Einleitung
Einleitung
Den Porphyrinkrankheiten liegt eine enzymatische Störung der Synthese der Porphyrinogene und des Häms zu Grunde. Nach dem primären Expressionsort des Enzymdefektes können die Porphyrien in erythropoetische und hepatische Formen unterteilt werden [1], aus klinischer Sicht wird zunehmend in akute und nicht akute Porphyrien klassifiziert [2]
[3]
[4] (Tab. [1]).
Tab. 1 Klassifikation der Porphyrien
| akute Porphyrien | nicht akute Porphyrien |
| akute intermittierende Porphyrie (AIP) | kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) |
| Porphyria variegata (PV) | erythropoetische Protoporphyrie (EPP) |
| hereditäre Koproporphyrie (HK) | Porphyria cutanea tarda (PCT) |
| Doss-Porphyrie | hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) |
Die nicht akuten Porphyrien sind durch Hautsymptome charakterisiert, bei der PV und HK können zusätzlich zu abdominellen, neurologischen und psychischen Symptomen Hautveränderungen auftreten, die AIP und die Doss-Porphyrie weisen ausschließlich Allgemeinsymptome auf.
Kongenitale erythropoetische Porphyrie Günther (CEP)
Kongenitale erythropoetische Porphyrie Günther (CEP)
J. H. Schultz beschreibt in seiner Greifswalder Dissertation des Jahres 1874 die Krankheit eines Webergesellen aus dem Erzgebirge als „ Ein Fall von Pemphigus leprosus complicirt durch Lepra visceralis”. Das ist die erste klinische Darstellung einer Porphyrie, die als kongenitale erythropoetische Porphyrie anzusehen ist [5]. Fritsch et al. haben 1997/98 [6]
[7] etwa 150 Falldarstellungen aus der Literatur zusammengestellt. Die Erkrankung beruht auf einem homozygoten oder verbunden heterozygoten Defekt der Uroporphyrinogen-III-Cosynthase mit bisher mehr als 20 bekannten Mutationen [8]
[9]. Als Folge kommt es zur Akkumulation von Porphyrinen der Isomerenreihe I in Körperflüssigkeiten und Organen.
Klinik
Die ausgeprägte Photosensibilität führt im ersten Lebenssommer zu schmerzhaften blasigen Erythemen. Die Kinder schreien bei Lichtexposition. Die Windeln sind bräunlich-rot verfärbt. Ulzerationen, Narbenbildungen besonders im Kopfbereich, Dyspigmentierungen, Hypertrichosen des Gesichts und der Arme, Osteolysen und Mutilationen an Fingern, Nase und Ohrmuscheln treten hinzu. Die Zähne zeigen infolge eingelagerter Porphyrine eine Erythrodontie. Hornhautulzerationen führen zu Sehbeeinträchtigungen. Hämolytische Anämie mit z. T. monströser Splenomegalie ist häufig vorhanden. Die Lebenserwartung ist mehrheitlich verkürzt [1]
[8]
[10]
[11].
Diagnostik
Nachweis der extremen Akkumulation von Porphyrinen der Isomerenreihe I im Urin bei normaler Porphyrinvorläuferausscheidung, 10 - 30fache Vermehrung der Porphyrine in den Erythrozyten mit Dominanz des Protoporphyrins [1]
[10]
[12].
Therapie
Eine kausale Therapie gibt es nicht. Neben Lichtschutzmaßnahmen werden Aktivkohle und Cholestyramin verabreicht. Splenektomie mit Transfusionen führen zur vorübergehenden Besserung. Stammzelltransplantationen sind erfolgreich, aber auch mit letalen Ausgängen durchgeführt worden [2]
[6]
[10]
[13]. Pränatale biochemische- und Gendiagnostik ist möglich [9].
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)
Gray beschrieb 1926 eine Lichtdermatose, die er 1964 nachuntersuchte und als EPP klassifizierte [14], nachdem 1961 von Langhof et al. [15] und Magnus et al. [16] unabhängig voneinander die EPP biochemisch und klinisch charakterisiert wurde.
Die Erkrankung beruht auf einem Defekt der Ferrochelatase. Sie wird autosomal dominant mit inkompletter Penetranz vererbt, wiederholt finden sich Berichte über rezessive Erkrankungen; Erklärungen hierfür liefern neuere molekulargenetische Erkenntnisse zum zusätzlichen Genpolymorphismus [17]. Die Häufigkeit beträgt ca. 1 : 100 000 [18]. Nur in etwa 10 % der Fälle wird eine Weitergabe der elterlichen klinischen Erkrankung auf die Kinder beobachtet [19].
