Amyotrophische Lateralsklerose

Frage: Welche aktuellen Erkenntnisse gibt es speziell zur Frage der Entstehung der amyotrophischen Lateralsklerose mit Affektion des 1. und 2. Motoneurons und der möglichen Vererbbarkeit?

Antwort: Die amyotrophische Lateralsklerose (ALS) gehört zu den neurodegenerativen Erkrankungen, die vorwiegend das motorische System betreffen. Sie ist gekennzeichnet durch einen progredienten Verlust von kortikobulären und kortikospinalen Neuronen (1. motorisches Neuron) und von α-Motoneuronen im Hirnstamm und im Rückenmark (2. motorisches Neuron). Die Erkrankung setzt im mittleren bis höheren Lebensalter ein. Die Inzidenz der ALS liegt bei etwa 1/100 000 Einwohner pro Jahr. Die Erkrankung beginnt schleichend mit einer Schwäche der Extremitätenmuskulatur, die aber auch im Bereich der Bulbärregion beginnen kann und von Muskelatrophien begleitet wird. Häufig beobachten die Patienten selbst Zuckungen der Muskulatur (Faszikulationen). Klinisch wird die Diagnose durch das Auftreten progredienter schlaffer Muskelparesen mit Faszikulationen bei Beteiligung der Pyramidenbahn mit relativ lebhaften Muskeleigenreflexen gestellt. Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie an einen paraneoplastischen Prozess, an eine isolierte Erkrankung des 2. motorischen Neurons und an eine axonale motorische Polyneuropathie zu denken. Die Krankheit führt nach einigen Jahren zum Tode, da es noch keine kausalen Therapiemöglichkeiten gibt.

Die ALS tritt meistens sporadisch auf, wobei das männliche Geschlecht etwas häufiger betroffen ist als das weibliche. Bei etwa 5 % der ALS-Patienten liegt eine familiäre Form der Erkrankung vor. Der Erbgang ist autosomal dominant. In Deutschland ist die familiäre Form sehr selten. Wenn kein Elternteil an einer ALS erkrankt ist, kann eine Weitervererbung an die Kinder fast mit Sicherheit ausgeschlossen werden, da es sich dann um eine sporadische Form der ALS handelt. 1991 konnte der Gendefekt für die häufigste familiäre Form der ALS auf dem langen Arm des Chromosoms 21 durch »linkage«-Studien nachgewiesen werden. Der Gendefekt selbst wurde 1993 als Mutation im Kupfer-Zink-Superoxyd-Dismutase-Gen nachgewiesen [1] . Inzwischen ist die Zahl der beschriebenen Mutationen dieses Gens auf über 40 angestiegen. Dabei kommt es vorwiegend zu einem Austausch von Aminosäuren, sodass vermutlich ein falsches Genprodukt die Erkrankung hervorruft. Diese familiären Formen unterscheiden sich im klinischen Verlauf kaum von den sporadischen Erkrankungen. Lediglich bei der juvenilen Form der ALS kommt es zu einem sehr viel langsameren Krankheitsverlauf über Jahrzehnte mit vorwiegendem Befall der Pyramidenbahn.

Trotz der raschen molekulargenetischen Fortschritte ist die Pathogenese der ALS noch nicht aufgeklärt. Möglicherweise liegt eine Kombination verschiedener Faktoren vor, die zu der erst im Erwachsenenalter manifest werdenden Degeneration der motorischen Neurone führt. In erster Linie werden eine oxydative Schädigung durch vermehrte Produktion von freien Radikalen oder durch verminderte endogene protektive Mechanismen, eine exzitatorische Stimulation durch vermehrte Glutamatfreisetzung, eine mitochondriale Dysfunktion und eine Zytoskelettschädigung diskutiert (Übersicht in [1], [2]).

Als einziges Medikament, für das eine verzögernde Wirkung auf den Krankheitsverlauf in zwei großen plazebokontrollierten Doppelblind-Studien nachgewiesen werden konnte, ist Riluzol auf dem Markt. Wichtiger sind jedoch symptomatische Therapieformen, die neben regelmäßiger krankengymnastischer Behandlung auch auf die vermehrte Speichelproduktion, auf die Dysphagie, auf die respiratorische Insuffizienz und auf die Betreuung des Patienten in der Terminalphase der Erkrankung gerichtet sind. Diese Therapiemaßnahmen sind in den neuen Auflagen der deutschsprachigen neurologischen Lehrbüchern zusammengefasst (Hopf, Deuschl, Diener und Reichmann. Neurologie in Praxis und Klinik, Band II. Thieme: Stuttgart. Kunze. Praxis der Neurologie. Thieme: Stuttgart).

Literatur

• 1 Bergeron C. et al . Oxidative stress: Its role in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis.  J Neurol Sci. 1995;  129 81-84
• 2 Brown R H. et al . Amyotrophic lateral sclerosis: Recent insights from genetics and transgenic mice.  Cell. 1995;  80 687-692
• 3 Rosen. et al . Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis.  Nature. 1993;  362 59-62