Genexpressionsanalyse mit DNA-Mikroarrays bei Weichteil- und Knochentumoren

Glossar

SS = Synovialsarkom

LMS = Leiomyosarkom

LS = Liposarkom

MFH = Malignes Follikuläres Histiozytom

c-KIT = CD117 (Protoonkogen)

GIST = Gastrointestinaler Stromatumor

ABCB1, 4 = ABC transporter subunit B1, 4

MPNST = Malignant peripheral nerve sheath tumor

EWS/FLI = Fusionsportein aus Ewing sarcoma breakpoint region und Friend leukemia virus integration

RMS = Rhabdomyosarkom

PPIF = Peptidylprolyl isomerase F

Weichgewebstumore und Knochentumore machen insgesamt weniger als 1 % aller malignen Neoplasien aus. Während maligne Weichteiltumore mit einer Häufigkeit von ca. 1,4 pro 100000 Einwohner auftreten, sind benigne Weichteiltumore mit 300 pro 100000 Einwohner weitaus häufiger. Im Kindes- und Jugendalter machen sie 10 % aller Neoplasien aus. Charakteristisch ist eine hohe Letalität, nicht zuletzt aufgrund der hohen Lokalrezidivrate mit 40-80 % und einer, wenn auch seltenen, späteren Fernmetastasierung (<10 %). Histologisch zeichnet sie ein weites Spektrum beschriebener Subtypen aus.

Die Extremitäten-erhaltende chirurgische Intervention mit postoperativer Bestrahlung hat sich bei Patienten mit resektablem Weichteilsarkom in den letzten 10 Jahren durchgesetzt und zeigt eine lokale 5-Jahres-Tumorkontrolle, die der radikalen Resektion oder Amputation vergleichbar ist [10]. Die anatomische Lokalisation und das invasive Wachstum von Weichteilsarkomen machen jedoch eine adäquate Resektion oft unmöglich. Durch die Toxizität der Bestrahlung ist ihre Anwendung ebenfalls limitiert mit einer dadurch eingeschränkten lokalen Tumorkontrolle. Dabei stellt gerade das Auftreten lokaler Rezidive bei Hochrisiko-Patienten einen negativen prognostischen Faktor bezüglich der Gesamtüberlebensrate dar. Wird eine lokale Tumorkontrolle erreicht, haben dennoch Hochrisiko-Patienten ein erhöhtes Risiko der Fernmetastasierung und damit eine erhöhte Tumor-assoziierte Letalität [7]. Eine schlechte klinische Prognose spiegeln auch Daten für Patienten mit retroperitonealem Weichteilsarkom wider. Ihre 5-Jahres-Überlebensrate beträgt lediglich 15-35 % [6] [11].

Die Diagnose der Weichteil- und Knochentumore erfolgt üblicherweise über die klinischen, radiologischen und histopathologischen Befunde. Trotz der histopathologischen Diagnostik können die Befunde der einzelnen über 100 beschriebenen Subgruppen überlappen. Leider stehen nur begrenzt spezifische diagnostische Marker zur Verfügung. Der Bedarf an weiteren diagnostischen Möglichkeiten zeigt sich auch in dem unterschiedlichen klinischen Verlauf der Erkrankung innerhalb einer Tumorentität.

Die Mikroarraytechnologie wird sich in den nächsten Jahren neben der Grundlagenforschung auch immer mehr in der klinisch-orientierten Anwendung etablieren. Sie bietet die interessante Möglichkeit, simultan die Expression mehrerer tausend Gene zu untersuchen. In mehreren Studien hat sich diese Technologie-Plattform als neue Methode zur Tumorklassifikation erwiesen. Erste Daten geben einen Hinweis auf ihre mögliche Bedeutung bei der Identifikation neuer prognostischer Marker, neuer therapeutischer Zielgene, oder der Gewinnung neuer Einsichten bezüglich der Pathogenese.

