15 % Azelainsäure in Hydrogel zur Therapie der papulopustulösen Rosazea

Einleitung

Die Rosazea ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung des Gesichtes, gekennzeichnet durch Flush, persistierende Erytheme, Teleangiektasien, Papeln und Pusteln sowie Talgdrüsen- und Bindegewebshyperplasie (Phymbildung). Das Stadium 2 der Erkrankung ist gekennzeichnet durch persistierende Erytheme, Teleangiektasien sowie Papeln und Pusteln [8]. Die Ätiologie der Erkrankung ist unklar, vermutlich spielt eine Regulationsstörung der Blutgefäße des Gesichtes eine wesentliche Rolle [4]. Topische und systemische Antibiotika wie Metronidazol und Minocyclin sind in der Behandlung der Rosacea papulopustulosa erfolgreich [9]. Beim Wirkmechanismus sind wahrscheinlich weniger die antimikrobiellen Effekte der Antibiotika als ihre antiinflammatorischen auf neutrophile Granulozyten von Bedeutung [2]. Azelainsäure hat neben einer antimikrobiellen Wirkung eine antientzündliche durch Hemmung der Generation von reaktiven Sauerstoffspezies durch neutrophile Granulozyten [1] und immunmodulierende Effekte auf T-Lymphozyten. Die Substanz wirkt daneben auch antikomedogen. In einer 20 %igen Creme (Skinoren® Creme) ist die Substanz seit über 10 Jahren zur Behandlung der Acne vulgaris zugelassen. Der positive Effekt dieser Spezialität auch auf die papulopustulöse Rosazea konnte in einer Doppelblindstudie [3] nachgewiesen werden. In der Folge wurde ein lipidarmes (< 3 %) Hydrogel mit 15 % Azelainsäure (Skinoren® 15 % Gel) entwickelt, das auch zur Therapie der Acne papulopustulosa des Gesichts zugelassen ist. Trotz niedrigerer Konzentration erreicht das Hydrogel verglichen mit der Creme eine deutlich höhere Konzentration des Wirkstoffes in der Haut [5]. Kürzlich wurden zwei Studien publiziert, die die gute Wirksamkeit von Azelainsäure in 15 %igem Hydrogel bei der papulopustulösen Rosazea zeigte [10]. Wir berichten über unsere Erfahrungen mit Skinoren® 15 % Gel bei 4 Patienten mit papulopustulöser Rosazea.

Patienten und Methoden

Patienten und Therapie

Behandelt wurden je 2 weibliche und männliche Patienten (Altersdurchschnitt: 59 Jahre) mit langjährig bestehender, zuletzt untherapierter papulopustulöser Rosazea (Stadium 2 der Rosazea). Ein Patient hatte zusätzlich ein Rhinophym (Stadium 3 der Rosazea). Bei diesem Patienten wurde vor Beginn der Lokaltherapie eine OP des Rhinophyms mittels hochtouriger Schleifung durchgeführt. Alle Patienten wurden angewiesen, 2-mal täglich Skinoren® 15 % Gel (Schering Deutschland GmbH, Berlin) auf ihre Gesichtshaut dünn aufzutragen. Die Behandlungsdauer war bis zu 12 Wochen vorgesehen.

Evaluation des Behandlungserfolges

Zur Bewertung der Erkrankungsaktivität der Rosacea papulopustulosa verwendeten wir den klinischen IGA (Investor's Global Assessment)-Score (Tab. [1]) zur Bewertung von entzündlichen Läsionen, Erythem und Teleangiektasien [10]. Der IGA-Score wurde vor Therapiebeginn und dann alle 4 Wochen bis zu Ende der Beobachtungszeit ermittelt. Darüber hinaus wurden Fotografien vor Therapiebeginn und am Ende der Beobachtungszeit angefertigt.

