Transplantation of Haematopoietic Stem Cells Derived from Cord Blood, Bone Marrow or Peripheral Blood: A Single Centre Matched-Pair Analysis in a Heterogeneous Risk Population

Abstract

Background: Beside the transplantation of haematopoietic stem cells derived from bone marrow (BMT) and peripheral blood (PBSCT) in the absence of a well-matched donor, transplantation of cord blood (CBT) has been shown to be a valid alternative. To validate the efficacy of CBT in comparison to BMT and PBSCT we performed a single-centre based matched-pair analysis. Patients and Methods: Between 1996 and 2003, 15 paediatric patients with non-malignant and malignant diseases of heterogenous risk underwent CBT. 198 paediatric patients undergoing BMT or PBSCT during the same time and at the same centre were available for selection as appropriate controls for matched-pair analysis. Matching criteria in descending hierarchy were disease, risk status, type of donor, age at HSCT, gender and year of transplantation. 47 % of CB grafts were ≤ 4/6 HLA-matched whereas close to 90 % of grafts in the BMT and PBSCT cohorts were completely matched. Results: Neutrophil engraftment was comparable in CB and BM recipients (p = 0.529) while engraftment following PBSCT occurs significantly earlier (p < 0.01). Median time to neutrophil recovery was 20 (range: 13-36), 19 (14-28) and 14 (9-24) days for the CBT, BMT and PBSCT cohort respectively. Of note contrary to the expectation, with regard to a reduced risk of Graft-versus-Host-Disease (GvHD) there was no clear advantage in the CBT cohort with a similar overall GvHD rate in all 3 groups. This observation can be attributed to the fact that in the CBT cohort the proportion of patients with an HLA-mismatched donor was higher than in the other cohorts. Rate of death of complications (DOC) was high in CB recipients (40 %), but not statistically different from BM (27 %) and PBSC recipients (13 %). In contrast to the CBT and BMT cohort with only 1 patient dead of disease (DOD), 4 PBSC recipients (31 %) died suffering from a relapse. 2-year event-free survival (EFS) in patients with malignant disease was 38.5 %, 69.2 % and 33.0 % for the CBT, BMT and PBSCT cohort respectively. 5-year overall survival (OS) was 53.3 % in the CBT, 66.4 % in the BMT and 50.9 % in the PBSCT cohort. There was no statistical difference between the cohorts transplanted with CB and BM or PBSC regarding EFS and OS (EFS: p = 0.24 and p = 0.72; OS: p = 0.53 and p = 0.64). Conclusions: Transplantation of ≤ 4/6 HLA-matched CB grafts seems to be associated with a higher risk of GvHD, graft rejection and lethal opportunistic infection. With an overall survival of 53 % in our 15 patients this analysis documents that even in high risk patients, CB may be a valid alternate HSC source in children who lack a well-matched donor. This is especially true, if a > 4/6 HLA-matched CB with > 2.0 × 10⁷ total nucleated cells/kg bodyweight is available. Thus, parallel to the search for a BM or PBSC donor, searching for an adequate CB unit should be initiated.

