Hygienemaßnahmen für Patienten mit Cystischer Fibrose

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Zusammenfassung

Hintergrund: Infektionen der Atemwege verschlechtern signifikant die Prognose von Patienten mit Cystischer Fibrose. Methode: Um Empfehlungen zu Hygienemaßnahmen von mit B. cepacia spp., P. aeruginosa, S. maltophilia oder Alcaligenes spp. besiedelten CF-Patienten geben zu können, wurde ein systematisches Review durchgeführt. Dabei wurden 64 Studien zu Transmissionen dieser Erreger bzw. Empfehlungen zur Isolation betroffener Patienten ausgewertet und hinsichtlich Evidenz und Qualität bewertet. Ergebnisse: In 35 von 36 Studien wird die Isolation B. cepacia spp. besiedelter Patienten empfohlen. In 21 von 25 Studien wird auch die Isolation von mit P. aeruginosa besiedelten Patienten empfohlen. Mit S. maltophilia und Alcaligenes spp. beschäftigen sich nur 5 Studien. Schlussfolgerungen: a) Patienten mit B. cepacia spp. sind immer in Einzelzimmern zu isolieren. b) P. aeruginosa-besiedelte CF-Patienten sollen von nicht besiedelten CF-Patienten getrennt werden. c) Patienten, deren P. aeruginosa, S. maltophila oder Alcaligenes spp. sogar multiresistent sind, sollen sich außerdem auch kein Zimmer mit immunsupprimierten Patienten teilen und sind auch auf Intensivstationen stets zu isolieren.

Abstract

Background: Respiratory tract infections significantly contribute to morbidity and mortality of cystic fibrosis patients. Methods: We conducted a systematic literature review (Pubmed 01/1966 up to 09/2003) in order to present recommendations for the isolation of CF patients colonized with Burkholderia cepacia spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia and Alcaligenes spp. Evidence and quality of 64 publications dealing with pathogen transmission or isolation measurements of colonized patients were evaluated. Results: B. cepacia spp. was dealt most often with and 35 of 36 authors recommended the isolation of patients colonized with this pathogen. Isolation of patients colonized with P. aeruginosa was proposed by 21 of 25 authors. Only 5 studies concerned S. maltophilia or Alcaligenes spp. Conclusions: A) B. cepacia spp. colonized patients need to get a single room for their own. B) P. aeruginosa colonized CF patients should be separated from non-colonized CF patients. C) Patients harbouring even multi drug resistant P. aeruginosa, S. maltophilia or Alcaligenes spp. may not share their room with immunocompromised patients and should also be isolated when treated in intensive care units.

Einleitung

Die Cystische Fibrose (CF) ist die häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit der kaukasischen Bevölkerung. Durch einen Defekt des CFTR-Gens auf Chromosom 7, das für einen transmembranösen Chloridkanal kodiert, kommt es zu einer chronisch progredienten Multiorganerkrankung mit Bildung von viskösem Schleim in exokrinen Drüsen. Etwa 5 % der mitteleuropäischen Bevölkerung sind heterozygote Merkmalsträger. In Deutschland gibt es derzeit etwa 6000 Patienten mit CF. Auf etwa 3.000 Geburten kommt ein weiterer Erkrankungsfall. Durch verbesserte medizinische Versorgung ist die Lebenserwartung dieser Patienten in den letzten 15 Jahren erheblich gestiegen [49]. Im Laufe ihrer Erkrankung werden mehr als die Hälfte der Patienten in ihren unteren Atemwegen mit P. aeruginosa besiedelt. Mehr als 3 % der Patienten werden mit B. cepacia spp. kolonisiert. Infektionen der Atemwege, die von diesen Erregern ausgehen, sind ein bedeutsamer Faktor, der die Prognose der Erkrankung nachteilig beeinflusst [70] [87]. Insbesondere B. cepacia spp. kann bei CF-Patienten zu einer letalen hämorrhagischen Pneumonie mit Sepsis („Cepacia Syndrom”) führen [14] [16] [37] [55]. Die therapeutischen Möglichkeiten gegen diese Erreger vorzugehen sind oft sehr eingeschränkt, denn häufig sind diese Bakterien multi- oder panresistent gegenüber den zur Verwendung stehenden Antibiotika [5] [19].

Früher ging man davon aus, dass diese Erreger nur für CF-Patienten bedeutsam seien und für sonstige Personen nur eine minimale Pathogenität aufweisen [26] [32] [39]. Inzwischen sind jedoch auch für Menschen ohne CF zahlreiche Übertragungen und Infektionen mit zum Teil schwerem klinischem Verlauf beschrieben worden [2] [51] [59] [77]. Aus diesen Gründen sollte es Ziel der hygienischen Maßnahmen sein, Übertragungen dieser Erreger von besiedelten CF-Patienten vor allem auf immunsupprimierte oder unbesiedelte CF-Patienten zu vermeiden.

