Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH): Therapieansätze

Inhaltsübersicht

Eine Fettleber kommt in der westlichen Welt bei 20 - 30 % der Erwachsenen vor. Etwa 10 % von ihnen entwickeln eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) [24]. Die Diagnose ist in Betracht zu ziehen, wenn bei einer Fettleber (Sonographie) mit erhöhten Transaminasen andere Ursachen wie chronische Hepatitiden unwahrscheinlich sind. Wichtig ist eine glaubhaft fehlende übermäßige Alkoholexposition. Histologisch ist die NASH von einer alkoholischen Steatohepatitis (ASH) nicht sicher unterscheidbar. In der Mehrzahl der Fälle verläuft sie klinisch und histologisch benigne; sie kann jedoch über eine Fibrosierung zur Zirrhose fortschreiten (Abb. [1]). Prognostisch ungünstig sind Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, rascher Gewichtsverlust, hohe Transaminasen, der histologische Nachweis von Mallory-Körperchen und wahrscheinlich eine erhöhte Eisenbeladung der Leber. In Spätstadien kann sich ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) entwickeln. Nach dem „two hit”-Modell entsteht die NASH auf dem Boden einer Leberverfettung („first hit”) durch Einwirkung zusätzlicher Faktoren, die eine Zellschädigung und eine Entzündung auslösen („second hit”). Pathogenetisch spielen reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxigen species, ROS) und eine mitochondriale Dysfunktion eine zentrale Rolle [24].

Abb. 1 Histologischer Aspekt einer progredienten Steatohepatitis mit fibrotischem Umbau (freundliche Genehmigung von Fr. Dr. Radke, Berlin).

kurzgefasst: Die NASH muss bei Patienten ohne Alkoholabusus mit Fettleber und erhöhten Transaminasen in die engere Differentialdiagnose einbezogen werden.

Therapie

Ansatzpunkte therapeutischer Überlegungen sind Maßnahmen, die die Leberverfettung reduzieren, den oxidativen Stress verringern und die Leberzelle vor seinen Folgen schützen. Ziel ist es, ein Fortschreiten der Erkrankung zur Zirrhose zu verhindern, in deren Endstadium nur eine Lebertransplantation in Frage kommt.

Allgemeine Maßnahmen

Alle Faktoren, die zur Entwicklung einer NASH beitragen können, sollten eliminiert oder minimiert werden. Dazu gehören eine Umstellung der Lebensgewohnheiten bei Adipösen und Diabetikern, eine gute Zucker-, Lipid- und Blutdruckeinstellung, und die Vermeidung von toxischen Substanzen, wie Benzol, Xylol, Vinylchlorid und Alkohol. Medikamente, die eine NASH auslösen können [8], sollten auf Verzichtbarkeit überprüft werden. Fettarme Diät und körperliche Aktivität führen zu einer Verbesserung der Leberenzyme und des Serum-Cholesterins bei NASH-Patienten [14].

Gewichtsreduktion

Eine Gewichtsreduktion kann zur Abnahme der NASH-bedingt erhöhten Transaminasen führen und zudem die CYP2E1-Aktivität reduzieren [7]. Da sie bei NASH-Patienten jedoch auch zu einer Verschlechterung der Leberwerte führen kann, sollte sie nur langsam und unter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Mit Orlistat (einem intestinalen Lipaseinhibitor) ließ sich bei drei Patienten eine Reduktion des Gewichts und der Transaminasen erzielen [11]. Eine Gewichtsabnahme durch Diät und körperliche Aktivität soll nicht nur biochemische, sondern auch histologische Leberbefunde bessern können [9].

Beeinflussung der Darmflora

Antibiotika reduzieren die Endotoxinämie bei einer total parenteraler Ernährung oder einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms (z. B. beim Blind-loop-syndrom) und wirken sich günstig auf die Steatohepatitis aus. Probiotica führen bei Labortieren mit Steatohepatitis zu einer Verbesserung der Leberhistologie, einer Reduktion des Leberfettgehalts und einer Abnahme der ALAT; sie reduzieren zudem die Insulinresistenz [18]. Aussagekräftige Studien beim NASH-Patienten hierzu fehlen noch.

Metformin

Metformin vermindert die hepatische Steatose mit der Folge einer deutlichen Verminderung des Quotienten aus Lebergewicht und Körpergewicht und reduziert im Tierversuch und beim Menschen zudem die Transaminasen [3].

Thiazolidindione

Thiazolidindione werden beim Diabetes mellitus zur Erhöhung der Insulinsensitivität eingesetzt. Da eine Hyperinsulinämie bei peripherer Insulinresistenz ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung der NASH zu sein scheint [5], wurde die Hypothese aufgestellt, dass sie einen positiven therapeutischen Effekt haben könnten. In einer kleinen Studie mit 10 übergewichtigen Patientinnen wurde der Effekt von Troglitazon auf Laborwerte und Histologie untersucht. Die ALAT-Werte sanken meist bereits innerhalb eines Monats deutlich und erreichten vielfach Normwerte [4]. In einer weiteren Studie an 30 NASH-Patienten erhöhte sich die Insulinempfindlichkeit, reduzierten sich Transaminasen und Leberfettgehalt [23] und verbesserte sich die Leberhistologie signifikant [25]. Eine jüngere Studie berichtet über die Behandlung von18 nichtdiabetischen NASH-Patienten mit Pioglitazon, bei denen sich die ALAT mehrheitlich normalisierte und der Leberfettgehalt reduzierte; der Gesamtkörperfettgehalt und das Körpergewicht stiegen jedoch [26]. Glitazone sind viel versprechend; größere Studien und Langzeiterfahrungen fehlen noch.

