Die Glutamathypothese des Schlaganfalls

Zusammenfassung

Die Glutamathypothese des Schlaganfalls besagt, dass die Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutaminsäure eine exzitotoxische Hirnschädigung bewirkt, die durch Glutamatantagonisten und damit durch einen Eingriff in die exzitotoxische Schädigungskaskade verhindert werden kann. Der Vergleich der publizierten Daten zu den Mechanismen der Glutamattoxizität in vitro mit den Schädigungsabläufen in vivo deckt jedoch Diskrepanzen auf, die einen exzitotoxischen Glutamateffekt unwahrscheinlich machen. Eine alternative Erklärung für die glutamatabhängige Hirnschädigung nach fokaler Ischämie sind Spreading Depression (SD)-ähnliche transiente Depolarisationen, die in der Randzone eines akuten Hirninfarktes auftreten. Die anschließende Repolarisation der Nervenzellen erfordert einen stark erhöhten Energiebedarf, der nur durch Zunahme des oxidativen Glukoseabbaus gedeckt werden kann. Da bei der fokalen Ischämie die Ankoppelung der Durchblutung an den Sauerstoffbedarf des Gewebes gestört ist, führen diese Depolarisationen zu einem Energiedefizit, das trotz maximaler Stimulation der anaeroben Glykolyse nur partiell kompensiert werden kann und deshalb eine sekundäre Vergrößerung des Infarktvolumens bewirkt. Die Generation und Fortleitung der Depolarisationen lässt sich durch systemische Applikation von Glutamatantagonisten verhindern. Dies verhindert auch die metabolische Belastung des Hirns und damit die sekundäre Vergrößerung des Infarktvolumens. Im Hinblick auf die toxischen Nebenwirkungen von Glutamatantagonisten sollte nach alternativen Verfahren gesucht werden, die eine Verbesserung der Durchblutung und/oder eine Verhinderung der Peri-Infarkt-Depolarisationen bewirken.

Abstract

Neuronal injury following focal cerebral ischemia is widely attributed to the excitatory effects of glutamate. However, critical analysis of published data on glutamate toxicity in vitro and the comparison of this data with in vivo release of glutamate and the therapeutic effect of glutamate antagonists raises doubts about a neurotoxic mechanism. An alternative explanation for glutamate-mediated injury is energy failure due to peri-infarct spreading depression-like depolarizations. These depolarizations cause a sharp increase in metabolic activity and therefore produce a mismatch between blood flow and the oxygen requirements of the tissue. The generation of peri-infarct spreading depressions and the associated metabolic workload can be suppressed by glutamate antagonists. As a result, energy failure is also prevented, and the volume of ischemic infarct decreases. Interventions to improve ischemic resistance should therefore aim at improving the oxygen supply or reducing the metabolic workload, rather than interfering with the consequences of a putative excitotoxic injury cascade.

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