Stellungnahme und Argumentationshilfe zum „OFF-LABEL-USE” in der Kopfschmerztherapie

Vor zwei Jahren hat der Erste Senat des Bundessozialgerichtes entschieden, dass Arzneimittel außerhalb der zugelassenen Indikationsgebiete grundsätzlich nicht zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordnet werden können. Der Grund hierfür wurde damals so angegeben, dass die Zulassungsvorschriften zu einem erheblichen Teil ihre Bedeutung verlören, wenn in der GKV eine Erweiterung der Anwendungsgebiete eines Arzneimittels ohne Zulassung im Verfahren nach § 135 Abs. 1 SGB V erreicht werden könne. Es wurden allerdings Ausnahmen formuliert:

Zum Einen muss eine schwerwiegende, das heißt lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende, Erkrankung vorliegen.

Zum Zweiten darf keine andere Therapie verfügbar sein. Und zum Dritten muss aufgrund der Datenlage „die begründete Aussicht bestehen”, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg - kurativ oder palliativ - zu erzielen ist.

Diese, den Kostenträgern entgegenkommende Rechtsprechung, wird in der täglichen klinischen Praxis zum Teil ad absurdum geführt. Eine Behandlung von Kindern ist nach dieser Rechtsprechung häufig nicht genauso gut möglich wie bei Erwachsenen, das Gleiche gilt zum großen Teil für Patienten jenseits des 65. Lebensjahres. Für den Clusterkopfschmerz (auch Suizidkopfschmerz genannt) gäbe es in der Akuttherapie nur das Sumatriptan, welches zugelassen ist, für die viel wichtigere prophylaktische Therapie ist seit Einführung der Löschlisten und somit Wegfall von Methysergid nur Lithium zugelassen. De facto ist Lithium in der modernen Therapie aber nur Mittel der zweiten Wahl. Generell gilt gerade für Spezialambulanzen, dass viele der eingesetzten Akut- oder Prophylaxemedikamente zwar gut wirken - aber nicht speziell für diese Indikation zugelassen sind.

Im medizinischen Alltag besteht offenkundig ein dringendes Bedürfnis nach einem zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln. Dem Erkrankten (Versicherten) dürfen unverzichtbare und erwiesenermaßen wirksame Therapien nicht vorenthalten werden.

Im Folgenden will die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) aus dem langjährigen Wissen und der Erfahrung der Spezialambulanzen heraus den niedergelassenen Kollegen eine Argumentation an die Hand geben, die es erlaubt, wissenschaftlich zu begründen, warum ein bestimmtes Medikament, das im Übrigen häufig in den Therapieleitlinien der DMKG als Therapie der Wahl beschrieben ist, eingesetzt werden kann, obwohl die Indikation für diese spezielle Medikation und den speziellen Anwendungsfall nicht besteht.

Hierhin gehend sind wir bemüht, valide, klinische Studien oder Fallserien zu zitieren, da das Bundessozialgericht die oben genannte „begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg” wie folgt definiert hatte:

„Es müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Dies ist der Fall, wenn eine Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist oder die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III veröffentlicht sind, wenn eine klinisch relevante Wirksamkeit, respektive ein klinisch relevanter Nutzen unter vertretbaren Risiken belegt ist, oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über die Qualität und die Wirksamkeit des Arzneimittels in den neuen Anwendungsgebieten zuverlässige und wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen.”

Über die Leitlinien der DMKG und DGN besteht darüber hinaus in den einschlägigen Fachkreisen ein Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne.

Für die tägliche Praxis werden des ungeachtet lückenlos nachvollziehbare Krankenakten, das exakte Einhalten von Leitlinien sowie eine detaillierte Dokumentation aller Abläufe und der geringsten Abweichung von den Vorgaben zunehmend wichtig werden, will man einem Haftpflichtprozess entgehen. Zwar haben in der Rechtsprechung wirtschaftliche Überlegungen bei der juristischen Verantwortung von Ärzten und Krankenhausträgern noch keine wesentliche Rolle gespielt, dies kann sich jedoch ohne weiteres in Kürze ändern.

Auf der anderen Seite führen schablonenhafte Standards zu einer unzulässigen Einengung der Therapiemöglichkeiten und werden gerade in Einzelfällen, das heißt den Patienten mit besonders schwierigen oder komplizierten Krankheitsverläufen, den Erfolg der Behandlung und damit die Compliance gefährden.

