Einleitung
Maligne Melanome nehmen jährlich einen Anteil von 2 % aller bösartigen Krebserkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland ein. Derzeit liegt die Erkrankungsrate bei 10-15 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner. Es wird eine Verdopplungszeit der Inzidenz alle 12-15 Jahre angegeben [1].
Entscheidend für die Prognose ist die vertikale Tumordicke (nach Breslow), der histologische Typ sowie der Befallsstatus der regionären Lymphknoten. Aber auch Alter, Geschlecht, Rasse und Hautfarbe scheinen eine Rolle zu spielen [2 3 4
Wir wollen unsere Ergebnisse und Erfahrungen bei 22 Patienten, die im Zeitraum von Mai 1997 bis September 2001 mittels der adjuvanten Intron-A-Hochdosistherapie nach Kirkwood therapiert wurden, vorstellen.
Patienten
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 57,5 Jahre, wobei der jüngste Patient 33 Jahre und der älteste 72 Jahre alt war. Wir behandelten 7 Frauen und 15 Männer. Bei Therapiebeginn befanden sich 9 Patienten im Stadium IIIa und 12 Patienten im Stadium IIIb. Bei Therapiebeginn waren die Patienten klinisch tumorfrei. Bei Patienten im Stadium IIIa wurden die Satelliten- bzw. In-transit-Metastasen lokal vollständig exzidiert, Patienten im Stadium IIIb wurden mit einer radikalen Lymphknotenausräumung der befallenen Station behandelt. Ein Patient wurde nach Resektion von Lymphknotenmetastasen und Resektion einer solitären Lungenmetastase nach diesem Schema behandelt, da er noch keinerlei immunologisch wirksame Vorbehandlungen hatte und in eine andere adjuvante Therapiestudie nicht einwilligte.
Bei den Patienten wurde vierteljährlich eine körperliche Kontrolluntersuchung durchgeführt und alle 6 Monate ein apparatives Staging eingeleitet. Dies umfasste standardmäßig ein Röntgen-Thorax, eine Oberbauchsonographie bzw. einmal jährlich ein CT-Abdomen und eine Lymphknotensonographie. Als Ausgangsbefunde wurden zusätzlich ein CT-Schädel und eine Skelettszintigraphie erhoben. Ergaben sich im Verlauf besondere Beschwerdepunkte, wurde das diagnostische Verfahren der Wahl eingesetzt.
Therapie und Verlauf
i. v.-Phase
Nach dem Therapieschema ist die Gabe von 20 Mio./m2 IFN alpha 2b (Intron A®) i. v. über 4 Wochen für jeweils 5 Tage vorgesehen. IFN alpha 2b wurde dabei in unserer Klinik als Kurzinfusion über ca. 15 min verabreicht, in der Woche 1 erhielten die Patienten anschließend eine Infusion mit 500 ml 5 %iger Glukose und 500 ml Elektrolytlösung, in der zweiten Woche 500 ml Elektrolytlösung. Als Begleitmedikation verabreichten wir an den Infusionstagen jeweils Paracetamol 1000 mg 3 × 1 Tablette. Zur Therapieüberwachung wurde 3 × täglich eine Temperaturkontrolle durchgeführt und alle zwei Tage Laborkontrollen veranlasst. Dieses Behandlungsschema konnte mit der vollen IFN-alpha-2b-Dosis bei 7 Patienten verabreicht werden. Bei 11 Patienten musste die Dosis meist nach 5-10 Infusionen auf 10 Mio. IE/m2 reduziert werden. Gründe hierfür bestanden weniger in der subjektiven Verträglichkeit als in laborchemischen Auffälligkeiten. So fanden sich bei 6 Patienten Erhöhungen der Leberfunktionsparameter ALAT und ASAT auf > 5fache der Norm, bei 4 Patienten wurde eine Dosisreduktion wegen einer Granulozytopenie vorgenommen. Bei einem Patienten musste wegen einer Erhöhung der Muskelenzyme (Kreatinkinase und Myoglobin) eine Dosishalbierung erfolgen. Bei 3 Patienten konnte trotz Therapiefortsetzung wieder eine Normalisierung der Blutwerte verzeichnet werden, so dass zum Ende der Behandlung (letzte 3-5 Infusionen) wieder die volle Dosis gegeben werden konnte.
Bei fast allen Patienten trat als Nebenwirkung, trotz der Gabe von Paracetamol, zumindest an den ersten 2 Behandlungstagen erhöhte Temperatur (von 37,2 bis 39,4 °C) auf. Zusätzlich klagten 18 Patienten über Schüttelfrost. Im Verlauf der Therapie nahm diese Nebenwirkung vollständig ab. Während der 4-wöchigen i. v.-Therapie, bei der meist die Woche 1 unter stationären Bedingungen und die Wochen 2-4 in unserer Tumorambulanz durchgeführt werden konnten, gaben 70 % der Patienten als Nebenwirkungen Müdigkeit, Schlappheitsgefühl und Appetitlosigkeit an.
Bei 4 Patienten musste die Therapie wegen zu starker Nebenwirkungen bereits in der i. v.-Phase abgebrochen werden. Hierbei standen in 2 Fällen vorwiegend gastrointestinale Probleme sowie starke Kopfschmerzen im Vordergrund, ein Patient erlitt orthostatische Dysregulationen bis hin zum Kreislaufkollaps. Bei einer Patientin trat eine starke Erhöhung der Muskelenzyme auf. Nach einer Therapiepause wurde ein neuer Behandlungsversuch unternommen, leider trat bei allen Patienten jeweils die gleiche Beschwerdesymptomatik wieder auf, so dass eine weitere Therapie abgelehnt wurde. Im weiteren Verlauf verstarben zwei dieser Patienten an einer Metastasierung, die anderen 2 Patienten sind in der Nachbeobachtungszeit von 15 bzw. 12 Monaten tumorfrei.
