCO = Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid |
Tab. 3Studien zur Korrelation zwischen Computertomographie (visueller Emphysemgrad, quantitativ ermittelte Lungengewebedichte) und histopathologischem Emphysemgrad
| Autor (Jahr) | n | CT-Auswertung | Resektat | Schichtdicke (mm) | r | p-Wert |
| Bergin (1986) | 32 | visuell | C | 10 | ≥ 0,63 | < 0,001 |
| Foster (1986) | 20 | Dichte | P | 10 | 0,84 | < 0,001 |
| Hruban (1987) | 20 | visuell | P | 2 | 0,91 | < 0,005 |
| Müller (1988) | 28 | Dichte | C | 10 | 0,94 | < 0,001 |
| Gould (1988) | 28 | Dichte | C | 1,3 | 0,77 | < 0,001 |
| Miller (1989) | 38/27 | visuell | C | 10/1,5 | 0,81/0,85 | < 0,001 |
| Kuwano (1990) | 42 | visuell | C | 1/5 | 0,68/0,76 | < 0,001 |
| Spouge (1993) | 10 | visuell | C | 1,5 | 0,96 | < 0,01 |
| Hamada (1995) | 8 | visuell | P | 2 | 0,72 | < 0,05 |
| Gevenois (1995) | 63 | Dichte | C | 1 | 0,92 | < 0,001 |
| Gelb (1996) | 24 | visuell | C/P | 2 | 0,86 | 0,001 |
| Gevenois (1996) | 37 | Dichte | C | 1 | 0,70 | < 0,001 |
| C = Chirurgische Resektate (Lobektomie, Pneumektomie); P = Autopsiepräparate; visuell = visueller Emphysemgrad (Emphysemscore); Dichte = mittlere Lungengewebedichte (mean lung density, MLD) in Houndsfield o. EMI-Einheiten; r = Korrelationskoeffizient |
Tab. 4Studien zur Korrelation zwischen Computertomographie (visueller Emphysemgrad, quantitativ ermittelte Lungengewebedichte) und lungenfunktionsanalytischer Kenngrößen des Lungenemphysems
| Autor (Jahr) | Patienten (n) | CT-Analyse | FEV1(% Soll) | FEV1(% VC) | TLC (% Soll) | RV (% TLC) | DLCO (% Soll) | DLCO/VA
|
| Bergin (1986) | 32 | visuell | - 0,5 | - 0,47 | 0,15 | - | - 0,5 | - |
| Sakai (1987) | 30 | Dichte | - 0,74 | - 0,87 | 0,41 | - | - 0,69 | - |
| Gould (1988) | 28 | Dichte | n. s.* | n. s. | n. s. | n. s. | - 0,73 | - 0,84 |
| Sanders (1988) | 60 | visuell | - 0,55 | - 0,52 | n. s. | - | - | - 0,65 |
| Kuwano (1990) | 35 | Dichte | - | - 0,37 | n. s. | n. s. | n. s. | - 0,56 |
| Guest (1992) | 17 | visuell | - | - 0,78 | - | - | - | - 0,61 |
| Heremans (1992) | 45 | Dichte | - 0,53 | - 0,68 | 0,36 | - 0,45 | n. s. | n. s. |
| Gelb (1996) | 116 | visuell | - 0,31 | - 0,51 | 0,28 | - | - 0,76 | - 0,73 |
| n. s. = nicht signifikant; visuell = visueller Emphysemgrad (Emphysemscore); Dichte = mittlere Lungengewebsdichte (Mean lung density, MLD) in Houndsfield o. EMI-Einheiten; DLCO/VA = Transferfaktor für Kohlenmonoxid (CO) bezogen auf das Alveolarvolumen (Transfer-Koeffizient). Übrige Abkürzungen siehe Tab. [1]
[2]
[3]
|
Emphysemdiagnostik mittels Aerosolmorphometrie und Aerosolbolusdispersion
Grundlagen und Methodik der neuen Aerosolmethoden wurden in „Pneumologie” bereits ausführlich dargestellt [40]
[43]. Mit der Aerosolmorphometrie (ADAM) ist die Emphysemkomponente bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch die Messung erweiterter Alveolarstrukturen (EAD) nichtinvasiv quantifizierbar. Zusätzlich können mittels Aerosolbolusdispersion (AD) die durch die emphysematöse Destruktion des Lungenparenchyms hervorgerufenen Ventilationsinhomogenitäten erfasst werden [10]
[11]
[31]
[32]
[34]
[42]
[43]
[ 46]
[48].