Die Leitlinien der DMKG stützen sich nachdrücklich auf wissenschaftliche Erkenntnisse und folgen damit den Kriterien der evidenzbasierten Medizin (EbM). Es müssen jedoch des ungeachtet die ärztliche Erfahrung und die konkrete Situation des Patienten berücksichtigt werden. Gerade weil die jetzige Situation unbefriedigend ist, und gerade weil der behandelnde Arzt in jedem Fall bei OFF-LABEL-Behandlung den „schwarzen Peter” behält, müssen die Patienten auf jeden Fall detailliert darüber aufgeklärt werden, dass sie außerhalb der zugelassenen Indikation behandelt werden sollen und dass es sich nicht um einen „bestimmungsgemäßen Gebrauch” (§ 84 AMG) handelt.

Wichtig ist, dass eine mögliche Alternativlosigkeit dokumentiert wird und/oder dass zum Beispiel die zugelassenen Medikamente schon versucht und nicht vertragen wurden oder nicht geholfen haben.

Weiterhin kann in der Argumentation gegenüber den Kassen wichtig sein, dass der behandelnde Arzt dokumentiert, aufgrund welcher Empfehlungen das Präparat eingesetzt werden soll. Hierfür haben wir die oben genannten wissenschaftlich fundierten Studienergebnisse und Empfehlungen in Leitlinien wissenschaftlicher Fachgesellschaften zusammengefasst und unterstreichen, dass damit ein maximaler Stellenwert der Entscheidung für die jeweils diskutierte Substanz gefunden werden kann.

Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass der Arzt weiterhin auf eigene Verantwortung ein auf dem Markt verfügbares Arzneimittel für eine Therapie einsetzen kann, auch wenn es speziell für diese Erkrankung nicht zugelassen ist. Die ärztliche Therapiefreiheit bleibt damit grundsätzlich erhalten, jedoch mit dem Preis einer erhöhten eigenen Verantwortung für die Risiken und - bei Kassenpatienten - für die Kosten. Eine Verordnung außerhalb zugelassener Indikationsgebiete wird nur bei „schwerwiegenden Erkrankungen” von den Kassen erstattet, ärztliche Therapieversuche zulasten der GKV außerhalb dieser Definition sind prinzipiell nicht mehr möglich.

Wir hoffen, den kopfschmerzinteressierten Kollegen hiermit ein Instrument in die Hand geben zu können, das den klinischen Alltag zwar nicht ändert, aber Argumente liefert, die in juristisch zweifelhaften Situationen weiterhelfen.

Tab. 1 Off-Label-Use in der Behandlung des Clusterkopfschmerzes: In Deutschland nicht zugelassene Medikamente zur Prophylaxe und Akuttherapie, deren Wirksamkeit belegt ist Medikation Dosis Referenz Xylocain Spray 2 Hübe nasal 1. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35 (2): 83 - 842. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Ann Pharmacother 1997; 31 (7 - 8): 914 - 9153. Markley HG. Topical agents in the treatment of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7 (2): 139 - 143 Sauerstoff 100 %Verschreibung: siehe auch www.dmkg.de > 8 l/min über Maske 1. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Arch Neurol 1985; 42 (4): 362 - 3632. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 33 - 363. Gallagher RM et al. Analgesic use in cluster headache. Headache 1996; 36 (2): 105 - 107 Verapamil bis 720 mg/d 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 19992. Matharu MS et al. Management of trigeminal autonomic cephalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63 (16): 1637 - 16773. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29 (3): 167 - 168 Kortison zw. 20 u. 100 mg/d 1. Cianchetti C et al. High dose intravenous methylprednisolone in cluster headache. JNNP 1998; 64 (3): 4182. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2001; 5 (1): 83 - 913. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62 (1): 61 - 694. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. J Neurol 2003; 250 (11): 1273 - 1278 Methysergid bis 8 mg/d 1. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2001; 5 (1): 83 - 912. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62 (1): 61 - 693. Campbell JK. Diagnosis and treatment of cluster headache. J Pain Symptom Manage 1993; 8 (3): 155 - 164 Topiramat bis 300 mg/d 1. Lainez MJ et al. Topiramate in the prophylactic treatment of cluster headache. Headache 2003; 43 (7): 784 - 7892. McGeeney BE. Topiramate in the treatment of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7 (2): 135 - 1383. Wheeler SD, Carrazana EJ. Topiramate-treated cluster headache. Neurology 1999; 53 (1): 234 - 2364. Leone M et al. Topiramate in cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23 (10): 1001 - 10025. Forderreuther S et al. Treatment of cluster headache with topiramate. Cephalalgia 2002; 22 (3): 186 - 189 Gabapentin bis 2400 mg/d 1. Rozen TD. Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41: 25 - 332. Leandri M et al. Drug-resistant cluster headache responding to gabapentin: a pilot study. Cephalalgia 2001; 21 (7): 744 - 746 Monografien: 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.2. Sjaastad O. Cluster Headache Syndrome, Major Problems in Neurology. W Saunders Company Ltd, 19923. Busch V, May A. Kopf- und Gesichtsschmerzen. München: Urban & Fischer, 2002.4. Diener H-C, Referenzreihe Neurologie, Kopfschmerzen. Thieme Verlag, 2003 Leitlinien: 1. DMKG-Leitlinien: May A et al. Therapie und Prophylaxe von Clusterkopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Nervenheilkunde 20042. DGN-Leitlinien: May A, Evers S, Limmroth V, Straube A. DGN-Leitlinien. http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/awmf-frs.htm 2003

