Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen - Welche Therapieoptionen stehen zur Verfügung?

Inhaltsübersicht

Zusammenfassung

Bei der Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen ist eine deutliche Diskrepanz zwischen den Forderungen der Fachgesellschaften (Guidelines) und der Realität festzustellen. So erhält in Deutschland nur etwa ein Viertel der Asthmatiker inhalative Kortikoide, die sich inzwischen als Basistherapie etabliert haben. Je nach Schweregrad der Erkrankung müssen diese dann mit Beta-2-Sympathomimetika oder sogar zusätzlich auch mit oralen Kortikoiden kombiniert werden. Als Therapiestandard bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind momentan bronchodilatierende Beta-2-Sympathomimetika bzw. Anticholinergika definiert. Denn anders als beim Asthma stehen bei der COPD nicht die Eosinophilen, sondern aktivierte Granulozyten im Vordergrund des Entzündungsprozesses. Granulozyten jedoch sprechen nicht auf eine Therapie mit Kortikoiden an. Bei der Behandlung akuter COPD-Exazerbationen haben orale Kortikoide aber einen hohen Stellenwert. Und laut neuen Studienergebnissen können inhalative Kortikoide insbesondere in Kombination mit lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika den Krankheitsverlauf der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung positiv beeinflussen. Sie sind daher bei COPD-Patienten der Schweregrade II und III indiziert. Trotzdem lässt sich auch mit dieser Therapiestrategie das Fortschreiten des progredienten Lungenfunktionsverlustes nicht verhindern.

Summary

In the treatment of obstructive respiratory tract disease there is a clear discrepancy between the demands made by the professional associations (guidelines) and reality. Thus, for example in Germany, only about one-quarter of asthma tics receive inhalative corticoids, which have since become established basic therapy. Depending on the severity of the condition, these must then be combined with beta-2-sympathomimetic agents, or even additionally with oral corticoids. Currently accepted standard treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are bronchodilatory beta-2-sympathomimetic agents or anticholinergic agents. For, unlike asthma, it is not the eosinophils but the activated granulocytes that are prominent in the inflammatory process. However, granulocytes do not respond to treatment with corticoids. For the treatment of acute COPD exacerbations, however, oral corticoids are of great value. According to the results of new studies, inhalative corticoids, in particular in combination with long-acting beta-2-sympathomimetics, have a positive influence on the course of COPD, and are therefore indicated in COPD patients with grade II or III disease. Even with this therapeutic strategy, however, the progression of pulmonary function loss cannot be prevented.

Key Words

obstructive respiratory tract disease - chronic obstructive pulmonary disease- asthma -exacerbation - corticoids - beta-2-sympathomimetic agent - monotherapy - combination therapy

Ob Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) - immer mehr Patienten sind heute davon betroffen. Doch obwohl seit 1991 mit den weltweit anerkannten GINA[1]-Guidelines das Vorgehen bei der Behandlung eines Asthmatikers klar definiert ist, erhält eine große Zahl der Betroffenen keine optimale Behandlung. So klagen europaweit 61 % der Asthmatiker über schwere Asthmaanfälle, fast ein Drittel berichtet über Notfallsituationen, 63 % brauchen kurz wirkende Beta-2-Agonisten als Akutmedikamente, und fast zwei Drittel geben an, dass sie den Alltagsanforderungen nicht gewachsen und bei sportlichen Aktivitäten eingeschränkt sind - dies belegen die Ergebnisse der AIRE[2]-Studie. Doch nicht nur beim Asthma besteht demnach erheblicher Aufklärungsbedarf, auch bei der Diagnose und der Therapie der COPD ist noch viel zu verbessern.

Asthma bronchiale

Die medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale hat sich in den letzten zehn Jahren deutlich gewandelt. Ausgehend von der Erkenntnis, dass die chronische Entzündung im Mittelpunkt des Krankheitsgeschehens steht, haben sich inhalative Kortikoide (IC) als Basistherapie etabliert. Allerdings zeigen die Daten der AIRE-Studie, dass die Verordnungshäufigkeit dieser Medikamente unbefriedigend ist: In Deutschland beispielsweise erhalten nur etwa 25 % der Asthma-Patienten inhalative Kortikoide [27]. Grundsätzlich erfolgt die Therapie des Asthmas nach dem Schweregrad des Krankheitsbildes. Die Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga für die Langzeittherapie des Asthmas bei Erwachsenen [36] fasst [Tabelle 1] zusammen.