Aerosolmorphometrie: Histopathologische Korrelationen
In der Vergangenheit wurden bereits direkte Vergleiche von aerosolmorphometrisch ermittelten Dimensionen peripherer Lungenstrukturen mit histologisch-morphometrischen Messungen durchgeführt: Nikiforov u. Mitarb. [67] wiesen an Lungenpräparaten von Unfallopfern ohne pulmonale Grunderkrankung bei Anwendung der Aerosolmethode an 17 exzidierten Lungen eine enge Korrelation zwischen den peripheren aerosolmorphometrisch gemessenen Dimensionen (EAD = 0,42 mm) und den histologisch ermittelten Dimensionen (Mean Linear Intercept, Lm = 0,38 mm) nach. Tierexperimentell ermittelten Spektor u. Mitarb. [81] an drei exzidierten Lungen einen mittleren EAD von 0,16 mm, der nur 0,03 mm unter dem histologisch gemessenen Alveolardurchmesser lag. Diese engen histopathologischen Korrelationen wurden auch von Rosenthal [77] tierexperimentell beim Papain-induzierten Lungenemphysem bestätigt.
Sensitivität und Spezifität der Aerosolmethoden in der Emphysemdiagnostik
Zur Frage der Sensitivität und Spezifität der Aerosolmethoden in der Emphysemdiagnostik wurden prospektiv 50 Patienten mit unterschiedlichen Lungenerkrankungen mittels ADAM und AD untersucht [45]. Die Diagnose eines Lungenemphysems erfolgte durch eine visuelle und quantitative HRCT-Auswertung. Als Maß für die Sensitivität und Spezifität wurde die Fläche unter der „Receiver Operating Characteristic”-Kurve (pROC) berechnet. Dabei repräsentiert ein pROC-Wert von 1,0 das Höchstmaß an diagnostischer Schärfe. Wird die visuelle Auswertung der HRCT als „Goldstandard” für die Emphysemdiagnostik herangezogen, so weisen ADAM (pROC 0,92) und AD (pROC 0,90) eine höhere Sensitivität und Spezifität in der Emphysemdiagnostik auf als konventionelle Lungenfunktionsparameter. Die pROC-Werte von ADAM und AD sind vergleichbar mit denen der HRCT-ermittelten Lungendichte (MLD) (pROC 0,86).
Stellenwert der Aerosolmethoden in der Differenzialdiagnostik bei COPD
Eine Studie zur Sensitivität und Spezifität der Aerosolmethoden im Vergleich zu konventionellen Lungenfunktionsparametern in der Differenzialdiagnostik der COPD bei Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis mit und ohne CT-gesichertem Emphysem wurde kürzlich publiziert [43]. Die bei Emphysematikern im Mittel um den Faktor 2 erhöhten EAD- Werte und eine um 50 % erhöhte Aerosolbolusdispersion ließen eine klare Trennung der beiden Gruppen, aber auch der einzelnen Patienten mit Emphysem von der Gruppe der Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis ohne Emphysem zu (p = 0,0001) (Abb. [1]). ADAM und AD zeigten in der Differenzialdiagnostik bei COPD die höchste Sensitivität und Spezifität (EAD: pROC 0,99; AD: pROC 1,0) im Vergleich zu konventionellen Lungenfunktionsparametern (bester Parameter ITGV mit pROC 0,87). Wie erwartet lagen die EAD-Werte, aber auch die Bolushalbwertsbreite, bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis und unauffälligem Thorax-CT-Befund im Normbereich. Nur bei zusätzlich vorliegendem CT-gesicherten Emphysem wurde eine signifikante Zunahme der AD gemessen. Für beide Patientengruppen - Emphysematiker und Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis - sind Ventilationsstörungen durch eine inhomogene Verteilung der Zeitkonstanten bekannt. Da jedoch nur bei Emphysematikern eine deutliche Erhöhung der AD gemessen wurde, scheinen die für das Emphysem typischen Pathomechanismen (exspiratorischer Kollaps von Atemwegen, Pendelluft, erhöhte kollaterale Ventilation) für eine erhöhte Dispersion maßgeblich zu sein.
Abb. 1Differenzialdiagnostik bei COPD mittels Aerosolbolusdispersion (a) und Aerosolmorphometrie (b): Aerosolbolusdispersion in einer volumetrischen Lungentiefe (Vp) von 400 ml und Aerosolmorphometrie bei Normalpersonen (N), Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis (COBN) und Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Emphysem (COBE) (Box-and Whisker-Graphik) (nach [42]).