Literatur

• 1 Alizadeh A A, Eisen M B, Davis R E. et al . Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.  Nature. 2000;  403 503-511
• 2 Allander S V, Nupponen N N, Ringner M. et al . Gastrointestinal stromal tumors with KIT mutations exhibit a remarkably homogeneous gene expression profile.  Cancer Res. 2001;  61 8624-8628
• 3 Atanackovic D, Nierhaus A, Neumeier M, Hossfeld D K, Hegewisch-Becker S. 41.8 degrees C whole body hyperthermia as an adjunct to chemotherapy induces prolonged T cell activation in patients with various malignant diseases.  Cancer Immunol Immunother. 2002;  51 603-613
• 4 Bacolod M D, Johnson S P, Ali-Osman F. et al . Mechanisms of resistance to 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea in human medulloblastoma and rhabdomyosarcoma.  Mol Cancer Ther. 2002;  1 727-736
• 5 Baelde H J, Cleton-Jansen A M, van Beerendonk H, Namba M. et al . High quality RNA isolation from tumours with low cellularity and high extracellular matrix component for cDNA microarrays: application to chondrosarcoma.  J Clin Pathol. 2001;  54 778-782
• 6 Bevilacqua R D, Rogatko A, Hajdu S I, Brennan M F. Prognostic factors in primary retroperitoneal soft-tissue sarcomas.  Arch Surg. 1991;  126 328-334
• 7 Coindre J M, Terrier P, Bui N B. et al . Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group.  J Clin Oncol. 1996;  14 869-877
• 8 Dhanasekaran S M, Barrette T R, Ghosh D. et al . Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer.  Nature. 2001;  412 822-826
• 9 Fritz B, Schubert F, Wrobel G. et al . Microarray-based copy number and expression profiling in dedifferentiated and pleomorphic liposarcoma.  Cancer Res. 2002;  62 2993-2998
• 10 Harrison L B, Franzese F, Gaynor J J, Brennan M F. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in the management of completely resected soft tissue sarcomas of the extremity and superficial trunk.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;  27 259-265
• 11 Heslin M J, Lewis J J, Nadler E. et al . Prognostic factors associated with long-term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management.  J Clin Oncol. 1997;  15 2832-2839
• 12 Issels R D, Abdel-Rahman S, Wendtner C. et al . Neoadjuvant chemotherapy combined with regional hyperthermia (RHT) for locally advanced primary or recurrent high-risk adult soft-tissue sarcomas (STS) of adults: long-term results of a phase II study.  Eur J Cancer. 2001;  37 1599-1608
• 13 Issels R D, Prenninger S W, Nagele A. et al . Ifosfamide plus etoposide combined with regional hyperthermia in patients with locally advanced sarcomas: a phase II study.  J Clin Oncol. 1990;  8 1818-1829
• 14 Khan J, Simon R, Bittner M. et al . Gene expression profiling of alveolar rhabdomyosarcoma with cDNA microarrays.  Cancer Res. 1998;  58 5009-5013
• 15 Lee Y F, John M, Edwards S. et al . Molecular classification of synovial sarcomas, leiomyosarcomas and malignant fibrous histiocytomas by gene expression profiling.  Br J Cancer. 2003;  88 510-515
• 16 Lessnick S L, Dacwag C S, Golub T R. The Ewing’s sarcoma oncoprotein EWS/FLI induces a p53-dependent growth arrest in primary human fibroblasts.  Cancer Cell. 2002;  1 393-401
• 17 Magin R L, Sikic B I, Cysyk R L. Enhancement of bleomycin activity against Lewis lung tumors in mice by local hyperthermia.  Cancer Res. 1979;  39 3792-3795
• 18 Nagayama S, Katagiri T, Tsunoda T. et al . Genome-wide analysis of gene expression in synovial sarcomas using a cDNA microarray.  Cancer Res. 2002;  62 5859-5866
• 19 Nielsen T O, West R B, Linn S C. et al . Molecular characterisation of soft tissue tumours: a gene expression study.  Lancet. 2002;  359 1301-1307
• 20 Pandita A, Zielenska M, Thorner P. et al . Application of comparative genomic hybridization, spectral karyotyping, and microarray analysis in the identification of subtype-specific patterns of genomic changes in rhabdomyosarcoma.  Neoplasia. 1999;  1 262-275
• 21 Petrioli R, Coratti A, Correale P. et al . Adjuvant epirubicin with or without Ifosfamide for adult soft-tissue sarcoma.  Am J Clin Oncol. 2002;  25 468-473
• 22 Reichardt P. High-dose chemotherapy in adult soft tissue sarcoma.  Crit Rev Oncol Hematol. 2002;  41 157-167
• 23 Singer S, Rubin B P, Lux M L. et al . Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors.  J Clin Oncol. 2002;  20 3898-3905
• 24 Schoch C, Kohlmann A, Schnittger S. et al . Acute myeloid leukemias with reciprocal rearrangements can be distinguished by specific gene expression profiles.  Proc Natl Acad Sci USA. 2002;  99 10008-10013
• 25 Shmulevich I, Hunt K, El-Naggar A. et al . Tumor specific gene expression profiles in human leiomyosarcoma: an evaluation of intratumor heterogeneity.  Cancer. 2002;  94 2069-2075
• 26 van ‘t Veer L J, Dai H, van de Vijver M J. et al . Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer.  Nature. 2002;  415 530-536
• 27 Wang E, Miller L D, Ohnmacht G A. et al . Prospective molecular profiling of melanoma metastases suggests classifiers of immune responsiveness.  Cancer Res. 2002;  62 3581-3586
• 28 Wendtner C, Abdel-Rahman S, Baumert J. et al . Treatment of primary, recurrent or inadequately resected high-risk soft tissue sarcomas (STS) of adults: results of a phase II pilot study (RHT-95) of neoadjuvant chemotherapy combined with regional hyperthermia.  Eur J Cancer. 2001;  37 1609-1616
• 29 Wolf M, El-Rifai W, Tarkkanen M. et al . Novel findings in gene expression detected in human osteosarcoma by cDNA microarray.  Cancer Genet Cytogenet. 2000;  123 128-132
• 30 Yeoh E J, Ross M E, Shurtleff S A. et al . Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling.  Cancer Cell. 2002;  1 133-143