Bedarfsmedikation

Inhalative, kurz wirksame Beta-2-Sympathomimetika sind die wichtigsten Substanzen zur symptomatischen Kontrolle des Asthma bronchiale bei allen Schweregraden der Erkrankung. Diese sollten bedarfsorientiert verwendet werden: So fordert die Deutsche Atemwegsliga bei Patienten mit nur leichtem Asthma (Schweregrad 1) keine Dauermedikation. Inhalieren solche Patienten jedoch mehrfach täglich kurz wirksame Beta-2-Sympathomimentika, um ihren Symptomen entgegenzuwirken, ist das Therapiekonzept kritisch zu überprüfen - und der Patient sollte inhalative Kortikoide in niedriger Dosis erhalten. Denn bei alleiniger, häufiger Anwendung der Beta-2-Sympathomimetika kann der Patient möglicherweise eine Toleranz entwickeln, was den Verlust der Schutzwirkung gegenüber bronchokonstriktorischen Reizen mit sich bringt. Eine Kombination der Beta-2-Sympathomimetika mit inhalativen Kortikoiden kann dies jedoch verhindern.

Die kürzlich vorgestellte START[3]-Studie zeigte, dass der Einsatz inhalativer Kortikoide (Budesonid 400 μg/Tag bei Erwachsenen und 200 μg/Tag bei Kindern) bei Patienten mit leichtem Asthma die Exazerbationsrate signifikant senkt [25]. Vergleichbare Erkenntnisse lieferten auch Arbeiten mit Fluticason [22] [23]. Aufgrund dieser Ergebnisse ist klar: Inhalative Kortikoide können auch bei Asthmatikern mit Schweregrad 1 indiziert sein.

Dauermedikation und Kombinationspartner

Inhalative Kortikoide sind die wirksamsten „Controller” in der Langzeittherapie des Asthma bronchiale. Da diese eine flache Dosis-Wirkungskurve aufweisen, sollte - auch unter dem Aspekt der Minimierung unerwünschter Wirkungen - grundsätzlich eine möglichst niedrige Erhaltungsdosis angestrebt werden. Falls eine Monotherapie mit inhalativen Kortikoiden keinen ausreichenden Erfolg erzielt, ist ihre Kombination mit einem lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetikum indiziert. Die empfohlenen Tagesdosen für die Therapie der verschiedenen Schweregrade (Stufe 2-4) des Asthma bronchiale sind in [Tabelle 2] dargestellt. Übliche Tagesdosen bei den Beta-2-Sympathomimetika sind z.B. 100 μg Salmeterol bzw. 24 μg Formoterol [26].

Wird eine niedrig dosierte Kortikoidtherapie mit dem Beta-2-Sympathomimetikum kombiniert, ermöglicht dies eine bessere Kontrolle der Symptome als die Erhöhung der Dosis des inhalativen Kortikoids [1]. Ursache hierfür könnten - neben der bronchodilatatorischen Wirkung der Substanzen - zusätzliche Effekte der lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika auf die Entzündungszellen sein, die in vitro nachgewiesen wurden [8] [21]. Inwieweit dies von klinischer Bedeutung ist bzw. die antientzündliche Wirkung inhalativer Kortikoide verstärkt, ist jedoch fraglich.

Gleichwertig oder partiell günstiger als die Verdopplung der Dosis eines inhalativen Kortikoids ist die additive Gabe eines Theophyllin-Retard-Präparats zur bestehenden Kortikoidbehandlung [18] [33]. Im Vergleich mit der zusätzlichen Applikation von Beta-2-Sympathomimetika (Salmeterol) schneidet Theophyllin aber etwas schlechter ab - insbesondere steigt die Inzidenz unerwünschter Wirkungen [37]. Verbessern lässt sich die Kontrolle des Asthma bronchiale auch durch eine Kombinationstherapie von inhalativen Kortikoiden und Leukotrienantagonisten (Montelukast). Jedoch ist zu beachten, dass der bronchodilatatorische Effekt von Beta-2-Sympathomimetika (Salmeterol) im Vergleich höher ist [15] [19].

