Pankreaskarzinom - Diagnostik

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Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste tumorassoziierte Todesursache in westlichen Industriestaaten [19]. Es ist charakterisiert durch eine überwiegend späte Diagnosestellung, aggressives Wachstumsverhalten und daraus resultierend eine äußerst schlechte Prognose. Die Gesamtmortalität des Pankreaskarzinoms (1-Jahresmortalität bis zu 80 %) ist nahezu identisch mit der Inzidenz.

Pankreaskarzinome sind aufgrund der klinischen Präsentation und Prognose von Papillenkarzinomen zu unterscheiden und lassen sich in fünf histologische Gruppen unterteilen. Dabei stellen die duktalen Karzinome mit 75-90 % die häufigste Tumorentität dar (Rest: Azinuszellkarzinome, gemischte, unbestimmte, unklassifizierte Zelltypen).

Durch Senkung der chirurgischen Mortalität und Morbidität konnte in Abhängigkeit vom Tumorstadium bei entsprechender Selektion die 5-Jahresüberlebensrate in den letzten Jahren in Schwerpunktzentren auf 20 bis über 30 % angehoben werden [1] [5] [26].

Epidemiologie, Ätiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms beträgt ca. 5-10 pro 100 000 pro Jahr. Das Risiko Männer/Frauen beträgt 2:1 mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 6. und 8. Lebensjahrzehnt. Dem Tabakkonsum und der Exposition gegenüber aromatischen Aminen kommt unter den exogenen Einflüssen die stärkste Bedeutung zu (relatives Risiko 2-3) [6] [8] [14] [25]. Als weitere Risikofaktoren werden chronische Pankreatitiden (relatives Risiko ca. 15) [17] und Alkoholkonsum [22] angeschuldigt. Darüber hinaus gehen die autosomal-dominant vererbten hereditären Pankreatitiden mit einem erhöhten Risiko einher. An genetischen Alterationen findet sich in Pankreaskarzinomen eine Aktivierung des dominant transformierenden Onkogens Ki-ras (ca. 90 %) sowie eine Inaktivierung verschiedener Tumorsuppressorgene (P 53, DPC₄, CDKN₂, BRCA-2).

kurzgefasst: Der Häufigkeitsgipfel des Pankreaskarzinoms liegt zwischen dem 6. und 8. Lebensjahrzehnt. Tabak-, Alkoholkonsum, rezidivierende Pankreatitiden und genetische Alterationen sind nachgewiesene Risikofaktoren.

Diagnostik

Klinische Symptomatik

Ca. 75 % der Pankreaskarzinome sind im Caput lokalisiert, 20 % im Corpus und 5 % im Caudabereich und führen im Gegensatz zu den papillennahen Tumoren häufig zu uncharakteristischen Symptomen wie Oberbauchbeschwerden, Gewichtsverlust, Rückenschmerzen, spezifischer zu schmerzlosem Ikterus, neu aufgetretenem Diabetes mellitus oder Pankreatitis [13]. Insbesondere bei Patienten > 60 Jahre mit neu aufgetretenen Rückenbeschwerden oder Diabetes mellitus sollte immer an ein Pankreaskarzinom mitgedacht werden, um Verzögerungen in der Diagnostik zu vermeiden.

Da die klinische Untersuchung häufig unergiebig ist, stehen die bildgebenden Verfahren im Mittelpunkt - sie folgen sinnvollerweise einem Stufenkonzept (Abb 1).

Abb. 1 Stufenkonzept der Diagnostik des Pankreaskarzinoms. (M+ = Metastasierung).

Transabdomineller Ultraschall (US)

Aufgrund der kostengünstigen Verfügbarkeit stellt der US heute die erste und wichtigste Untersuchung bei Verdacht auf eine Pankreasraumforderung dar [13]. Die Beurteilung, insbesondere der Caudaregion, ist durch retroperitoneale Lage des Organs und häufige Luftüberlagerungen erschwert. Es gilt, dass jede hypodense Struktur im Pankreas karzinomverdächtig ist und die Sensitivität ab einer Tumorgröße von > 1 cm sprunghaft ansteigt (bis 72 %). Dabei wird sonographisch die Tumorausdehnung häufig unterschätzt [20] [23] . Ein wichtiger Vorteil der US liegt in der hohen Sensitivität für die Detektion von Lebermetastasen [3].

Farbduplexsonographie

Durch die Duplexsonographie lassen sich direkte und indirekte Hinweise auf eine Gefäßinvasion erfassen, unter Umständen lassen sich pathologische Tumorrandgefäße als zusätzliches Malignitätskriterium darstellen [23].

kurzgefasst: Die sonographische Diagnostik ist insbesondere in der Caudaregion erschwert, die Tumorgröße wird in der Regel unterschätzt. Die Duplexsonographie dient dem Nachweis einer Gefäßinfiltration.

