Gezielte Modulation des Immunsystems mit CpG-Oligonukleotiden

Bei der Untersuchung von B-Zellen nach In-vivo-Stimulation mit Antisense-Oligonukleotiden beobachtete Arthur Krieg eine unspezifische Steigerung der Proliferation muriner B-Zellen durch eines seiner Kontroll-Oligonukleotide. Er fand heraus, dass dieser Effekt von einem zentralen Cytidin-Guanosin-Dinukleo-tid (CpG; p: phosphat) abhängt und definierte das aktive »CpG-Motiv« als eine Abfolge von sechs Basen (z.B. bei der Maus: 5′...Purin Purin C G Pyrimidin Pyrimidin...3′) [13].

Literatur

• 1 Brunner C, Seiderer J, Schlamp A, Bidlingmaier M, Eigler A, Haimerl W, Lehr H A, Krieg A M, Hartmann G, Endres S. Enhanced dendritic cell maturation by TNF-alpha or cytidine-phosphate-guanosine DNA drivers T cell activation in vitro and therapeutic anti-tumor immune responses in vivo.  J Immunol. 2000;  165 6278
• 2 Davis H L, Suparto I I, Weeratna R R, Jumintarto-Iskandriati D D, Chamzah S S, Maruf A A, Nente C C, Pawitri D D, Krieg A M, Heriyanto-Smits W, Sajuthi D D. CpG DNA overcomes hyporesponsiveness to hepatitis B vaccine in orangutans.  Vaccine. 2000;  18 1920
• 3 Hacker H, Vabulas R M, Takeuchi O, Hoshino K, Akira S, Wagner H. Immune cell activation by bacterial CpG-DNA through myeloid differentiation marker 88 and tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)6.  J Exp Med. 2000;  192 595
• 4 Hafner M, Zawatzky R, Hirtreiter C, Buurman W A, Echtenacker B, Hehlgans T, Mannel D N. Antimetastatic effect of CpG DNA mediated by type I IFN.  Cancer Res. 2001;  61 5523
• 5 Hartmann G, Krieg A M. CpG DNA and LPS induce distinct patterns of activation in human monocytes.  Gene Ther. 1999;  6 893
• 6 Hartmann G, Krieg A M. Mechanism and function of a newly identified CpG DNA motif in human primary cells.  J Immunol. 2000;  164 944
• 7 Hartmann G, Weeratna R D, Ballas Z K, Payette P, Blackwell S, Suparto I, Rasmussen W, Waldschmidt M, Sajuthi D, Purcell R H, Davis H L, Krieg A M. Delineation of a CpG phosphorothioate oligodeoxynucleotide for activating primate immune responses in vitro and in vivo.  J Immunol. 2000;  164 1617
• 8 Hartmann G, Weiner G, Krieg A M. CpG DNA as a signal for growth, activation and maturation of human dendritic cells.  PNAS. 1999;  96 9305
• 9 Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, Matsumoto M, Hoshino K, Wagner H, Takeda K, Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.  Nature. 2000;  408 740
• 10 Jones T R, Obaldia N, Gramzinski R A, Charoenvit Y, Kolodny N, Kitov S, Davis H L, Krieg A M, Hoffman S L. Synthetic oligodeoxynucleotides contraining CpG motifs enhance immunogenicity of a peptide malaria vaccie in Aotus monkeys.  Vaccine. 1999;  17 3065
• 11 Kline J N, Waldschmidt T J, Businga T R, Lemish J E, Weinstock J V, Thorne P S, Krieg A M. Modulation of airway inflammation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma.  J Immunol. 1998;  160 2555
• 12 Krieg A M, Love H L, Yi A K, Harty J T. CpG DNA induces sustained IL-12 expression in vivo and resistance to Listeria monocytogenes challenge.  J Immunol. 1998;  161 2428
• 13 Krieg A M, Yi A K, Matson S, Waldschmidt T J, Bishop G A, Teasdale R, Koretzky G A, Klinman D M. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation.  Nature. 1995;  374 546
• 14 Krug A, Rothenfusser S, Hornung V, Jahrsdörfer B, Ballas Z, Endres S, Krieg A M, Hartmann G. Identification of CpG oligonucleotide sequences with high induction of IFN-α/-β in plasmacytoid dendritic cells.  Eur J Immunol. 2001;  31 2154
• 15 Wagner H. Bacterial CpG DNA activates immune cells to signal infectious danger.  Adv Immunol. 1999;  73 329
• 16 Wooldridge J E, Ballas Z, Krieg A M, Weiner G J. Immunostimulatory oligodeoxynucleotides containing CpG motifs enhance the efficacy of monoclonal antibody therapy of lymphoma.  Blood. 1997;  89 2994
• 17 Bauer S, Kirschning C J, Hacker H, Redecke V, Hausmann S, Akira S, Wagner H, Lipford G B. Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition.  PNAS. 2001;  98 9237-9242
• 18 Krug A, Towarowski A, Britsch S, Rothenfusser S, Hornung V, Bals R, Giese T, Engelmann H, Endres S, Krieg A M, Hartmann G. Toll-like receptor expression reveals CpG DNA as a unique microbial stimulus for plasmacytoid dendritic cells which synergizes with CD40L to induce high amounts of IL-12.  Eur J Immunol. 2001;  in press