Stellenwert von intravenösem Valproat beim Status epilepticus

Zusammenfassung

Die Therapie des Status epilepticus (SE) ist nach wie vor empirisch begründet, es liegen kaum Studiendaten vor. Dabei ist der SE nach einer aktuellen prospektiven Studie mit einer Mortalität bis zu 25 % und bei einer Inzidenz von weltweit 50 Millionen pro Jahr ein aktuelles Therapieproblem. Deutliche Nebenwirkungen der aktuell verfügbaren Medikamente in der SE-Therapie limitieren ihren Einsatz. Im Folgenden soll der Stellenwert von intravenösem Valproat (VPA) für die Behandlung des SE dargestellt werden, das seit Herbst 1996 in Deutschland erhältlich ist. Dabei ist ein weites Wirkungsspektrum bei fokalen und generalisierten Anfällen aus der oralen Therapie bekannt. Sowohl tierexperimentell als auch klinisch zeigt sich eine exzellente Verträglichkeit der Substanz, schwer wiegende Nebenwirkungen wurden bislang nur kasuistisch beschrieben. Bezüglich der Wirksamkeit finden sich in der Literatur sowie in einer eigenen Analyse bei 102 Patienten durchweg Erfolgsraten von ungefähr 80 %, intravenöses VPA scheint eine vergleichbare Wirksamkeit mit Phenytoin zu haben. Die konkreten Empfehlungen zur Dosierung schwanken erheblich. Meist wird ein initialer Bolus zur Unterbrechung der Anfallsaktivität, gefolgt von einer Dauerinfusion zur Aufrechterhaltung der Anfallsfreiheit empfohlen. Die empfohlene Dosis des initialen Bolus liegt bei 900 - 2400 mg, die der anschließenden Infusion bei 2400 - 9600 mg. Die bisherigen Erfahrungen mit intravenösem VPA sind insgesamt sehr viel versprechend. Sie legen nahe, dass es eine interessante Alternative zu den bisherigen intravenösen Antiepileptika in der SE-Behandlung werden kann. Nachteile sind derzeit im Wesentlichen die noch nicht ausreichende Erfahrung und fehlende Therapiestudien. Vorteile sind demgegenüber intensive Erfahrungen mit der oraler Form, ein weites Indikationsspektrum, exzellente Verträglichkeit und eine einfache Umstellung auf eine orale Dauertherapie.

Place of Intravenous Valproate in Status Epilepticus

The therapy of status epilepticus (SE) is still empirically proven, there is only few evidence from controlled trials. Nevertheless, with a mortality of up to 25 % according to a recent prospective trial and an estimated incidence of 50 millions a year worldwide, SE represents a current therapeutic problem. Clearly perceptible side effects of the drugs that are actually available for the therapy of SE limit their use. In the following, the clinical experience with utilization of intravenous valproate (VPA), which is available in Germany since autumn of 1996, for the treatment of SE shall be shown. As known from oral therapy, valproate is effective against a broad spectrum of focal and generalized seizures. Experimental as well as clinical data show an excellent tolerability of the substance, serious side effects have been described only casuistically. With respect to efficacy, in literature and in an own analysis of 102 patients success rates of about 80 % are found. Intravenous VPA seems to have a comparable efficacy to phenytoin. There are varying recommendations concerning the dosage of VPA. In most cases, a initial bolus is recommended to interrupt seizure activity, followed by an infusion to maintain seizure freedom. The recommended dosage of the initial bolus is between 900 mg and 2400 mg, the dosage of the following infusion between 2400 mg and 9600 mg. The experiences that have been made so far with intravenous valproate are altogether very promising. They suggest that it could become an interesting alternative to classical antiepileptic drugs in the therapy of SE. Disadvantages are up to now mainly the lack of sufficient experience and missing controlled trials. Advantages are in contrast extensive experiences with oral application, an excellent tolerability and an easy switch to oral maintenance therapy.