Die Medizinische Hochschule Hannover ist ein Zentrum für CF-Therapie und versorgt jährlich etwa 440 dieser Patienten. Dabei werden diese Patienten in der Kinderklinik bzw. der Pneumologie für Erwachsene sowohl ambulant als auch stationär betreut. Bisher wurden mehr als 50 CF-Patienten lungentransplantiert und im Anschluss auf den Intensivstationen der Klinik behandelt. Gerade dort kommt es häufig zum Kontakt mit anderen organtransplantierten oder anderweitig immungeschwächten Patienten, denn jährlich werden in der Medizinischen Hochschule mehr als 250 Organtransplantationen verschiedener Art durchgeführt.

Isolationsmaßnahmen für besiedelte Patienten im Krankenhaus bedingen stets einen hohen personellen und finanziellen Aufwand. Viele Patienten leiden zusätzlich unter der sozialen Trennung von anderen Patienten [29]. Durch dieses systematische Review soll die Frage beantwortet werden, ob und in welchem Umfang Patienten mit einem Nachweis von B. cepacia spp., S. maltophilia oder P. aeruginosa von anderen CF-Patienten oder sonstigen gefährdeten Patienten isoliert werden sollen.

Material und Methoden

Es wurde zu diesem Zweck eine MEDLINE-Abfrage von 01/1966 - 09/2003 mit folgenden Suchbegriffen durchgeführt: („burkholderia” OR „cepacia” OR „stenotrophomonas” OR „maltophilia” OR „alcaligenes” OR „pseudomonas” OR „aeruginosa”) AND („cystic” AND „fibrosis”) AND („transmission” OR „outbreak” OR „nosocomial”). Dabei wurden Umgebungsuntersuchungen sowie Ergebnisse aus Ferienlagern ebenfalls beurteilt. Comments, Letters, Editorials und Reviews hingegen wurden ausgeschlossen. Alle eingeschlossenen Studien wurden auf ihre inhaltliche Relevanz hin geprüft. Die Literaturverzeichnisse der danach verbleibenden Referenzen wurden auf das Vorhandensein weiterer thematisch bedeutsamer Studien gesichtet. Diese Studien wurden nach folgenden Kriterien qualitativ geordnet: Prospektiv angelegte und kontrollierte Studien, die molekulare Diagnostik zum Nachweis von Übertragungen verwendet haben, wurden als Level „1” kategorisiert, nicht kontrollierte Studien dieser Art als Level „2”. Retrospektiv angelegte Studien mit molekularer Diagnostik wurden als Level „3” gewertet. Alle übrigen Studien wurden mit „4” beurteilt und zur Erstellung des Merkblattes nicht herangezogen, da eine alleinige Phänotypisierung weniger verlässlich als eine Genotypisierung ist [71].

Soweit möglich, wurden die Studien eingeteilt in „vom Verfasser Isolation empfohlen” bzw. „Isolation nicht erforderlich”. Zusätzlich zu den Veröffentlichungen, in denen ausdrücklich Isolationsmaßnahmen für besiedelte Patienten empfohlen werden, wurden auch Studien, in denen die Verfasser Übertragungen der Erreger von Mensch zu Mensch fanden oder für wahrscheinlich hielten sowie Studien in Kliniken, in denen eine Isolation besiedelter Patienten bereits praktiziert wird, als „vom Verfasser Isolation empfohlen” gewertet.

Ergebnisse

Mit der beschriebenen Medline-Abfrage wurden 179 Veröffentlichungen gefunden. Nach Elimination irrelevanter Studien und Durchsicht der Literaturverzeichnisse ergaben sich letztlich 64 Veröffentlichungen, die sich mit unserer Fragestellung befassen. Die qualitative Verteilung der gefundenen Literatur gestaltete sich folgendermaßen: 1 Studie des Levels 1, 15 Studien des Levels 2 und 48 Studien des Levels 3. Studien, die sich mit mehr als einer Erregerspezies befassen, wurden auch mehrfach gezählt.

