Download PDF
Zentralbl Gynakol 2003; 125(7/08): 267-275
DOI: 10.1055/s-2003-42303
Paper

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

GnRH-Agonisten und add-back-Therapie - Indikation, Ergebnisse und Probleme bei Endometriosis genitalis

GnRH Agonist and Add Back Therapy - Indications, Results and Problems in the Treatment of Genital Endometriosis L. Mettler1
  • 1Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe und Michaelis-Hebammenschule
Further Information

Publication History

Publication Date:
23 September 2003 (online)

    Permissions and Reprints

Einleitung und Fragestellung

GnRH-Analoga und Ihr Einsatz bei Endometriose (Rationale einer Endometriosebehandlung mit GnRH-Analoga)

Da GnRH-Moleküle sowohl als GnRH-Agonisten als auch als Antagonisten an spezifischen Rezeptoren auf den gonadotrophen Zellen der Hypophyse reagieren, führen sie zu einer raschen Kalziummobilisation aus intrazellulären Speichern sowie einem Kalziumeinstrom in die Zelle.

Naor und Mitarbeiter [16] haben bereits 1996 den GnRH-abhängigen Signaltransduktionsweg zur Gonadotrofinsynthese bzw. -freisetzung beschrieben. Synthetische GnRH-Analoga bewirken die Freisetzung von gespeichertem luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH). Der „flare-up-Effekt” ist bei der Endometriose nicht weiter gravierend. Bei lang anhaltender Applikation kommt es zu einer Desensibilisierung der gonadotrophen Zellen durch Herunterregulation des GnRH-Rezeptors und einer Dysregulation der intrazellulären Signalkaskade. GnRH-Analoga binden 100fach hö her als natives GnRH am GnRH-Rezeptor. Alle synthetischen GnRH-Analoga enthalten eine D-Aminosäure an Position 6, welche das Molekül vor dem raschen enzymatischen Abbau schützt und die Rezeptorbindungsaffinität erhöht. Die Struktur und relative Potenz von GnRH-Agonisten und -Antagonisten wurde von Rody et al. 2003 erneut übersichtlich zusammengestellt (Tab. [1] und [2]) [19].

Tab. 1 Struktur und relative Potenz von GnRH-Agonisten/-Antagonisten Name relative Potenz Aminosäuren 1pyroGlu 2His 3Trp 4Ser 5Tyr 6Gly 7Leu 8Arg 9Pro 10Gly-NH 2 GnRH 1 4 N-EtNH2 4 d-Ala 14 d-Ala N-EtNH2 Triptorelin d-Trp Leuprorelin 15 d-Leu N-EtNH2 Buserelin 20 d-Ser (tBu) N-EtNH2 Nafarelin d-Nal (2) N-EtNH2 Deslorelin 114 d-Trp N-EtNH2 Histrelin 210 d-His (ImBzl) N-EtNH2 GnRH-Antagonist Cetrorelix Ac-D-Nal(2) d-Phe(4 Cl) D-Pal d-hArg(Et2) d-Ala-NH2 Ganirelix Ac-D-Nal d-Cpa D-Pal d-hArg(Et2) d-Ala-NH2 Tab. 2 GnRH-Analoga - Dosierung und Applikationsformen GnRH-Analogen Dosierung Applikationsform Agonisten Triptorelin 0,5 mg oder 0,1 mg/Tag subkutan 3,75 mg/Monat intramuskulär Leuprorelin 1 mg/Tag subkutan 3,57 mg/Monat intramuskulär Buserelin 6,3 mg/2 Monate subkutan 9,45 mg/3 Monate subkutan 0,1 mg/Tag intranasal Nafarelin 0,2-0,8 mg/Tag intranasal Antagonisten Cetrorelix 3 mg subkutan 0,25 mg/tag Ganirelix 0,25 mg/Tag subkutan

Klinische Anwendungsbereiche für GnRH-Analoga bei Endometriose

GnRH-Analoga zeigen sich als effektiv eine Atrophie der ektopen endometrialen Drüsen und des Stromas durch eine Suppression der Steroidhormonproduktion zu bewirken. Dadurch verbessern sie signifikant die Schmerzsymptomatik. Dabei werden fast ausschließlich subkutane und intramuskuläre Depotinjektionen eingesetzt [7] [9] [17].