Tab. 1 Klinischer IGA (Investigator's Global Assessment)-Score zur Bewertung des Schweregrades bei papulopustulöser Rosazea (Rosazea Stadium 2) nach [10].

Grad	0	1	2	3	4	5	6
	frei	minimal	mild	mild bis moderat	moderat	moderat bis schwer	schwer
Papeln und Pusteln	keine	kaum	wenige	deutlich	betont	viele (groß)	sehr viele (konfl.)
Erythem	kein bis Rest	Rest bis mild	mild	mild bis moderat	moderat	moderat bis schwer	moderat bis schwer
Teleangiektasien	keine bis mild	mild bis moderat	mild bis moderat	mild bis moderat	mild bis moderat	moderat	moderat bis schwer

Ergebnisse

Bei allen 4 behandelten Patienten kam es binnen 4 Wochen zu einer Besserung des Befundes. Am Ende der Behandlung war der klinische IGA-Score durchschnittlich auf 61 % des Ausgangswertes gesunken (Abb. [1]). Besonders gut sprachen die entzündlichen Hautveränderungen (Papeln und Pusteln) auf die Therapie an (Besserung des Scores auf 44 %) (Abb. [2]), gefolgt von der Besserung des Erythems (63 %) (Abb. [2] u. [3]). Die Wirkung auf die Teleangiektasien war nur gering (74 %) (Abb. [3]). Alle Patienten tolerierten die Behandlung gut, lokale Nebenwirkungen, insbesondere Hauttrockenheit und -irritation, wurden nicht beobachtet.

Abb. 1 Durchschnittlicher klinischer IGA-Score, und Teilscores für Papeln und Pusteln, Erythem sowie Teleangiektasien bei vier Patienten mit papulopustulöser Rosazea vor und nach Lokaltherapie mit Azelainsäure 15 % Hydrogel (Skinoren® 15 % Gel).

Abb. 2 46-jähriger Patient mit Rosazea und Rhinophym (Stadium 3) vor (a) und nach (b) 8-wöchiger Lokaltherapie mit Azelainsäure 15 % Hydrogel (Skinoren® 15 % Gel). Deutlicher Rückgang von Papeln und Pusteln und Erythem (entsprechend Rückgang des IGA-Scores von 5 auf 3). Außerdem wurde vor Therapiebeginn eine operative hochtourige Schleifung des Rhinophyms durchgeführt.

Abb. 3 58-jährige Patientin mit papulopustulöser Rosazea (Stadium 2) vor (a) und nach (b) 12-wöchiger Lokaltherapie mit Azelainsäure 15 % Hydrogel (Skinoren® 15 % Gel). Deutlicher Rückgang von Papeln und Pusteln und teilweiser Rückgang des Erythems. Allenfalls geringer Effekt auf Teleangiektasien. Rückgang des IGA-Scores von 5 auf 3.

Diskussion

Eine 20 %ige Azelainsäure-Creme zeigte in einer vehikelkontrollierten randomisierten Doppelblindstudie einen signifikanten Effekt auf entzündliche Läsionen (Reduktion auf 27 % des Ausgangswertes) und auf das Erythem (52 %) bei Rosazea papulopustulosa. Keinerlei Effekt wurde auf die Teleangiektasien beobachtet. Allerdings traten bei 49 % der Patienten lokale Nebenwirkungen auf, speziell brennende Missempfindungen [3]. Gegenüber einer 0,75 %igen Metronidazol-Creme zeigte sich die 20 %ige Azelainsäure-Creme in einer doppelblinden Halbseitenstudie als vergleichbar wirksam bezogen auf Papeln, Pusteln und Erythem [7].