Eine schematische Darstellung der i. v.-Phase folgt in Abb. [1
Abb. 1 Behandelte Patienten in der i. v.-Phase (n = 22 Patienten).
s. c.-Phase
Das Behandlungsschema sieht die Gabe von 10 Mio. IE/m² jeweils 3 × wöchentlich s. c. für 48 Wochen vor. Diese Dosis erhielten 5 Patienten bis zum Therapieende. Bei 4 Patienten wurde im Behandlungsverlauf die Dosis wegen subjektiver Nebenwirkungen oder laborchemischer Auffälligkeiten auf zuletzt 3-6 Mio. IE/m2 reduziert. Dabei standen laborchemisch bei 3 Patienten eine Erhöhung der Leberwerte und bei einem Patienten die Erhöhung der Muskelenzyme im Vordergrund. In keinem Behandlungsfall musste die s. c.-Phase wegen subjektiver Nebenwirkungen abgebrochen werden.
Leider kam es bei 5 Patienten unter laufender adjuvanter Therapie zu einem Progress der Erkrankung mit Organmetastasierung, so dass die Therapie abgebrochen und entsprechend dem fortgeschrittenen Tumorstadium eine mögliche operative Metastasenentfernung bzw. eine Chemotherapie eingeleitet wurde (siehe Abb. [2 3
Abb. 2 Behandelte Patienten in der s. c.-Phase (n = 18 Patienten).
Abb. 3 Abbruch in s. c.-Phase wegen Progress.
4 Patienten werden zur Zeit noch in der s. c.-Phase von uns behandelt.
Während der 11-monatigen Behandlungsphase klagten alle Patienten über eine Müdigkeit und Schwächegefühl. 50 % gaben gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Völlegefühl, bitteren Geschmack und teilweise Erbrechen) an. 90 % der Patienten verloren an Körpergewicht (bis zu 10 kg). 4 Patienten berichteten über Depressionen, litten unter Antriebslosigkeit sowie Mutlosigkeit. 10 Patienten erlitten einen Haarausfall. Bei einem Patienten wurde wegen des Auftretens eines metabolischen Syndroms (Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie sowie der Manifestation eines Diabetes mellitus) die Meldung über ein unerwünschtes Ereignis veranlasst. Allerdings konnte nach medikamentöser Einstellung die Interferontherapie fortgesetzt werden.
Nachbeobachtungsphase
9 Patienten wurden über die vorgesehenen 12 Monate mit der adjuvanten Therapie mit IFN-alpha-2b nach Kirkwood behandelt.
In Abb. [4
Abb. 4 Nachbeobachtungszeit nach Therapieende.
Betrachtet man die Gesamtüberlebenszeit von den protokollgerecht behandelten 14 Patienten, die in den Abb. [3 4
Diskussion
Patienten im Stadium IIIa und IIIb erreichen dieses Stadium nach durchschnittlich 32 Monaten nach Operation des Primärtumors und 38 % dieses Patientenkollektivs überleben weitere 5 Jahre [5 4 6 7
In unserer Klinik wurden 22 Patienten mit der Hochdosis-Interferon-alpha-Therapie behandelt. In der i. v.-Phase wurde bei 50 % der Patienten die Dosis reduziert, 18 % der Patienten brachen die Behandlung ab. In der s. c.-Phase, die bei 18 Patienten begonnen und bei 9 Patienten für 11 Monate verabreicht wurde, musste in 33,3 % (3 von 9 Patienten) die Dosis verringert werden. Bei 4 Patienten läuft derzeit noch die s. c.-Phase. In der Gruppe mit rezidivfreiem Überleben nach voller Therapiezeit reduzierten wir bei 2 von 4 Patienten die s. c.-Dosis. Von 22 Patienten, die von uns behandelt wurden, sind zum jetzigen Zeitpunkt 9 Todesfälle zu beklagen, wobei 2 nach Abbruch der i. v.-Phase, 3 nach Progression in der s. c.-Phase und 4 nach vollständig durchgeführter Therapie auftraten. Eine Aussage zu einer längeren Nachbeobachtungszeit ist derzeit noch nicht möglich, die mediane rezidivfreie Überlebenszeit der protokollgerecht therapierten 14 Patienten beträgt zur Zeit 19 Monate.
Zusammenfassend rechtfertigen die vorgelegten Studien eine adjuvante Therapie mit Interferon alpha 2b, zumal uns derzeit keine Alternative zu dieser Behandlung und Medikamentengruppe zur Verfügung steht. Ziel der Therapie ist die bereits nachgewiesene Verlängerung der Rezidivfreiheit sowie die Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit [4 7
Das Nebenwirkungsspektrum ist dabei jedoch zu beachten. Nach unserer Erfahrung ist die i. v.-Phase besonders von laborchemischen Auffälligkeiten geprägt, während es in der s. c.-Phase mehr zu subjektiven Beschwerden kommt. Zur Durchführung ist eine gute Patienten-Compliance sowie eine straffe Therapieüberwachung mit Nebenwirkungsmanagement erforderlich. Sind diese beiden Komponenten vorhanden, lässt sich diese Therapie nach unseren Erfahrungen gut durchführen.