In [Tabelle 3] sind einige wichtige pharmakologische Unterschiede zwischen verschiedenen inhalativen Kortikoiden und auch Beta-2-Sympathomimetika aufgelistet: So weist Salmeterol eine um den Faktor 200 höhere Selektivität für den Beta-2-Adrenorezeptor auf als Formoterol [2]. Die Wirkung von Formoterol jedoch tritt schneller ein als die von Salmeterol (34). Fluticason bindet länger an den Glukokortikoid-Rezeptor und hat eine niedrigere Bioverfügbarkeit als Budesonid und Beclomethason [9] [13]. In äquieffektiver Dosis vermindert Fluticason (1000 μg) - im Gegensatz zu Budesonid (1600 μg) - die 24-Stunden-Kortisolausscheidung im Urin nicht [20].

Problemfälle - was tun?

Bei akuten Exazerbationen und persistierenden schweren Formen des Asthmas, die durch eine Kombinationstherapie mit inhalativen Kortikoiden und lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika, möglicherweise ergänzt durch die Gabe von Theophyllin, nicht kontrolliert werden können, sind orale Kortikoide indiziert. In der Regel reicht eine initiale Dosierung von 25-50 mg Prädnisonäquivalent, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 2,5-10 mg Prädnisonäquivalent täglich zur Kontrolle der Symptome aus. Bevor jedoch diese Therapieoption initiiert wird - insbesondere, wenn ein längerer Einsatz der Substanz abzusehen ist - sollten die in Tabelle 4 aufgelisteten Faktoren überprüft werden.

Denn leidet der Patient beispielsweise gleichzeitig an einer Refluxerkrankung - im Kollektiv der Asthmapatienten sind dies übrigens zwischen 20 und 30 % - ist die Bronchokonstriktion möglicherweise auf die Mikroaspiration von Magensaft und die Aktivierung des Vagus zurückzuführen. Dann ist ein Therapieversuch mit Protonenpumpenhemmstoffen (PPI) indiziert. Diese sollten dann in einer Dosis von 40 mg/Tag über einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten gegeben werden.

Bleibt trotz der systemischen Kortikoidgabe in einer Dosierung von 40 mg Prädnisonäquivalent/Tag der Therapieerfolg aus - verbessert sich also das exspiratorische Ein-Sekunden-Volumen (FEV₁) um weniger als 15 % des Ausgangswerts -, liegt eine Kortikoidresistenz vor. Mögliche Ursachen dieser ungenügenden Wirkung der Kortikoide können unter anderem eine verminderte Bindung des Kortikoid-Glukokortikoid-Rezeptors an die DNA, verursacht durch eine gesteigerte Expression bestimmter Transkriptionsfaktoren, sein [31]. Auch in solchen Fällen sollten die Faktoren, die in der [Tabelle 4] aufgeführt sind, nochmals kontrolliert werden. Zudem ist an die Möglichkeit einer Resorptionsstörung (z.B. Herzinsuffizienz) oder einer Interaktion mit anderen Medikamenten zu denken und schließlich auch die Diagnose erneut zu überprüfen.

Die Möglichkeiten zur Überwindung einer Kortikoidresistenz sind begrenzt. Möglich ist beispielsweise die zusätzliche Gabe anderer immunsuppressiver Medikamente (Methotrexat, Ciclosporin A, Gold). Der therapeutische Erfolg ist allerdings fraglich und das Nebenwirkungsrisiko erheblich. Verstoffwechselt werden die Kortikoide über das Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4). Induktoren von CYP3A4 sind Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Barbiturate und Johanniskraut [11].

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist pathomorphologisch ein breites Erkrankungsbild. Dieses reicht von einer inflammatorisch verursachten chronisch obstruktiven Bronchitis bis hin zum Lungenemphysem. Bei Letzterem ist eine erfolgreiche Pharmakotherapie schlecht möglich. Anders als beim Asthma bronchiale stehen bei der COPD nicht die Eosinophilen, sondern aktivierte Granulozyten im Vordergrund des Entzündungsprozesses. Letztere sprechen jedoch auf die Behandlung mit Kortikoiden nicht oder nur schlechter an.

Monotherapien

Daher umfasst die Standardtherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung primär eine bronchodilatierende Therapie mit Beta-2-Sympathomimetika bzw. Anticholinergika. Sie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und umfasst nach den Vorgaben der Deutschen Atemwegsliga [38] gleichwertig medikamentöse und nichtmedikamentöse Maßnahmen [Tab. 5].

Beta-2-Sympathomimetika sollten grundsätzlich inhalativ angewendet werden. Dabei sind lang wirksame Substanzen (Salmeterol, Formoterol) wegen der günstigeren Therapietreue den kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika vorzuziehen. Beta-2-Sympathomimetika verbessern die Lungenfunktion und können die Anzahl an Exazerbationen vermindern [16] [17].