In zwei kürzlich erschienenen Publikationen wird über zwei vehikelkontrollierte randomisierte Doppelblindstudien und eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie gegenüber 0,75 %igem Metronidazol-Gel berichtet. 15 %iges Azelainsäure-Hydrogel zeigte eine signifikante Reduktion von Papeln und Pusteln auf 42 % bzw. 49 % und des Erythems auf 56 % bzw. 54 % des Ausgangsbefundes der Rosacea papulopustulosa. Brennende Missempfindungen traten bei etwa einem Drittel der behandelten Patienten auf, waren aber meist nur leicht und vorübergehend [10]. Gegenüber dem 0,75 %igen Metronidazol-Gel zeigte sich das 15 %ige Azelainsäure-Gel in den ersten 8 Therapiewochen als gleichwertig, nach 12 und 15 Wochen als signifikant überlegen (der Behandlungseffekt stagnierte unter Metronidazol-Gel). Die Zahl der Papeln und Pusteln nahm auf 28 % ab, das Erythem ging auf 41 % des Ausgangswertes zurück. Ein therapeutischer Effekt auf die Teleangiektasien wurde in beiden Behandlungsarmen nicht beobachtet [6].

Trotz der kleinen Fallzahl spiegeln auch unsere Resultate mit Skinoren® 15 % Gel diese an größeren Patientengruppen mit topischer Azelainsäure bei papulopustulöser Rosazea gemachten Erfahrungen gut wider: Am besten sprechen die entzündlichen Läsionen der Papeln und Pusteln an. Der therapeutische Effekt auf das Erythem ist ebenfalls deutlich vorhanden, jedoch weniger stark ausgeprägt. Auch bei unseren Patienten fand sich eine Besserung dieser beiden Parameter bereits nach 4 Wochen Therapiedauer. Ein eindeutiger Behandlungseffekt auf die Teleangiektasien der Rosazea ist durch diese Lokaltherapie dagegen nicht zu erwarten. Die Verträglichkeit von Azelainsäure 15 %ig in Hydrogel war bei unseren Patienten durchweg gut. Die topische Anwendung von Skinoren® 15 % Gel stellt eine rasch wirksame Behandlungsform der papulopustulösen Rosazea dar.

Literatur

• 1 Akamatsu H, Komura J, Asada Y, Miyachi Y, Niwa Y. Inhibitory effect of azelaic acid on neutrophil functions: a possible cause for its efficacy in treating patogenetically unrelated diseases.  Arch Dermatol Res. 1991;  283 162-166
• 2 Akamatsu H, Oguchi M, Nishijima S, Asada Y, Takasashi M, Ushijima T, Niwa Y. The inhibition of free radical generation by human neutrophils through the synergistic effects of metronodazole with palitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and acne.  Arch Dermatol Res. 1990;  282 449-454
• 3 Bjerke R, Fyrand O, Graupe K. Double-blind comparison of azelaic acid 20 % cream and its vehicle in treatment of papulo-pustular rosacea.  Acta Dermatovenereol (Stockh.). 1999;  79 456-459
• 4 Dahl M V. Pathogenesis of Rosacea.  Adv Dermatol. 2001;  17 29-45
• 5 Draelos Z D, Graupe K. A new topical formulation of mild to moderate papulopustular rosacea: azelaic acid 15 % gel. American Academy of Dermatology 61th Annual Meeting, San Francisco, California, USA March 21 - 26, 2003 (Poster # 49). 
• 6 Elewski B E, Fleischer A B, Pariser D M. A comparison of 15 % azaleic acid gel and 0.75 % metrinidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial.  Arch Dermatol. 2003;  139 1444-1450
• 7 Maddin S. A comparison of topical azelaic acid 20 % cream and topical metronidazole 0.75 % cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea.  J Am Acad Dermatol. 1999;  40 961-965
• 8 Plewig G, Kligman A M. Acne and Rosacea. 3rd Edition. Berlin; Springer-Verlag 2000: 460-501
• 9 Rebora A. The management of rosacea.  Am J Clin Dermatol. 2002;  3 548-587
• 10 Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of acelaic acid (15 %) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomised phase III studies.  J Am Acad Dermatol. 2003;  48 836-845