Der am häufigsten untersuchte Erreger im insgesamt auch größten Patientenkollektiv ist Burkholderia cepacia. Wegen ihrer vergleichbaren Pathogenität wurden S. maltophilia und Alcaligenes spp. zu einer Erregergruppe zusammengefasst. Die genaue Verteilung der Studien verschiedener Qualität auf die einzelnen Erregergruppen sowie die Gesamtzahl der darin untersuchten Patienten ist in der Tab. [1] dargestellt. Mit B. cepacia spp. beschäftigten sich 36 Studien, für S. maltophilia oder Alcaligenes spp. wurden 5 Studien gefunden und 25 Studien betrafen P. aeruginosa. Tab. [2] zeigt die Aufteilung der gefundenen Studien nach den Empfehlungen zur Isolation durch die jeweiligen Verfasser für die einzelnen Erregergruppen. In 35 von 36 Studien zu B. cepacia spp. wird die Isolation besiedelter Patienten von nicht besiedelten CF-Patienten empfohlen. Gleiches gilt für P. aeruginosa in 21 von 25 gefundenen Publikationen.

Tab. 2 Verteilung gefundener Studien nach der Isolationsempfehlung ihrer Verfasser in Abhängigkeit vom Erreger. Es haben sich zwei Studien mit mehreren Erregerspezies beschäftigt. Diese Studien wurden daher mehrfach gezählt

Erreger	PRO Isolation	CONTRA Isolation
B. cepacia spp.	35	1
S. maltophilia/Alcaligenes spp.	1	4
P. aeruginosa	21	4

Tab. 1 Anzahl gefundener Studien und beteiligter Patienten von Studien mit molekularer Diagnostik geordnet nach Erregerart. Es haben sich zwei Studien mit mehreren Erregerspezies beschäftigt. Diese Studien wurden daher mehrfach gezählt

Erreger	Anzahl der Studien Level 1	Anzahl der Studien Level 2	Anzahl der Studien Level 3
B. cepacia spp.	1 50 Patienten [68]	6 543 Patienten [1] [27] [38] [50] [52] [61]	29 1533 Patienten [2, 3, 6, 11, 15, 17, 20, 35, 42, 43, 53, 54, 56, 62, 65, 67, 69, 72 - 74, 76, 79, 83, 85, 86, 88, 92, 97, 98]
S. maltophilia/Alcaligenes spp.	nicht gefunden	nicht gefunden	5 353 Patienten [25] [30] [48] [63] [97]
P. aeruginosa	nicht gefunden	10 480 Patienten [12, 13, 27, 33, 40, 44 - 46, 66, 80]	15 1048 Patienten [4, 7, 18, 24, 47, 57, 58, 78, 81, 82, 84, 89, 91, 99, 100]

Diskussion

Randomisierte und kontrollierte Studien konnten bei unserer Literaturrecherche nicht gefunden werden und sind wohl aus ethischen Gründen auch kaum durchführbar, da die Verschlechterung der Prognose durch Infektionen mit diesen Bakterien gut beschrieben ist.

In der Mehrzahl der gefundenen Studien wurden Isolate verschiedener CF-Patienten und - sofern beprobt - Umweltisolate durch Typisierung auf deren Klonalität hin überprüft. Auf diese Weise ist jedoch nicht zwingend eine Transmission im Krankenhaus bewiesen, da gerade dieses Patientenkollektiv durch eine Vielzahl von regionalen und internationalen Selbsthilfegruppen auch außerhalb des Krankenhauses sozialen Kontakt hat und bei einer solchen Gelegenheit der Keim verbreitet worden sein könnte. Solche Übertragungen z. B. von B. cepacia spp. außerhalb der Klinik zeigen Studien, bei denen zu Beginn und am Ende von Zusammenkünften (z. B. Ferienlagern) von CF-Patienten deren Kolonisationsstatus erhoben wurde [68]. Durch Nachweis einer negativen Ausgangslage konnte hier gezeigt werden, dass durch soziale Kontakte der Patienten der Keim von unbesiedelten Patienten neu akquiriert worden sein muss. Zur Sicherheit befürworten viele Autoren aus diesem Grund die grundsätzliche Trennung B. cepacia-besiedelter von nicht B. cepacia-besiedelten Patienten wann immer es möglich ist [27] [38] [43] [50] [52] [61] [64].

Da insgesamt nur 5 Studien mit molekularer Diagnostik zu Übertragungen von S. maltophilia und Alcaligenes spp. bei CF-Patienten gefunden werden konnten - darunter nicht eine Studie der Level 1 oder 2 (siehe Tab. [1]) - sind die Empfehlungen für diese Erreger analog zu den Pseudomonaden verfasst worden.

Übertragungen von P. aeruginosa bei nicht-CF-Patienten sind häufig beschrieben und zeigen Transmissionsraten von bis zu 50 pro 100 Isolate [8] [9]. Die Überlebenszeit gram-negativer Bakterien kann auf trockenen Oberflächen je nach Inokulationsdosis und Beschaffenheit der Oberfläche Monate betragen. Im Sputum von CF-Patienten ist mitunter eine Keimlast von 10⁸ pro ml nachweisbar [90] und relevante Erreger bleiben darin in sonst trockener Umgebung noch weitaus länger anzüchtbar. Dies spricht sogar für eine noch höhere Wahrscheinlichkeit der Übertragung von P. aeruginosa aus CF-Patienten gegenüber P. aeruginosa aus nicht-CF-Patienten [28] [31] [41] [60].