Die kurz wirksamen Anticholinergika (Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid) zeigen im Vergleich mit kurz wirkenden Beta-2-Sympathomimetika eine ähnlich gute Wirkung, einige Studien haben sogar eine bessere Langzeitwirkung dokumentiert [7]. Lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika sind ihnen jedoch bezüglich der Bronchodilatation und der Reduktion von Exazerbationen überlegen [17].

Das lang wirksame Anticholinergikum Tiotropiumbromid erwies sich - bezüglich verschiedener Wirksamkeitskriterien - dem Ipratropiumbromid als überlegen [12]. Ob Tiotropiumbromid - bezüglich der Reduktion von Exazerbationen - besser abschneidet als lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika, kann zurzeit jedoch noch nicht sicher beurteilt werden. Theophyllin wiederum ist ein schwächerer Bronchodilatator als lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika bzw. Anticholinergika; nur etwa 50 % der Patienten mit COPD profitieren von einer solchen Therapie [14]. Limitierend für die Theophyllin-Therapie ist zudem die größere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen.

Kombinationstherapien

Die kombinierte Gabe eines Beta-2-Sympathomimetikums (kurz und lang wirksam) und eines Anticholinergikums bzw. Theophyllin kann gegenüber den Einzelsubstanzen eine additive bronchodilatierende Wirkung erzielen. Allerdings sind die Ergebnisse der vorliegenden Studien uneinheitlich [5] [6] [10] [28] [39]. Bislang nicht untersucht ist die kombinierte Gabe von lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika mit Tiotropiumbromid.

Kortikoidtherapie

Orale Kortikoide haben bei der Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen einen hohen Stellenwert, sie werden relativ häufig eingesetzt. Ihre Wirksamkeit ist für die Therapie der Exazerbation belegt, eine Langzeitbehandlung kann jedoch nicht empfohlen werden.

Kontrovers diskutiert wird dagegen der Einsatz inhalativer Kortikoide bei COPD-Patienten. Haben doch die in den 90er Jahren durchgeführten großen Langzeituntersuchungen (CCLS[4], Euroscope[5], ISOLDE[6] und LHS[7] II) keine erkennbaren positiven Effekte der inhalativen Kortikoide auf die jährliche Abnahme der FEV1-Werte erkennen lassen [3] [24] [32] [35]. Andererseits konnte in der ISOLDE-Studie eine Reduktion von Exazerbationen durch den Einsatz von Fluticason nachgewiesen werden. Eine kanadische, epidemiologische Untersuchung mit über 20000 COPD-Patienten zeigte jedoch ein geringeres Mortalitätsrisiko unter dem Einsatz inhalativer Kortikoide [29].

Erst seit kurzer Zeit stehen jetzt auch Daten zur Kombinationstherapie mit inhalativen Kortikoiden und lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika zur Verfügung [4] [30]. Laut den Ergebnissen der TRISTAN[8]-Studie konnte im Vergleich zur bestehenden Therapie (plus Plazebo) in drei unterschiedlichen Behandlungsgruppen (Fluticason, Salmeterol, Fluticason + Salmeterol) das exspiratorische Atemvolumen signifikant gesteigert werden. Am deutlichsten ausgeprägt war dieser Effekt unter der Behandlung mit der Kombination von Fluticason und Salmeterol. Die Exazerbationsrate war in allen drei Behandlungsgruppen am Endpunkt der Studie (52 Wochen) im Vergleich zu Plazebo vermindert [4].

Diese Erkenntnisse sprechen dafür, dass inhalative Kortikoide insbesondere in Kombination mit lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika, wie beispielsweise Salmeterol, den Krankheitsverlauf der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung positiv beeinflussen können. Sie sind daher bei COPD-Patienten der Schweregrade II und III indiziert. Insgesamt ist aber festzuhalten, dass sich mit keinem der vorhandenen pharmakologischen Therapieansätze das Fortschreiten des progredienten Lungenfunktionsverlustes bei der COPD vermindern lässt. Die Therapie ermöglicht eine Besserung der Beschwerden und eine Reduktion von Exazerbationen. Ob hier neue Therapieansätze (z.B. Phosphodiesterase-4-Hemmstoffe, p38 MAP-Kinase-Hemmstoffe) einen Fortschritt bringen, bleibt abzuwarten.