Computertomographie

Die Computertomographie (ggf als Spiral-CT, Dünnschicht-CT oder Angio-CT) ist nach wie vor das Standardverfahren der bildgebende Diagnostik beim Pankreaskarzinom mit einer Sensitivität von ca. 90 %. Problem der CT-Diagnostik ist die Vorhersage der Resektabilität, welche lediglich bei 60-70 % liegt und auf der Unschärfe des Verfahrens bei fraglicher Gefäßinfiltration, Infiltration ins Mesenterium und nach retropankreatisch beruht [9] (Abb. [2] ).

Abb. 2 CT-Darstellung des Pankreaskopfkarzinoms des beschriebenen konreten Falls (S. 2325). (Leihgabe Abteilung für Radiodiagnostik Universitätskliniken Homburg). Pfeilmarkierung des Tumors (großer Pfeil), der keine sichere Trennschicht zur Venenachse zeigt (kleiner Pfeil).

Magnetresonanztomographie

Die Sensitivität der MRI in der Pankreaskarzinomdiagnostik liegt nur unwesentlich über der Computertomographie und zeigt bzgl. der Resektabilitätsvorhersage im Bereich der V. mesenterica/V. portae, A. mesenterica superior ähnliche Werte wie die Computertomographie (75-81 %). Hauptvorteil der MRT-Techniken liegt in der „All-in-One”-Diagnostik mit Kombination der MRT-Schnittbilddiagnostik, der MR-Cholangiopankreatographie (MRCP) und der MR-Angiographie (MRA) [3].

kurzgefasst: Die Computertomographie ist das Standardverfahren des Tumornachweises. Allerdings ist die Vorhersage der Resektabilität mit 60-70 % problematisch. Vorteil der Kernspintomographie ist die „All-in-One-Diagnostik” mit MRCP und MRA.

Endosonographie (EUS)

Die geringe Vorhersagekraft von CT und MRI bzgl. der Resektabilität haben den Einsatz peripankreatisch einsetzbarer bildgebender Verfahren wie Endosonographie und laparoskopische Sonographie gefördert. In der Tat lassen sich durch beide Verfahren sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität für die Diagnostik von Pankreasmalignomen auf > 80 % bzw. 90 % erhöhen, wobei auch hier gilt, dass die Sensitivität beider diagnostischer Verfahren bzgl. einer tatsächlichen (histologisch verifizierten) Gefäßinfiltration unter 67 % liegt [2] [4] [11] [20]. Die erhöhte Sensitivität der endo- bzw. laparoskopisch sonographischen Verfahren ermöglicht die Diagnostik auch kleinerer Tumoren, somit früherer Tumorstadien, sowie die Beurteilung des regionalen Lymphknotenstatus. Die Spezifität der EUS kann durch eine Feinnadelbiopsie noch gesteigert werden [10]. Diese darf transkutan wegen der Tumorstreuung entlang des Stichkanals nur mit äußerst strenger Indikationsstellung erfolgen.

Abb. 3 Endosonographiebefund eines Pankreaskopfkarzinoms (Leihgabe II. Medizinische Klinik Universitätskliniken Homburg). Tumor markiert (x,+).

kurzgefasst: Der zusätzliche Einsatz der Endosonographie kann die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik auf über 80 % erhöhen, durch zusätzliche Feinnadelbiopsie kann die Spezifität erhöht werden. Umgebungsinfiltration und regionaler Lymphknotenstatus lassen sich mittels EUS am besten vorhersagen.

Endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie (ERCP)

Da die überwiegende Anzahl der Pankreaskarzinome duktaler Natur sind, kommt der Pankreasgangdarstellung mit dem charakteristischen Befund des „Double-duct-sign” (gleichzeitige Stenose von Ductus pancreaticus und Ductus choledochus) nach wie vor ein hoher Stellenwert zu [18] (Abb. [4]). So bietet die ERCP im Vergleich zur MRCP den Vorteil der Intervention in Form der Gallengangsdrainage oder aber der zusätzlichen Gewinnung von zytologischem oder histologischem Material zur Diagnosesicherung. Erkauft wird dieser Vorteil durch eine im Vergleich zur MRCP gelegentlich relevante Morbidität in Form von Post-ERCP-Pankreatitiden oder Cholangitiden welche nachfolgende Operationen gelegentlich erschweren, oder aber Papillotomie-bedingte Komplikationen.

Neuere molekularbiologische Ansätze zeigen, dass durch den Nachweis von Mutationen im Bereich des Ki-ras-Onkogens im mittles ERCP gewonnenen Pankreassekret oder Bürstenmaterial die Sensitivität der Diagnostik gegenüber der konventionellen Zytologie deutlich gesteigert werden kann [24].