Eine Cochrane Metaanalyse konnte allerdings im Vergleich des Einsatzes von GnRH-Analoga, Danazol, Gestagenen, Gestrinon oder Ovulationshemmern vom Kombinationstyp keinen Unterschied im Hinblick auf Schmerzreduktion und der makroskopisch sichtbaren Endometrioseausbreitung durch Anwendung des revised American Fertility Society (rAFS) Scores nachweisen [17]. Hinsichtlich der Therapiedauer zur Bekämpfung chronischer Schmerzen wird allgemein eine Applikation von 3-6 Monaten empfohlen. Es ist das Ziel der vorliegenden Analyse, eine klare Empfehlung zur Anwendung einer GnRH- Analoga und add-back-Therapie für Schmerzbekämpfung bei allen Arten der Endometriose zu geben.

Die Kombination von GnRH-Analoga mit verschiedenen Substanzen wird diskutiert. Steroidal kommen Tibolon, Gestagene und Östrogene/Gestagene infrage, nicht steroidal Kalzium, Biphosphonate, PTA.

Add-back-Therapie heißt eine Strategie zur Beseitigung von GnRH-bedingten Knochenveränderungen wie Knochendichteabnahme, Veränderungen in der Mikrostruktur des Knochens (Trabikularknochenveränderungen = Wirbelklamme), weniger Laminarknochen (Femur). Die Art der add-back-Therapie stört die Effektivität der Endometriosebehandlung mit GnRH-Analoga nicht, sie verhindert jedoch die Knochendemineralisation und beseitigt Nebenwirkungen des Hypoöstrogenismus.

In diesem Zusammenhang stellen wir 2 Studien, die in unserer Klinik durchgeführt wurden vor.