Tab. 1 Stufenplan zur Asthmatherapie bei Erwachsenen

Stufe	Dauermedikation	Bedarfsmedikation
1	keine	kurz wirkende Beta2-Adrenerika (Anticholinergika)
2	inhalative Glukokortikoide: niedrige Dosis alternativ: DNCG, Nedocromil
Antileukotriene können bei den Schweregraden 2 bis 3 eingesetzt werden

Tab. 2 Äquivalenzdosen inhalativer Kortikoide

Wirkstoff	Stufe 2	Stufe 3	Stufe 4
Beclometason	500 μg	1000 μg	2000 μg
Budesonid	400 μg	800 μg	1600 μg
Fluticason	250 μg	500 μg	1000 μg
nach [2]

Tab. 3 Inhalative Kortikoide und lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika im Vergleich

Kortikoide	orale Bioverfügbarkeit ( %)	inhalative Bioverfügbarkeit ( %)	Rezeptor-Halbwertszeit (Stunden)
Fluticason	< 1	16	10,5
Beclometason	15 (BDP)	25 (BDP)	7,5 (BMP)
Budesonid	11	28	5,1
lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika	relative β1-Affinität (Isoprenalin = 1)	relative β2-Affinität (Isoprenalin = 1)	Selektivität β2/β1-Rezeptor
Salmeterol	0,0001	8,5	85000
Formoterol	0,05	20,0	400
BDP = Beclometasondipropionat, BMP = Beclometasonmonopropionat

Tab. 4 Maßnahmen vor Therapiebeginn mit oralen Kortikoiden bei Patienten mit Asthma bronchiale

Diagnose überprüfen: Emphysem, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchiektasen, „Vocal Cord Dysfunction”? Patiententreue (Compliance) überprüfen Allergenexposition überprüfen: Haustiere entfernt? Besteht eine Rhinitis? nasale Steroide, Antihistaminika Liegt eine Sinusitis vor? Besteht eine Refluxerkrankung? (bei 20-30 % der Patienten) ‡ Protonenpumpenhemmer Werden Problemmedikamente (Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika, Beta-Blocker) eingenommen?

Tab. 5 Stufenplan für die Langzeittherapie bei COPD

Schweregrad	Medikamente	nichtmedikamentöse Behandlung
Risikogruppe	keine Medikation	Risikofaktoren vermeiden, Rauchentwöhnung
I	bei Bedarf Beta-2-Sympathomimetika und/oder Anticholinergika	Patientenschulung, Influenza-Schutzimpfung
II	Therapieversuch mit inhalativen Glukokortikoiden - Weiterverordnung, bei nachgewiesenem Therapieeffekt regelmäßig Beta-2-Sympathomimetika und/oder Anticholinergika (+ Theophyllin)	Rehabilitation, körperliches Training, Physiotherapie, adäquate Ernährung
III	wie II evtl. O2-Langzeitherapie	evtl. Emphysemchirurgie, evtl. Heimbeatmung, Lungentransplantation
nach den Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga

Literatur

• 1 Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long acting b2-agonists and corticosteroids.  Eur Respir J. 2002;  19 182-191
• 2 Buchwald A, Hochhaus G. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of salmeterol therapy.  Int J Clin Pharm Therap. 1998;  36 652-660
• 3 Burge PS, Calverley PM, Johnes PW. et al. . Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial.  BMJ. 2000;  320 1297-1303
• 4 Calverly P, Pauwels R, Vestbo J. et al. . Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial.  Lancet. 2003;  361 449-456
• 5 Cazzola M, Donner CF, Matera MG. Long acting beta (2) agonists and theophylline in stable chronic obstructive pulmonary disease.  Thorax. 1999;  54 730-736
• 6 Cazzola M, Donner CF. Long-acting b2-agonists in the management of stable chronic obstructive pulmonary disease.  Drugs. 2000;  60 307-320
• 7 Chapman KR. Clinical implications of anticholinergic bronchodilator therapy in COPD.  Res Clin Forums. 1991;  13 43-50
• 8 Chong LK, Cooper E, Vardey CJ, Peachell PT. Salmeterol inhibition of mediator release from human lung mast cells by beta-adrenoceptor-dependent and independent mechanisms.  Br J Pharmacol. 1998;  123 1009-1015
• 9 Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety.  Respir Med. 1997;  91 22-28
• 10 FitzGerald JM, Grundfeld A, Pare PD. et al. . The clinical efficacy if combination nebulized anticholinergic and adrenergic bronchodilators vs nebulized adrenergic bronchodilator alone in acute asthma.  Canadian Combivent Study Group.  Chest. 1997;  111 311-315
• 11 Haefeli WE, Seibert-Grafe M, Gleier CH. Arzneimittel-Kombinationstherapie. Sankt Augustin Kommissionsverlag Michael Itschert.  Gardez Verlag. 2002; 
• 12 Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide.  Drugs. 2002;  62 1195-1203
• 13 Kelly WH. Comparison of inhaled corticosteroids.  Ann Pharmacother. 1998;  32 220-232
• 14 Kirsten DK, Wegner RE, Jorres RA, Magnussen H. Effects of theophylline withdrawal in severe chronic obstructive pulmonary disease.  Chest. 1993;  104 1101-1107
• 15 Laviolette M, Malmstrom K, Lu S. et al. . Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma.  Am J Respir Crit Care Med. 1999;  160 1862-1868
• 16 Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA. et al. . Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD.  Chest. 1999;  115 957-965
• 17 Mahler DA. The effect of inhaled b2-agonists on clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease.  J Allergy Clin Immunol. 2002;  110 298-202
• 18 Markham A, Faulds D. Theophylline. A review of its potential steroid sparing effects in asthma.  Drugs. 1998;  56 1081-1091
• 19 Nelson HS, Busse WW, Kerwin E. et al. . Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast.  J Allergy Clin Immunol. 2000;  106 1088-1095
• 20 Nielsen LP, Dahl R. Therapeutic ratio of inhaled corticosteroids in adult asthma.  Am J Respir Crit Care Med. 2000;  162 2053-2057
• 21 Oddera S, Silvestri M, Test R, Rossi GA. Salmeterol enhances the inhibitory activity of dexamethasone on allergen-induced blood mononuclear cell activation.  Respiration. 1998;  65 199-204
• 22 Olivieri D, Chetta A, del Donno M. et al. . Effect of short-term treatment with low-dose inhaled fluticasone propionate on airway remodeling in mild asthma: a placebo-controlled study.  Am J Respir Crit Care Med. 1997;  155 1864-1871
• 23 Pao CS, McKenzie SA. Randomized controlled trial of fluticasone in preschool children with intermittent wheeze.  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  166 945-949
• 24 Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA. et al. . Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease.  N Engl J Med. 1999;  340 1948-1953
• 25 Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW. et al. . Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial.  Lancet. 2003;  361 1071-1076
• 26 Rabe KF, Jörres R, Nowak D. et al. . Comparison of the effects of salmeterol and formoterol on airway tone and responsivness over 24 hours in bronchial asthma.  Am Rev Respir Dis. 1993;  147 1436-1441
• 27 Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) Study.  Eur Respir J. 2000;  16 802-827
• 28 The COMBIVENT Inhalation Study Group. . Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD.  Chest. 1997;  112 1514-1521
• 29 Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A. et al. . Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease.  Am J Respir Crit Care Med. 2001;  164 1618-1623
• 30 Szafranski W, Cukier A, Ramirez A. et al. . Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease.  Eur Respir J. 2003;  21 74-81
• 31 Szefler SJ, Leung DYM. Glucocorticoid-resistant asthma: pathogenesis and clinical implications for management.  Eur Respir J. 1997;  10 1640-1647
• 32 The Lung Health Study Research Group . Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease.  N Engl J Med. 2000;  343 1902-1909
• 33 Ukena D, Harnest U, Sakalauskas R. et al. . Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma.  Eur Respir J. 1997;  10 2754-2760
• 34 van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JAM. et al. . Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action.  Eur Respir J. 1998;  9 1684-1688
• 35 Vestbo J, Sorensen T, Lange P. et al. . Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial.  Lancet. 1999;  353 1819-1823
• 36 Wettengel R, Berdel D, Hofmann D. et al. . Empfehlungen zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen.  Pneumologie. 1998;  52 591-601
• 37 Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long acting beta agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma.  Cochrane Database Syst Rev. 2000;  2
• 38 Worth H, Buhl R, Cegla U. et al. . Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD).  Pneumologie. 2002;  56 704-738
• 39 ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D. et al. . Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD.  Chest. 2001;  119 1661-1670

1 global initiative for asthma

2 asthma insights and reality in Europe

3 inhaled steroid treatment as regular therapy in early asthma

4 copenhagen city lung study

5 european respiratory society study on chronic obstructive pulmonary disease

6 inhaled steroids in obstructive lung disease in europe

7 lung health study

8 trial of inhaled steroids and long acting b2 agonists

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