Die präoperative Stenteinlage zur Entlastung des Gallengangs wird kontrovers diskutiert. Während sie bei längerem Intervall bis zur operativen Sanierung (Resektion oder Bypass) z. B. infolge einer neoadjuvanten Therapie indiziert ist, kann bei kurzfristig anstehender Operation in der Regel auf die Stenteinlage verzichtet werden [2].

Abb. 4 ERCP mit „Double-duct-sign” bei Pankreaskopfkarzinom („Der konkrete Fall”)(Leihgabe II. Medizinische Klinik Universitätskliniken Homburg). Pfeilmarkierung Stenose Gallengang und Pankreasgang.

kurzgefasst: Das „Double-duct-sign” in der ERCP ist fast beweisend für ein Pankreaskarzinom. Der Vorteil der ERCP gegenüber allen anderen Verfahren liegt in der Möglichkeit zur Intervention sowie zytologischer, histologischer oder molekularbiologischer Diagnostik durch Pankreassekret oder Bürstenmaterial.

Angiographie

Aufgrund der zunehmenden Verbesserung der CT-Diagnostik und Magnet-Resonanz-Tomographie mit der Möglichkeit der MRA hat die Angiographie im Rahmen des präoperativen Stagings an Bedeutung verloren. Sie ist in Einzelfällen zum Ausschluss von Gefäßvarianten oder dem präoperativen Nachweis einer relevanten Truncus-coeliacus-Stenose respektive Verschluss zur Operationsplanung sinnvoll und notwendig [7].

Laparoskopie

Ein beträchtlicher Anteil der Patienten mit Pankreaskarzinomen hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Lebermetastasen oder eine Peritonealkarzinose, so dass eine Resektion nicht mit kurativem Ansatz durchgeführt werden kann. Da bildgebende Verfahren kleine Lebermetastasen nur mit einer Sensitivität von ca. 20 % und die Infiltration der Gefäße in 50-60 % detektieren, wurde versucht mittels Laparoskopie die Vorhersage der Resektabilität bzw. Nicht-Resektabilität zu verbessern.

In einer vergleichenden Untersuchung fanden John und Mitarbeiter [15] für eine laparoskopisch gestützte Ultraschalluntersuchung einen positiven prädiktiven Wert (PPV) für die Nicht-Resektabilität von 0,97, der PPV für US, CT und Angiographie lag bei 0,8. Conlon und Mitarbeiter gaben den PPV einer Laparoskopie für die Resektabilität mit 1 an [5]. Launois wies in einer Übersicht jedoch darauf hin, dass bei den klinisch vermuteten Gefäßinfiltrationen letztendlich nur in ca. 50 % auch histologisch eine Infiltration gefunden wird. Es gibt derzeit keine diagnostische Modalität, die zwischen tumoröser Infiltration und peritumoraler desmoplastischer Reaktion unterscheiden kann [16]. Auch für die Infiltration ins Dünndarmmesenterium, die dorsale Infiltration sowie kleine intrahepatische Metastasen können weder bildgebende Verfahren noch die Laparoskopie die manuelle Palpation des Befundes ersetzen.

Tumormarker

Problematisch ist die geringe Sensitivität und die eingeschränkte Tumorspezifität der Marker. CA19 - 9 hat die höchste Sensitivität (70 %) und Spezifität (87 %) und hat in erster Linie Bedeutung für die Rezidiverkennung im Follow-up [3] [13].

Weitere Verfahren

Positronen-Emissions-Tomographie

Durch die Positronen-Emissions-Tomographie kann neben der lokalen und Fernmetastasierung in Einzelfällen auch zwischen chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom differenziert werden [12].

Intraduktale Sonographie und Pankreatikoskopie

Für diese neuen diagnostischen Verfahren liegen zum jetzigen Zeitpunkt keine Daten vor, die eine Bewertung zur Frühdiagnostik von Pankreaskarzinomen zulassen. Inwieweit hierdurch Fortschritte in der Beurteilung von kleinen malignen Strukturen im Pankreas bzw. Gallengang möglich sind, muss erst durch größere Studien belegt werden.

Nachsorgeuntersuchungen

Aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten erscheinen routinemäßige Nachuntersuchungen nicht gerechtfertigt. In der Regel erfolgt die symptomorientierte Diagnostik zur Planung der Palliation. Nach palliativer Stenteinlage wird wegen der Stentokklusion und der konsekutiven Probleme von einigen Autoren die dreimonatige Kontrolle empfohlen [21].

Fazit für die Praxis

Prinzipiell soll bei jedem Patienten über 60 Jahre mit neu aufgetretenem Diabetes und uncharakteristischen Oberbauch- oder gar Rückenschmerzen durch eine Sonographie und im Zweifelsfall durch ein Kontrast-CT des Oberbauchs ein Pankreaskarzinom ausgeschlossen werden. Weiterführende Diagnostik ist nur bei begründetem Verdacht oder konkretem Tumornachweis zur weiteren Therapieplanung indiziert.

Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

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