Tab. 2 Off-Label-Use in der Behandlung von Gesichtsschmerz und Gesichtsneuralgien: In Deutschland nicht zugelassene Medikamente, deren Wirksamkeit belegt ist Medikation Dosis Referenz Oxcarbazepin 900 - 1800 mg/Tag 1. Farago F. Trigeminal neuralgia: its treatment with two new carbamazepine analogues. Eur Neurol 1987; 26: 73 - 832. Carrazana E, Mikoshiba I. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2003 May; 25 (Suppl 5): S31 - 353. Zakrzewska JM, Patsalos PN. Long-term cohort study comparing medical (oxcarbazepine) and surgical management of intractable trigeminal neuralgia. Pain 2002 Feb; 95 (3): 259 - 266 Phenytoin 200 - 350 mg/d 1. Backonja MM. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002 Sep 10; 59 (5 Suppl 2): S14 - 17 Baclofen 25 - 75 mg/d 1. Fromm GH et al. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 1725 - 17282. Fromm GH et al. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Ann Neurol 1984; 15: 240 - 2443. Parmar B, Shah K, Gandhi I. Baclofen in trigeminal neuralgia - a clinical trial. Indian J Dent Res 1989; 1: 109 - 1134. Steardo L et al. Efficacy of baclofen in trigeminal neuralgia and some other painful conditions. Eur Neurol 1984; 23: 51 - 55 Lamotrigin ca. 200 - 400 mg/d 1. Solaro C et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol 2000; 44: 45 - 482. Canavero S, Bonicalzi V. Lamotrigine control of trigeminal neuralgia: an expanded study. J Neurol 1997; 244: 5273. Lunardi G et al. Clinical effectiveness of lamotrigine and plasma levels in essential and symptomatic trigeminal neuralgia. Neurology 1997; 48: 1714 - 1717 Misoprostol 3 × 200 µg 1. The DMKG Study Group. Misoprostol in the treatment of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250: 542 - 545 2. Reder AT et al. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis relieved by a prostaglandin E analogue. Neurology 1995; 45: 1097 - 1100 Gabapentin 1600 - 3000 mg/d 1. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 611 - 6142. Solaro C et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol 2000; 44: 45 - 48 Pimozid 4 - 12 mg 1. Lechin F et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1989; 46: 960 - 963 Topiramat 50 - 200 mg 1. Solaro C et al. Topiramate relieves idiopathic and symptomatic trigeminal neuralgia. 2001 May; 21 (5): 367 - 3682. Gilron I et al. Topiramate in trigeminal neuralgia: a randomized, placebo-controlled multiple crossover pilot study. Clin Neuropharmacol 2001 Mar-Apr; 24 (2):109 - 112 Valproinsäure 900 - 3000 mg 1. Peiris JB, Perera GL, Devendra SV, Lionel ND. Sodium valproate in trigeminal neuralgia. Med J Aust 1980; 2: 278 Monografien: 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999 Leitlinien: 1. DMKG-Leitlinien: Paulus et al. Therapie und Prophylaxe von Gesichtsneuralgien und anderen Formen der Gesichtsschmerzen. Nervenheilkunde 2002; 21: 255 - 2682. DGN-Leitlinien: Sommer C, May A, Pfaffenrath V, Türp JC. DGN-Leitlinien. http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/awmf-frs.htm 2003