Zusammenfassung

Hintergrund: Neben der Transplantation von Knochenmark (KMT) oder der von aus peripherem Blut gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen (PBSZT) wird die Transplantation von Nabelschnurblut (NBT) als eine alternative Behandlungsmöglichkeit im Falle eines fehlenden passenden Spenders angesehen. Um die Effizienz der NBT im Vergleich zur KMT und PBSZT zu untersuchen, führten wir eine Matched-Pair-Analyse an unserem Zentrum durch. Patienten und Methoden: Im Zeitraum von 1996 und 2003 erhielten 15 Kinder mit nicht-malignen und malignen Erkrankungen unterschiedlichen Risikos eine NBT an unserem Zentrum. 198 im gleichen Zeitraum an unserem Zentrum transplantierte KMT- oder PBSZT-Patienten standen für die Matched-Pair-Analyse zur Verfügung. Als Auswahlkriterien wurden mit absteigender Priorität die Art der Erkrankung, der Remissionsstatus, die Art der Stammzellspende (verwandt oder unverwandt), das Alter bei der Transplantation, das Geschlecht sowie das Transplantationsjahr verwendet. 47 % der Nabelschnurbluttransplantate waren ≤ 4/6 HLA-angepasst, während ca. 90 % der Transplantate in der KMT- und PBSZT-Gruppe vollständig HLA-angepasst waren. Ergebnisse: Das Zeitintervall bis zum Erreichen eines neutrophilen Engraftments war zwischen der NBT- und KMT-Gruppe vergleichbar (p=0,529), während das Engraftment nach PBSZT deutlich früher auftrat (p < 0,01). Der Zeitmedian für das Erreichen des neutrophilen Engraftments betrug für die NBT-, KMT- und PBSZT-Gruppe 20 (13-36), 19 (14-28) bzw. 14 (9-24) Tage. Im Gegensatz zu der Erwartung, dass in der NBT-Gruppe ein niedrigeres Risiko für die Entwicklung einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD) vorhanden ist, lag mit einer gleichen Rate an GvHD in allen 3 Gruppen kein Vorteil für die NBT-Gruppe vor. Diese Beobachtung kann der Tatsache zugeschrieben werden, dass in der NBT-Gruppe im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen ein höherer Anteil an nicht adäquat HLA-angepassten Spendern vorlag. Die Rate an durch Nebenwirkungen der Transplantation bedingten Todesfällen war mit 40 % in der NBT-Gruppe erhöht, unterschied sich aber nicht statistisch signifikant von der KMT- (27 %) oder PBSZT-Gruppe (13 %). Im Gegensatz zu der NBT- und KMT-Gruppe mit nur je einem an einem Rezidiv verstorbenen Patienten, verstarben in der PBSZT-Gruppe 4 Patienten an einem Rezidiv (31 %). Das 2-Jahres-ereignisfreie-Überleben (EFS) lag bei den Patienten mit malignen Erkrankungen der NBT-, KMT- und PBSZT-Gruppe bei 38,5 %, 69,2 % bzw. 33,0 %. Das Gesamtüberleben bezogen auf 5 Jahre betrug 53,3 % in der NBT-Gruppe, 66,4 % in der KMT- und 50,9 % in der PBSZT-Gruppe. Dabei war bezüglich des EFS und OS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der NBT- und der KMT- oder PBSZT-Gruppe auszumachen (EFS: p = 0,24 und p = 0,72; OS: p = 0,53 und p = 0,64). Schlussfolgerung: Die Transplantation von ≤ 4/6 HLA-angepasstem Nabelschnurblut scheint mit einem höheren Risiko für GvHD, Transplantatabstoßung und tödlichen opportunistischen Infektionen vergesellschaftet zu sein. Mit einem Gesamtüberleben von 53 % bei 15 transplantierten Kindern unterstreicht diese Studie, dass die NBT unabhängig vom vorliegenden Erkrankungsrisiko eine alternative Behandlungsmöglichkeit bei Kindern darstellt, für die kein passender Spender gefunden werden konnte. Dieses gilt insbesondere dann, wenn ein > 4/6 HLA-angepasstes Nabelschnurbluttransplantat mit einem Zellvolumen > 2,0 × 10⁷ kernhaltigen Zellen/kg Körpergewicht vorliegt. Daher sollte die Suche nach einem geeigneten Nabelschnurbluttransplantat parallel zu der Suche nach einem KM- oder PBSZ-Spender begonnen werden.

Key words

Haematopoietic stem cell transplantation - bone marrow transplantation - cord blood transplantation - matched-pair analysis - leukaemia

Schlüsselwörter

Hämatopoetische Stammzelltransplantation - Knochenmarktransplantation - Nabelschnurbluttransplantation - Matched-Pair-Analyse - Leukämie