Literatur

  • 1 Barbieri R L. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  166 740-745
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 2 Elkind-Hirsch K E, Anania C, Mack M, Malinak R. Combination gonadotrophin-releasing hormone agonist and oral contraceptive therapy improves treatment of hirsute women with ovarian hyperandrogenism.  Fertil Steril. 1995;  63 970-978
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 3 Finkelstein J S, Klibanski A, Schaefer E H. et al . Parathyroid hormone for the prevention of bone loss induced by estrogen deficiency.  N Engl J Med. 1994;  331 1618-1623
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 4 Freundl G, Gödtke K, Gnoth C, Godehardt E, Kienle E. Steroidal “add-back” therapy in patients treated with GnRH agonists.  Gynecol Obstet Invest. 1998;  45 (Suppl 1) 22-30
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 5 Hornstein M D, Surrey E S, Weisberg G W, Casino L A. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study.  Obstet Gynecol. 1998;  91 16-24
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 6 Howell R, Crook D, Edmonds D K, Lees B, Dowsett M, Stevenson J. Gonadotrophin-releasing hormone analogue (goserelin) plus hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis: a randomised control trial.  Fertil Steril. 1995;  64 474-481
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 7 Kiesel L, Bertges K, von Holst T R, Runnebaum B. Treatment of endometriosis.  Arch Gynecol Obstet. 1989;  245 937-940
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 8 Kiilholma P, Tuimala R, Kivinen S, Korhonen M, Hagman E. Comparison of the gonadotrophin-releasing hormone agonist goserelin acetate alone versus goserelin combined with estrogen-progestogen add-back therapy in the treatment of endometriosis.  Fertil Steril. 1995;  64 903-908
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 9 Lemay A, Maheux R, Huot C, Blanchet J, Faure N. Efficacy of intranasal or subcutaneous luteinizing hormone-releasing hormone agonist inhibition of ovarian function in the treatment of endometriosis.  Am J Obstet Gynecol. 1988;  158 233-236
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 10 Lemay A, Faure N. Sequential estrogen-pogestin adition to gonadotrophin-releasing hormone agonist suppression for the chronic treatment of ovarian hyperandrogenism: a pilot study.  J Clin Endocrinol Metab. 1994;  79 1716-1722
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 11 Lindsay P C, Shaw R W, Bennink H J, Kicovic P. The effect of add-back treatment with tibolone (livial) on patients treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl).  Fertil Steril. 1996;  65 342-348
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 12 Luciano A A, Turksoy R N, Carleo J. Evaluation of oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis.  Obstet Gynecol. 1988;  72 323-327
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 13 Maheux R, Lemay A. Treatment of peri-menopausal women: potential long-term therapy with a depot GnRH agonist combined with hormone replacement therapy.  Br J Obstet Gynaecol. 1992;  99 (Suppl 7) 13-17
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 14 Makarainen L, Ronneberg L, Kauppila A. Medroxyprogesterone acetate supplementation diminishes the hypoestrogenic side effects of gonadotopin-releasing hormone agonist without changing its efficacy in endometriosis.  Fertil Steril. 1996;  65 29-34
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 15 Moghissi K S. Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the North American experience.  Br J Obstet Gynaecol. 1996;  103 (Suppl 14) 14
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 16 Naor Z, Shacham S, Harris D, Seger R, Reiss N. Signal transduction of the gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor: cross talk of calcium, proteinkinase C (PKC) and arachidonic acid.  Cell Molec Neurobiol. 1996;  15 527-544
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 17 Prentice A, Deary A J, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith S K. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis.  Cochrane Database Sys Rev. 2000;  2 CD000346
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 18 Rock J A, Truglia J A, Caplan R J. Zoladex Endometriosis Study Group: Zoladex (goserelin acetate implant) in the treatment of endometriosis: a randomized comparison with danazol.  Obstet Gynecol. 1993;  82 198-205
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 19 Rody A, Kissler S, Greb R R, Kaufmann M, Kiesel L. Der klinische Einsatz von GnRH- Analoga in der Gynäkologie.  Geburth Frauenheilk. 2003;  63 R41-R64
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 20 Roland M, Leistein D, Kane R. Endometriosis therapy with medroxyprogesterone acetate.  J Reprod Med. 1976;  17 249-252
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 21 Roux C, Pellissier C, Listrat V. et al . Bone loss during gonadotropin releasing hormone agonist treatment and use of nasal calcitonin.  Osteoporosis Int. 1995;  5 185-190
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 22 Surrey E S, Judd H L. Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randomized trial.  J Clin Endocrinol Metab. 1992;  75 558-563
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 23 Surrey E S, Voigt B, Fournet N, Judd H L. Prolonged gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment of symptomatic endometriosis: the role of cyclic sodium etidronate and low-dose norethindrone add-back therapy.  Fertil Steril. 1995;  63 747-755
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 24 Surrey E S, Hornstein M D, Weisberg G. et al . The efficacy of norethindorne acetate and conjugated equine estrogens combined with a gonadotropin releasing hormone agonist in the management of symptomatic endometriosis: a one-year multicenter trial.  J Soc Gynecol Investig. 1997;  4 121A
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 25 Surrey E S, Hornstein M D. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up.  Obstet Gynecol. 2002;  99 709-719
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 26 Tanaka T. Effects of herbal medicines on menopausal symptoms induced by gonadotropin-releasing hormone agonist therapy.  Clin Exp Obstet & Gyn. 2001;  1 20-23
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 27 Taskin O, Yalcinoglu A I, Kukuk S. et al . Effectiveness of tibolone on hypoestrogenic symptoms induced by goserelin treatment in patients with endometriosis.  Fertil Steril. 1997;  67 40-45
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 28 Thomas E J, Okuda K J, Thomas N M. The combination of depot gonadotrophin releasing hormone agonist and cyclical hormone replacement therapy for dysfunctional uterine bleeding.  Br J Obstet Gynaecol. 1991;  98 1155-1159
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 29 Valimaki M, Nilsson C G, Roine R, Ylikorkala O. Comparison between the effects of nafarelin and danazol on serum lipids and lipoproteins in patients with endometriosis.  J Clin Endocrinol Metab. 1989;  69 1097-1103
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 30 Wheeler J M, Knittle J D, Miller J D. Lupron Endometriosis Study Group: Depot leuprolide acetate versus danazol in the treatment of women with symptomatic endometriosis: a multicenter double-blind randomized clinical trial. I. Efficacy results.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  167 1367-1371
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 31 Wheeler J M, Knittle J D, Miller J D. Lupron Endometriosis Study Group: Depot leuprolide acetate versus danazol in the treatment of women with symptomatic endometriosis: a multicenter double-blind randomized clinical trial. II. Assessment of safety.  Am J Obstet Gynecol. 1993;  169 26-33
    PubMedSearch in Google Scholar

Prof. Dr. med. Liselotte Mettler

Michaelis-Str. 16

24105 Kiel