In Zentren, die CF-Patienten betreuen, ist es unabdingbar, die Transmissionen von Burkholderia cepacia spp., P. aeruginosa, S. maltophilia und Alcaligenes spp. zu verhindern. Die an unserer Klinik in einem Merkblatt umgesetzten Richtlinien (Abb. [1a c]) sind das Ergebnis dieser Literaturrecherche, einem Konsensus mit Ärzten der pädiatrischen und der erwachsenen CF-Klinik sowie den aktuell veröffentlichten Empfehlungen der Cystic Fibrosis Foundation [75].

Abb. 1a c Faltblatt zu Hygienemaßnahmen bei Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) der Medizinischen Hochschule Hannover. Dieses Merkblatt ist auch abrufbar im Internet unter http://www.mh-hannover.de/institute/mikrobiologie/Merkblatt/CF_200212.pdf

Die Notwendigkeit einer Isolierung von Patienten, die mit B. cepacia spp. besiedelt sind, erscheint angesichts der damit verbundenen Prognose unstrittig. Behandelndes Personal, das Kontakt mit diesen Patienten hat, soll dabei sowohl einen Schutzkittel als auch Handschuhe tragen. Beim Verlassen des Patientenzimmers ist von allen Personen eine hygienische Händedesinfektion durchzuführen. Die Patienten werden angehalten, beim Verlassen ihres Zimmers einen Mundschutz anzulegen. Entsprechende Empfehlungen zur Teilnahme an Kuraufenthalten werden den Patienten - in Abhängigkeit von den dort praktizierten Isolationsmaßnahmen - ebenfalls mitgeteilt. Bislang sind folgende Subtypen (Genomovare) von B. cepacia beschrieben worden [21] [22] [23] [36] [93] [94] [95] [96]: B. cepacia (genomovar I), B. multivorans (genomovar II), B. cenocepacia (genomovar III), B. stabilis (genomovar IV), B. vietnamiensis (genomovar V), B. cepacia (genomovar VI), B. ambifaria (genomovar VII), B. anthina (genomovar VIII) and B. pyrrocinia (genomovar IX). Epidemiologische Studien geben Hinweise auf Unterschiede bezüglich der Transmissionsfrequenz sowie der Pathogenität einzelner Genomovare [3] [10] [34]. Insbesondere B. cenocepacia scheint dabei leicht übertragbar und mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert zu sein [56] [83]. Inwieweit daher Einschränkungen der Hygienemaßnahmen auf einzelne Genomovare dieser heterogenen Erregergruppe sinnvoll und zulässig sind, bleibt abzuwarten.

Patienten, bei denen eine Besiedelung mit Pseudomonaden aus vorherigen Aufenthalten bereits bekannt ist, werden seit jeher von anderen CF-Patienten, besiedelten und nicht besiedelten, getrennt. Verglichen mit üblichen Pseudomonas spp., die als Erreger nosokomialer Infektionen bekannt und gefürchtet sind, zeigen die stark mukoiden Isolate, wie sie bei CF-Patienten anzutreffen sind, nach derzeitigem Wissensstand für immunkompetente Patienten ohne CF eine geringere Pathogenität durch Verlust verschiedener Pathogenitätsfaktoren. Daher gelten, sofern diese Erreger in vitro nicht multiresistent getestet worden sind, ansonsten keine Einschränkungen bei der Auswahl von Mitpatienten im selben Zimmer.

Ein besonderes Risiko sehen wir dann, wenn die Erreger multiresistent sind und das Risiko der Übertragung eines solchen Erregers auf Mitpatienten existiert. In unserer Klinik gelten Erreger als multiresistent, bei denen weniger als 2 bakterizid wirksame Antibiotikagruppen in vitro sensibel getestet worden sind. Patienten mit multiresistenten S. maltophilia, Alcaligenes spp. oder P. aeruginosa sollen sich daher nicht das Zimmer mit anderen CF-Patienten oder immunsupprimierten Patienten (z. B. transplantierte Patienten oder hämatologisch-onkologische Patienten) teilen. Auf Intensivstationen gilt aus diesem Grund ebenfalls stets die Empfehlung zur Isolierung dieser Patienten.

Möglicherweise wären CF-Patienten weniger irritiert, wenn in verschiedenen Kliniken diesbezüglich ein einheitliches Vorgehen angewendet wird. Wir empfehlen deshalb den hier vorgestellten Vorschlag zur Übernahme.

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