References

• 1 Alonso J M, Regan D M, Johnson C E, Oliver D A, Fegan R, Lasky L C, Wall D A. A simple and reliable procedure for cord blood banking, processing, and freezing: St Louis and Ohio Cord Blood Bank experiences.  Cytotherapy. 2001;  3 429-433
• 2 Arai S, Klingemann H G. Hematopoietic stem cell transplantation: bone marrow vs. mobilized peripheral blood.  Arch Med Res. 2003;  34 545-553
• 3 Ballen K K, Hicks J, Dharan B, Ambruso D, Anderson K, Bianco C, Bemiller L, Dickey W, Lottenberg R, O'Neill M, Popovsky M, Skerrett D, Sniecinski I, Wingard J R. Racial and ethnic composition of volunteer cord blood donors: comparison with volunteer unrelated marrow donors.  Transfusion. 2002;  42 1279-1284
• 4 Barker J N, Davies S M, DeFor T, Ramsay N K, Weisdorf D J, Wagner J E. Survival after transplantation of unrelated donor umbilical cord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow: results of a matched-pair analysis.  Blood. 2001;  97 2957-2961
• 5 Barker J N, Krepski T P, DeFor T E, Davies S M, Wagner J E, Weisdorf D J. Searching for unrelated donor hematopoietic stem cells: availability and speed of umbilical cord blood versus bone marrow.  Biol Blood Marrow Transplant. 2002;  8 257-260
• 6 Barker J N, Wagner J E. Umbilical cord blood transplantation: current practice and future innovations.  Crit Rev Oncol Hematol. 2003;  48 35-43
• 7 Beck J F, Klingebiel T, Kreyenberg H, Schaudt A, Wölle W, Niethammer D, Bader P. Relapse of childhood ALL, AML and MDS after allogeneic stem cell transplantation can be prevented by donor lymphocyte infusion in a critical stage of increasing mixed chimerism.  Klin Pädiatr. 2002;  214 201-205
• 8 Cohen S B, Dominiguez E, Lowdell M, Madrigal J A. The immunological properties of cord blood: overview of current research presented at the 2nd EUROCORD workshop.  Bone Marrow Transplant. 1998;  22 (Suppl 1) S 22-S 25
• 9 Cohen Y, Nagler A. Umbilical cord blood transplantation - how, when and for whom?.  Blood Rev. 2004;  18 167-179
• 10 Confer D L. Unrelated marrow donor registries.  Curr Opin Hematol. 1997;  4 408-412
• 11 Enczmann J, Rinker M, Kiesel U, Kuhröber A, Kögler G, Nürnberger W, Göbel U, Wernet P. Donor selection process for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at the university hospital of Düsseldorf (1997-1998).  Klin Pädiatr. 1999;  211 218-223
• 12 Gluckman E, Rocha V, Chevret S. Results of unrelated umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation.  Rev Clin Exp Hematol. 2001;  5 87-99
• 13 Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner C D, Neiman P E, Clift R A, Lerner K G, Thomas E D. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors.  Transplantation. 1974;  18 295-304
• 14 Graf Finckenstein F, Zabelina T, Dürken M, Dahlke J, Kröger N, Krüger W, Janka-Schaub G, Erttmann R, Zander A R, Kabisch H. Unrelated donor stem cell transplantation in children: low toxicity using a GvHD-prophylaxis regimen with CSA, MTX, metronidazole,iv-immunoglobulin and ATG.  Klin Pädiatr. 2002;  214 206-211
• 15 Hahn T, Bunworasate U, George M C, Bir A S, Chinratanalab W, Alam A R, Bambach B, Baer M R, Slack J L, Wetzler M, Becker J L, McCarthy P L. Use of nonvolume-reduced (unmanipulated after thawing) umbilical cord blood stem cells for allogeneic transplantation results in safe engraftment.  Bone Marrow Transplant. 2003;  32 145-150
• 16 Jones J, Stevens C E, Rubinstein P, Robertazzi R R, Kerr A, Cabbad M F. Obstetric predictors of placental/umbilical cord blood volume for transplantation.  Am J Obstet Gynecol. 2003;  188 503-509
• 17 Kögler G, Somville T, Göbel U, Hakenberg P, Knipper A, Fischer J, Adams O, Krempe C, McKenzie C, Rüttgers H, Meier W, Bellmann O, Streng H, Ring A, Rosseck U, Rocha V, Wernet P. Haematopoietic transplant potential of unrelated and related cord blood: the first six years of the EUROCORD/NETCORD Bank Germany.  Klin Pädiatr. 1999;  211 224-232
• 18 Locatelli F, Rocha V, Chastang C, Arcese W, Michel G, Abecasis M, Messina C, Ortega J, Badell-Serra I, Plouvier E, Souillet G, Jouet J P, Pasquini R, Ferreira E, Garnier F, Gluckman E. Factors associated with outcome after cord blood transplantation in children with acute leukemia. Eurocord-Cord Blood Transplant Group.  Blood. 1999;  93 3662-3671