Literatur

• 1 DeLorenzo R J, Hauser W A, Towne A R. A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia.  Neurology. 1996;  46 1029-1035
• 2 Pohlmann-Eden B. Anfallstherapie im Status epilepticus.  Nervenheilkunde. 2000;  19 106-112
• 3 Treiman D M, Meyers P D, Walton N Y. et al . A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus.  N Engl J Med. 1998;  339 792-798
• 4 Shorvon S. Status epilepticus: its clinical features and treatment in children and adults. Cambridge; University Press 1994
• 5 Lowenstein D H, Alldredge B K. Status epilepticus.  N Engl J Med. 1998;  338 970-976
• 6 Wasterlain C G. Recurrent seizures in the developing brain are harmful.  Epilepsia. 1997;  38 728-734
• 7 Kapur J, Coulter D A. Experimental status epilepticus alters gamma-aminobutyric acid type A receptor function in CA1 pyramidal neurons.  Ann Neurol. 1995;  38 893-900
• 8 Kapur J, Macdonald R J. Rapid seizure-induced reduction of benzodiazepine and Zn_{2 +} sensitivity of hippocampal dentate granule cell GABA A receptors.  J Neurosci. 1997;  17 7532-7540
• 9 Brooks-Kayal A R, Shumate M D, Jin H. et al . Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy.  Nat Med. 1998;  4 1166-1172
• 10 Hauser W A. Status epilepticus: epidemiologic considerations.  Neurology. 1990;  40 (Suppl 2) 9-13
• 11 DeLorenzo R J, Towne A R, Pellock J M, Ko D. Status Epilepticus in Children, Adults, and the Elderly.  Epilepsia. 1992;  33 15-25
• 12 Towne A R, Pellock J M, Ko D, DeLorenzo R J. Determinants of mortality in status epilepticus.  Epilepsia. 1994;  35 27-34
• 13 Meunier H, Carraz G, Meunier Y. et al . Propriétés pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacétique.  Thérapie. 1963;  18 435-438
• 14 Wolf C, Loerbroks T, Berdien E. Erfahrungen mit intravenösem Valproat: Eine Literaturübersicht.  Der Notarzt. 1998;  14 94-98
• 15 Heinemann U, Dreier J, Stabel J. et al . Wirkungsmechanismus von Valproinsäure: Neurophysiologische Aspekte. In: Krämer G, Laub MC (Hrsg) Valproinsäure. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 1992: 24-35
• 16 Hönack D, Löscher W. Intravenous valproate: onset and duration of anticonvulsant activity against a series of electroconvulsions in comparison with diazepam and phenytoin.  Epilepsy Res. 1992;  13 215-221
• 17 Perucca E, Gatti G, Frigo G M. et al . Disposition of sodium valproate in epileptic patients.  Br J Clin Pharmacol. 1978;  5 495-499
• 18 Mehta A C, Calvert R T, Rigby J, Price D J. Pharmacokinetics of sodium valproate in epileptic patients after an intravenous bolus administration.  J Clin Hosp Pharm. 1980;  5 329-331
• 19 Loiseau P, Cenraud B, Levy R H. et al . Diurnal variations in steady-state plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients.  Clin Pharmacokinet. 1982;  7 544-552
• 20 Bryson S M, Verma N, Scott P J, Rubin P C. Pharmacokinetics of valproic acid in young and elderly subjects.  Br J Clin Pharmacol. 1983;  16 104-105
• 21 Giroud M, Gras D, Escousse A. et al . Use of injectable valproic acid in status epilepticus: a pilot study.  Drug Invest. 1993;  5 154-159
• 22 Devinsky O, Leppik I E, Willmore L J. et al . Safety of intravenous valproate.  Ann Neurol. 1995;  38 670-674
• 23 Sauter W, Damian M S, Reichmann H. Isolierte Ammoniakerhöhung als Ursache eines Komas unter Valproinsäure. Poster auf der 16. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Neurologische Intensivmedizin. 1999
• 24 Grosse P, Rüsch L, Schmitz B. Pankreatitis als Komplikation der Behandlung des Status epilepticus mit Valproinsäure i. v. - zwei Fallberichte. Poster auf der 16. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Neurologische Intensivmedizin. 1999
• 25 White J R, Santos C S. Intravenous valproate associated with significant hypotension in the treatment of status epilepticus.  J Child Neurol. 1999;  14 822-823
• 26 Peters C NA, Pohlmann-Eden B. Preliminary experiences with intravenous valproate with special regard to status epilepticus (abstract).  Neurology. 1999;  52, Suppl 2 A 249
• 27 Peters C NA, Pohlmann-Eden B. Efficacy and safety of intravenous valproate in status epilepticus (abstract).  Epilepsia. 1999;  40, Suppl 7 149
• 28 Cavanaugh J H, Hussein Z, Lamm J, Grannemann G R. Pharmacokinetics of multiple oral dose divalproex sodium after intravenous loading dose administration in healthy volunteers.  Drug Invest. 1994;  7 1-7
• 29 Perucca E, Gatti G, Frigo G M, Crema A. Pharmacokinetics of valproic acid after oral and intravenous administration.  Br J Clin Pharmacol. 1978;  5 313-318
• 30 Wangemann M, Wolf C, Retzow A. Replacement of oral with intravenous valproate: A study of dose finding and bioavailability.  Europ J Clin Res. 1997;  9 209-215
• 31 Sinha S, Naritoku D K. Intravenous valproate is well tolerated in unstable patients with status epilepticus.  Neurology. 2000;  55 722-724
• 32 Price D J. Intravenous valproate: Experience in neurosurgery. In: Chadwick DW (Hrsg) 4_th International Symposium on Valproate and Epilepsy. International Congress and Symposium Series 1989 152: 197-203
• 33 Czapinski P. Intravenous valproate acid administration in status epilepticus (abstract).  Epilepsia. 1995;  36, Suppl 3 265
• 34 Peters C NA. Intravenöse Valproattherapie: Ein innovativer Ansatz in der Therapie von Status epilepticus, Anfallsserien und akuten antiepileptikapflichtigen Umstellungssituationen. Heidelberg; Inaug Diss 1999: 3-78
• 35 Überall M A, Trollmann R, Wunsiedler U, Wenzel D. Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus.  Neurology. 2000;  54 2188-2189
• 36 Venkataraman V, Wheless J W. Safety of rapid intravenous infusion of valproate loading doses in epilepsy patients.  Epilepsy Research. 1999;  35 147-153
• 37 Wheless J W, Venkataraman V. Safety of high i. v. loading doses of valproate (abstract).  Epilepsia. 1998;  39, Suppl 6 50
• 38 Naritoku D K, Mueed S. Intravenous Loading of Valproate for Epilepsy.  Clinical Neuropharmacology. 1999;  22 102-106
• 39 Limdi N A, Faught E. The Safety of Rapid Valproic Acid Infusion.  Epilepsia. 2000;  41 1342-1345
• 40 Pohlmann-Eden B, Szabo K. Status epilepticus. In: Schwab S, Krieger D, Müllges W et al. (Hrsg) Neurologische Intensivmedizin. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 1999: 596-607