Wachstumshormonrezeptor-Antagonist Pegvisomant

Pegvisomant (Somavert®) ist der erste und bisher einzige hGH (human growth hormone)-Rezeptor-Antagonist und in Deutschland seit dem 1.12.2003 zur Behandlung bei Patienten mit Akromegalie zugelassen. Pegvisomant ist ein aus 191 Aminosäuren hergestelltes GH-Analogon (Abb. [1]). Im Vergleich zum Wild-Typ-Wachstumshormon ist bei Pegvisomant in der GH-Rezeptor-Bindungsstelle 2 an der Position 120 Glyzin zu Lysin ausgetauscht. Es folgt zwar eine Bindung an das präformierte GH-Rezeptor-Dimer, wie auch eine Internalisierung des Rezeptor-Komplexes analog zum genuinen GH, jedoch wird für die Signaltransduktion des GH-Rezeptor-Dimers essentielle Konformationsänderung verhindert [1-3]. Zudem sind an der Bindungsstelle 1 des hGH 8 Aminosäuren ausgetauscht worden, um die Affinität von Pegvisomant zum GH-Rezeptor zu erhöhen (Abb. [2]). Darüber hinaus wurde durch Pegylierung dieses GH-Analogons die Antigenität vermindert und die Halbwertzeit (HWZ) auf 72 h verlängert [4]. Im Vergleich liegt die HWZ von GH und nicht-pegyliertem Pegvisomant bei jeweils 15 min. Pegvisomant hemmt die GH-Aktivität und nicht die GH-Sekretion. Durch Antagonisierung des GH-Rezeptors konnte bei Patienten mit Akromegalie während einer 12-monatigen Behandlung mit Pegvisomant (mittlere Dosis±SD 18±2 mg/d) der IGF-I-Spiegel in 97 % normalisiert werden [5]. Nach neueren Studien sollten IGF-I und GH als adäquate Surrogat-Parameter für eine hinreichend kontrollierte Aktivität und Normalisierung der bei Akromegalie erhöhten Mortalität gelten [6] [7].

Abb. 1 Die grün hinterlegten Mutationen der Rezeptor-Bindungsstelle 1 des GH-Moleküls liegen im drei-dimensionalen Modell räumlich benachbart und führen zu einer Erhöhung der Affinität zum GH-Rezeptor, während die rot hinterlegte Mutation von Glycin zu Lysin an Position 120 des GH-Moleküls verhindert, dass die für die Signalübermittlung essentielle sterische Konformationsänderung des GH-Rezeptor-Dimers eintreten kann (http://www.pfizer.com/download/uspi_somavert.pdf).

Abb. 2 Interaktion von GH und Pegvisomant mit dem GH-Rezeptor (GHBP: growth hormone binding protein). Um die Affinität zum GH-Rezeptor zu erhöhen, wurden an der Bindungsstelle 1 des hGH 8 Aminosäuren ausgetauscht. Die veränderte Bindungsstelle 2 im GH-Antagonisten Pegvisomant verhindert nach Bindung an das GH-Rezeptor-Dimer die sterisch korrekte Dimerisierung (Signaltransduktion). Durch Pegylierung (PEG) wurde die Antigenität vermindert und die Halbwertzeit verlängert.

Literatur

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• 2 Maamra M, Kopchick J J, Strasburger C J, Ross R J. Pegvisomant, a growth hormone-specific antagonist, undergoes cellular internalization.  J Clin Endocrinol Metab. 2004;  89 4532-4537
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