• 19 Locatelli F, Rocha V, Reed W, Bernaudin F, Ertem M, Grafakos S, Brichard B, Li X, Nagler A, Giorgiani G, Haut P R, Brochstein J A, Nugent D J, Blatt J, Woodard P, Kurtzberg J, Rubin C M, Miniero R, Lutz P, Raja T, Roberts I, Will A M, Yaniv I, Vermylen C, Tannoia N, Garnier F, Ionescu I, Walters M C, Lubin B H, Gluckman E. Related umbilical cord blood transplantation in patients with thalassemia and sickle cell disease.  Blood. 2003;  101 2137-2143
• 20 Michel G, Rocha V, Chevret S, Arcese W, Chan K W, Filipovich A, Takahashi T A, Vowels M, Ortega J, Bordigoni P, Shaw P J, Yaniv I, Machado A, Pimentel P, Fagioli F, Verdeguer A, Jouet J P, Diez B, Ferreira E, Pasquini R, Rosenthal J, Sievers E, Messina C, Iori A P, Garnier F, Ionescu I, Locatelli F, Gluckman E. Unrelated cord blood transplantation for childhood acute myeloid leukemia: a Eurocord Group analysis.  Blood. 2003;  102 4290-4297
• 21 Peters C, Minkov M, Gadner H, Klingebiel T, Vossen J, Locatelli F, Cornish J, Ortega J, Bekasi A, Souillet G, Stary J, Niethammer D. Statement of current majority practices in graft-versus-host disease prophylaxis and treatment in children.  Bone Marrow Transplant. 2000;  26 405-411
• 22 Petersdorf E W, Gooley T A, Anasetti C, Martin P J, Smith A G, Mickelson E M, Woolfrey A E, Hansen J A. Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient.  Blood. 1998;  92 3515-3520
• 23 Petersdorf E W, Longton G M, Anasetti C, Martin P J, Mickelson E M, Smith A G, Hansen J A. The significance of HLA-DRB1 matching on clinical outcome after HLA-A, B, DR identical unrelated donor marrow transplantation.  Blood. 1995;  86 1606-1613
• 24 Rocha V, Cornish J, Sievers E L, Filipovich A, Locatelli F, Peters C, Remberger M, Michel G, Arcese W, Dallorso S, Tiedemann K, Busca A, Chan K W, Kato S, Ortega J, Vowels M, Zander A, Souillet G, Oakill A, Woolfrey A, Pay A L, Green A, Garnier F, Ionescu I, Wernet P, Sirchia G, Rubinstein P, Chevret S, Gluckman E. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia.  Blood. 2001;  97 2962-2971
• 25 Rocha V, Wagner J E, Sobocinski K A, Klein J P, Zhang M J, Horowitz M M, Gluckman E. Graft-versus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and Stem Cell Sources.  N Engl J Med. 2000;  342 1846-1854
• 26 Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A, Kurtzberg J, Adamson J, Migliaccio A R, Berkowitz R L, Cabbad M, Dobrila N L, Taylor P E, Rosenfield R E, Stevens C E. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors.  N Engl J Med. 1998;  339 1565-1577
• 27 Rubinstein P, Kurtzberg J, Loberiza F R, Stevens C E, Scaradavou A, Zhang M J, Horowitz M M, Wagner J. Comparison of unrelated cord blood and unrelated bone marrow transplants for leukemia in children: a collaborative study of the New York Blood Center and the International Bone Marrow Transplant Registry.  Blood. 2001;  98 814 a
• 28 Rubinstein P, Stevens C E. Placental blood for bone marrow replacement: the New York Blood Center's program and clinical results.  Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000;  13 565-584
• 29 Sauer M, Grewal S, Peters C. Hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidoses and leukodystrophies.  Klin Pädiatr. 2004;  216 163-168
• 30 Staba S L, Escolar M L, Poe M, Kim Y, Martin P L, Szabolcs P, Allison-Thacker J, Wood S, Wenger D A, Rubinstein P, Hopwood J J, Krivit W, Kurtzberg J. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler's syndrome.  N Engl J Med.. 2004;  350 1960-1969
• 31 Vormoor J, Klingebiel T, Jurgens H. Current state of cord blood transplantation in childhood.  Klin Pädiatr. 2002;  214 195-200
• 32 Wagner J E, Barker J N, DeFor T E, Baker K S, Blazar B R, Eide C, Goldman A, Kersey J, Krivit W, MacMillan M L, Orchard P J, Peters C, Weisdorf D J, Ramsay N K, Davies S M. Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and nonmalignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatment-related mortality and survival.  Blood. 2002;  100 1611-1618
• 33 Wawer A, Laws H J, Dilloo D, Göbel U, Burdach S. Long-time survival after unrelated bone marrow transplantation in children and adolescents and targeted therapy with CD25 blockade to prevent GVHD.  Klin Pädiatr. 2004;  216 169-175
• 34 Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-Institutes . Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut.  Dt Ärzteblatt. 1999;  19 A1297-A1304