Tab. 3 Off-Label-Use in der Behandlung von Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen: In Deutschland nicht zugelassene Medikamente, deren Wirksamkeit belegt ist Medikation Dosis Referenz Sumatriptan Nasenpray (Attackenbehandlung der Migräne bei Kindern unter 12 Jahren) 10 - 20 mg 1. Ueberall M, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999; 52: 1507 - 15102. Winner P, Rothner AD, Saper J, Nett R, Asgharnejad M, Laurenza A, Austin R, Peykamian M. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray in the treatment of acute migraine in adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989 - 9973. Wolf SM et al. A retrospective chart review of sumatriptan nasal spray as an acute treatment of migraine in children. Headache 2000; 40: 438 Zolmitriptan Tabl. (Attackenbehandlung der Migräne bei Jugendlichen ab 12 Jahren) 2,5 - 5 mg 1. Solomon GD et al. Clinical efficacy and tolerability of 2.5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219 - 12252. Mauskop A et al. Zolmitriptan is effective for the treatment of persistent and recurrent migraine headache. Curr Med Res Opin 1999; 15: 282 - 289 Flunarizin (Migräneprophylaxe) 5 mg 1. Sorge F et al. Flunarizine in prophylaxis of childhood migraine : a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Cephalalgia 1988; 8 : 1 - 6 Flupirtin(Attackenbehandlung des episodischen Kopfschmerzes vom Spannungstyp) 50 - 100 mg 1. Pothmann R, Lobisch M. Akutbehandlung des episodischen kindlichen Kopfschmerzes vom Spannungstyp mit Flupirtin und Paracetamol. Schmerz 2000; 14: 1 - 4 Amitriptylin(Prophylaxe des chronischen Kopfschmerzes vom Spannungstyp) 25 - 75mg 1. Hershey AD et al. Effectiveness of amitriptyline in the prophylactic management of childhood headaches. Headache 2000; 40: 539 - 549 Monografien: 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999 Leitlinien: 1. DMKG-Leitlinien: Evers S et al. Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesalter. Nervenheilkunde 2001; 20: 306 - 315

Tab. 4 Off-Label-Use in der Behandlung von Migräne: In Deutschland nicht zugelassene Medikamente zur Prophylaxe der Migräne, deren Wirksamkeit belegt ist Medikation Dosis Referenz Valproinsäure 500 - 1000 mg 1. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Archives of Neurology 1997; 54: 1141 - 11452. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium in Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 103 - 1083. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H, et al. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000; 20: 2694. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195 - 198 Topiramat 50 - 100 mg 1. Brandes JLSJ, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwabe S, Jacobs D, MIGR-002 Study Group. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965 - 9732. Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlöf C, Láinez MJA, Sandrini S, Wang S-J, Neto W, Vijapurkar W, Doyle A, Jacobs D on behalf of the MIGR-003 Study Group. Topiramate in migraine prophylaxis: results from a placebo-controlled trial with propranolol as an active control. J Neurol 2004, im Druck Amitriptylin 27 - 75 mg 1. Bánk J. A comparative study of amitriptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. Headache 1994; 34: 476 - 4782. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987; 44: 4863. Couch JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine. Effectiveness and relationship of antimigraine and antidepressant drugs. Neurology 1976; 26: 121 - 1274. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S et al. Proporanolol and amitriptyline in prophylaxis of migraine. Pharmacokinetic and therapeutic effects. Archives of Neurology 1993; 50: 825 - 830 Magnesium 300 mg 1. Peikert A, Wilimzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257 - 263 Mutterkraut 2-mal 6,25 mg 1. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M et al. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis - a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose-response study. Cephalalgia 2002; 22: 523 - 5322. Johnson ES, Kadam NP, Hylands DM et al. Efficacy of feverfew as a prophylactic treatment of migraine. British Medical Journal 1985; 291: 569 - 5733. Murphy JJ, Heptinstall S, Mitchell JRA. Randomized double-blind placebo-controlled trial of feverfew in migraine prevention. Lancet 1988; 2: 189 - 1924. Palevitch D, Earon G, Carasso R. Feverfew (tanacetum parthenium) as a prophylactic treatment for migraine - a double-blind placebo-controlled study. Phytother Res 1997; 11: 508 - 511 Riboflavin (Vitamin B2) 400 mg 1. Schoenen J, Lenaerts M, Bastings E. High-dose riboflavin as a prophylactic treatment of migraine: results of an open pilot study. Cephalalgia 1994; 14: 328 - 3302. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis - A randomized controlled trial. Neurology 1998; 50: 466 - 470 Monografien: 1. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 19992. Diener H-C. Referenzreihe Neurologie, Kopfschmerzen. Thieme Verlag, 2003 Leitlinien: 1. DMKG-Leitlinien: Diener H-C et al. Therapie der Migräneattacke und Migräneprophylaxe. Nervenheilkunde 2000; 19: 335 - 3452. DGN-Leitlinien: Diener H-C, Berlit P, Hacke W, Hufnagel A, Meier U, Oertel WH, Prange H, Reichmann H, Rieckmann P, Wallesch C-W, Weller M. DGN-Leitlinien. http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/awmf-frs.htm 2003