Acarbose

Acarbose vermindert bei Labortieren mit Steatohepatitis die Steatose und Entzündung in der Leber. TNF-a und CYP2E1 wurden geringer als bei Vergleichstieren exprimiert; ebenso fand sich weniger Prokollagen-RNA [19]. Erfahrungen beim Menschen fehlen noch.

Ursodeoxycholsäure (UDCA)

UDCA hat choleretische, membranstabilisierende, zytoprotektive, immunmodulatorische, antiapoptotische und antifibrotische Eigenschaften [16] und wird bei chronischen Leberkrankheiten mit günstigem Erfolg eingesetzt. Erste Erfahrungen an NASH-Patienten waren ebenfalls positiv. In einer neueren randomisierten Studie an 126 NASH-Patienten fanden sich jedoch keine signifikanten Veränderungen zwischen Verum- und Placebogruppe [20]. Die Diskrepanz der Ergebnisse erfordert weitere Untersuchungen.

Clofibrat

Clofibrat zeigte in einer Studie an 16 NASH-Patienten mit Hypertriglyzeridämie keine günstigen Effekte auf Leberwerte und Histologie [15].

Atorvastatin

In einer Studie an 27 Patienten mit NASH und Hyperlipidämie führte Atorvastatin zu einer signifikanten Senkung der Transaminasen und Cholestaseenzyme [13].

Probucol

Probucol ist ein Lipidsenker mit starken antioxidativen Eigenschaften, der in einer Studie an 17 Patienten mit histologisch gesicherter NASH zu einer signifikanten Senkung der Transaminasen mit Normalisierung in 9 Fällen führte [21]. Probucol ist in Deutschland nicht im Handel.

Vitamin E

Vitamin E (Tocopherol) ist ein wirksames Antioxidans. In einer Pilotstudie wurde es 11 Kindern zwischen 3 Monaten und 16 Jahren mit NASH verabreicht. ALAT, ASAT und alkalische Phosphatase fielen deutlich ab und stiegen nach Unterbrechung der Therapie erneut an [17]. In einer Studie an 16 Erwachsenen mit NASH wurde der Effekt einer antiatherogenen Kost plus Bewegungsübungen mit und ohne Vitamin E untersucht. Diät und Körperbewegung verursachten alleine bereits eine signifikante Senkung von Interleukin 6 (IL6), nicht dagegen von TNF-a und IL8. Vitamin E bewirkte keine zusätzlichen signifikanten Effekte [14]. In einer weiteren Studie an 45 NASH-Patienten wurde festgestellt, dass Vitamin E in Kombination mit Vitamin C bei NASH-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der Fibrose, nicht aber der Entzündung oder der ALAT führte [12]. Es wurde kritisiert, dass sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Verum-und Plazebogruppe fanden, die ebenfalls einen Rückgang der Fibrose aufwies [2]. Damit ist für Vitamin E beim Erwachsenen mit NASH bisher noch kein sicherer Therapieerfolg nachgewiesen worden.

Betain

Betain ist ein natürliches Stoffwechselprodukt von Cholin. Eine Cholin-defiziente Ernährung führt im Tierversuch zur Entwicklung einer Steatohepatitis. In einer Studie wurden 191 NASH-Patienten mit Betain oder einem Plazebo behandelt. In der Verumgruppe kam es zur Abnahme der hepatischen Steatose und der Transaminasen [22]. In einer weiteren Studie an 10 NASH-Patienten verbesserten sich die Transaminasen zum Teil deutlich; histologisch nahmen Grad der Steatose, Entzündung und Fibrosierung ab [1]. Eine Überprüfung dieser Erfolg versprechenden Substanz in weiteren Studien muss abgewartet werden.

N-Acetylcystein

N-Acetylcystein erhöht den Glutathionspiegel und stärkt damit das wichtigste antioxidative Prinzip in der Leber. Es führte in einer kleinen Studie an 11 Patienten zu einer signifikanten Reduktion der Transaminasen und der g-Glutamyltranspeptidase (g-GT). Die Arbeit ist bisher nur als Abstract veröffentlicht worden [10] und bedarf der Bestätigung.

kurzgefasst: Eine etablierte Therapie der NASH gibt es derzeit nicht. Auf dem Boden bisheriger Beobachtungen können als Grundlage der Behandlung bei Übergewichtigen und Diabetikern eine vorsichtige Gewichtsreduktion durch Diät und körperliche Aktivität und eine gute Zuckereinstellung angesehen werden. Bei Patienten mit Hyperlipidämie scheint eine Lipidsenkung mit Statinen und bei Patienten mit bakterieller Überwucherung des Dünndarms und Endotoxinämie eine Bereinigung der Grundbedingung evt. unter Einsatz von Antibiotika eine günstige Wirkung auf den Verlauf der NASH zu haben.

Fazit

Bisher gibt es keine allgemein als wirksam anerkannte Behandlung der NASH. Die pathophysiologischen Erkenntnisse haben jedoch eine Reihe gut begründeter Hypothesen für eine aussichtsreiche Therapie hervorgebracht. Die meisten klinischen Studien sind sehr klein und wegen dadurch bedingter methodischer Probleme (wie „sampling error” bei der Leberbiopsie oder „regression to mean”) nur beschränkt aussagekräftig [6]. Größere gut kontrollierte Studien sind erforderlich, um entscheiden zu können, ob und welche Medikamente für welche Patienten zu empfehlen sind. Ebenso ist abzuwarten, ob Maßnahmen, die in tierexperimentellen Studien zu positiven Ergebnisse geführt haben, beim Menschen eine therapeutische Option darstellen.

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