Über die Wirkung von Mutationen der Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptoren (FGFR) am Beispiel dreier Fälle mit Kraniosynostosen

Zusammenfassung

Zielsetzung: Kraniosynostosen sind vorzeitige Verknöcherungen der Schädelnähte. Sie kommen isoliert und syndromal vor. Syndromale Kraniosynostosen werden in erster Linie durch Mutationen der Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptorgene (FGFR) 1 - 3 hervorgerufen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über isolierte und syndromale Kraniosynostosen und kommentiert die genetischen Ergebnisse in 21 Indexfällen (19 anscheinend isolierte Kraniosynostosen, 2 Fälle mit Verdacht auf Crouzon-Syndrom) unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik. Methode: In den am häufigsten betroffenen Exons der FGFR 1 - 3 wurden Mutationsanalysen an DNA-Proben aus peripheren Blutzellen und Knochenmaterial durchgeführt, das während der chirurgischen Korrektur der Nahtsynostosen gewonnen wurde. Ergebnisse: Im Fall einer Patientin mit isolierter einseitiger Plagiozephalie konnten wir eine P250L (749C→T)-Mutation im FGFR3 nachweisen. Die Mutter zeigte bei der Untersuchung der Eltern geringe Symptome einer Kraniosynostose. Die molekulargenetische Untersuchung zeigte bei ihr die gleiche Mutation wie bei ihrer Tochter. Bei zwei Patientinnen mit Crouzon-Syndrom fanden wir zwei unterschiedliche Mutationen am gleichen Nukleotid (1025G→A oder C). Bei 18/19 Fällen mit anscheinend isolierten Kraniosynostosen konnte keine Mutation nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu den syndromischen Formen sind die isolierten Kraniosynostosen nur selten mit Mutationen in den FGFR assoziiert. Andererseits ist das Vorkommen weiterer Betroffener in der Familie ein klares Anzeichen für das Vorhandensein von Mutationen der FGFR. Eine sorgfältige Untersuchung der Eltern sollte deshalb bei isolierten Kraniosynostosen immer erfolgen, um erbliche Formen zu identifizieren.

Abstract

Purpose: Craniosynostoses are premature ossifications of cranial sutures. They occur isolated and syndromic. Syndromic craniosynostoses are mainly associated with mutations of the Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFR) 1 - 3. This paper gives an overview of the etiology and pathophysiology of isolated and syndromic craniosynostoses and discusses the molecular genetic results in 21 index cases (19 seemingly isolated craniosynostoses, 2 cases with a clinical diagnosis of Crouzon's syndrome) Method: Mutation analysis in exons of the FGFR 1 - 3 known to be preferentially affected in craniosynostoses was performed on DNA samples from peripheral blood and bone specimen excised at the time of surgery to correct the craniosynostosis. Results: In a girl with seemingly isolated plagiocephaly we identified a P250L (749C→T) mutation in FGFR3. Her mother showed minor signs of craniosynostosis when the family was re-evaluated. She was shown to carry the same mutation. In two patients with suspected Crouzon's syndrome 2 different mutations were detected at the same nucleotide (1025G→A or C) and confirmed the clinical diagnosis. No mutation was found in 18/19 seemingly isolated craniosynostosis cases. Conclusion: In contrast to syndromic forms isolated craniosynostoses are rarely associated with mutations in FGFR. The affection of further family members is a strong indication of involvement of FGFR mutations. Because of variable expressivity, parents should be examined carefully in isolated craniosynostoses to identify minor signs.

Schlüsselwörter

Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor - Muenke-Syndrom - Crouzon-Syndrom - Kraniosynostose - Plagiozephalie - Genetik

Key words

Fibroblast growth factor receptor - Muenke syndrome - Crouzon's syndrome - craniosynostosis - plagiocephaly - genetics

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