Klinik
Bereits in frühester Kindheit tritt nach unterschiedlich langer Sonnenexpositionsdauer eine gelegentlich purpurische Rötung mit Schwellung der exponierten Hautareale ein. Folgend juckt und schmerzt die Haut heftig mit nächtlichem Schreien und Weinen sowie dem Drang nach kühlenden Umschlägen. Nach und nach verdickt sich die Haut insbesondere der Handrücken und des Gesichts, die Nase zeigt ein Apfelsinenschalen-Phänomen (Abb. [1]
[2]). Etwa 5 % der Patienten entwickeln im frühen Erwachsenenalter eine Leberzirrhose mit Cholestase bis hin zum Leberausfallkoma und seltener Neuropathie (Abb. [3]). Eine milde Anämie bei niedrigem Serumeisen haben ca. 25 % der EPP-Betroffenen, Gallensteine wurden wiederholt nachgewiesen [2]
[10]
[19]
[20]
[21]
[22].
Abb. 1 Erythropoetische Protoporphyrie. Persistierende Hautveränderungen. Vergröbert-verdickte Haut der Handrücken.
Abb. 2 Erythropoetische Protoporphyrie. Wachsartig, ungleichmäßig-verdicktes Relief des Nasenrückens.
Abb. 3 Erythropoetische Protoporphyrie. Leberhistologie: braune Pigmentschollen in Hepatozyten.
Diagnostik
Das freie Protoporphyrin in den Erythrozyten ist bis auf das 50fache erhöht, dies ist diagnostisch beweisend. Eisenmangel und Bleiintoxikationen führen in der Regel zu geringem Anstieg des Zinkprotoporphyrins. Im Stuhl ist ebenfalls ein erhöhter Protoporphyringehalt nachweisbar [1]
[10]
[11].
Therapie
Betakarotin führt bei einem Großteil zur erhöhten Lichttoleranz [10]. Raucher haben unter dieser Medikation jedoch ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko [23], Cystein wurde ebenfalls erfolgreich eingesetzt [24]. Von Nutzen sind UVA-undurchlässige gelbe Folien und die modernen Sonnenblocker-Cremes. Ersteres ist besonders bei langdauernden chirurgischen Eingriffen zu beachten. Zur Behandlung protoporphyrininduzierter Lebererkrankungen werden Cholestyramin, Vitamin E und Chenodesoxycholsäure empfohlen [1]
[2]
[19]
[20]
[21]. Bis zum Jahr 2000 sind als Ultima Ratio 16 Patienten lebertransplantiert worden [25].
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Die Erstbeschreibung als „chronische Haematoporphyrie” ist von Günther 1911 [26]. Grundlage der Erkrankung ist eine Defizienz der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase (Uro-D), die angeboren (Typ-II-PCT) oder annehmbar erworben (Typ-I-PCT) sein kann. Letztere sporadische PCT zeigt den Defekt ausschließlich in der Leber, die Typ-II-PCT hat eine ca. 50 % erniedrigte Uro-D-Aktivität in allen Geweben und wird autosomal dominant vererbt. Daneben gibt es auch nach eigenen Beobachtungen einen (autosomal dominanten?) familiären Typ III ohne Uro-D-Aktivitätsminderung in den Erythrozyten [19]
[26]. Häufigkeitsangaben zur PCT schwanken zwischen 1 : 1000 [27] bis 1 : 70 000 [2], es überwiegen Männer zwischen dem 4. und 6. Lebensjahrzehnt [26].
Die Assoziation der PCT zu HFE-Gen-Mutationen bzw. zur Hämochromatose ist für den euro-amerikanischen Raum gesichert [28]. Die PCT ist stets mit einem Leberschaden assoziiert, der von unspezifischen Veränderungen bis hin zur kompletten Zirrhose reichen kann. Glukosestoffwechselstörungen, die Dupuytrensche Kontraktur und Autoimmunerkrankungen (Lupus erythematodes) treten ebenfalls gehäuft auf. Die Hepatitis-C-Infektionshäufigkeit liegt in einem Nord-Süd-Gefälle zwischen 8 und 90 %. Weitere infektiöse Präzipitationsfaktoren wie HI-, Hepatitis-B- und Zytomegalie-Viren sind von regional unterschiedlicher, in unserem Bereich von eher geringer Bedeutung. Andere, die Manifestation der PCT-Typen begünstigende Faktoren sind Alkohol, Östrogene, Eisentherapie, die chronische Hämodialyse bei Niereninsuffizienz und eventuell der Tabakkonsum [26]
[29]
[30]
[31].
Klinik
Das stets vorhandene führende klinische Symptom ist eine erhöhte Hautverletzlichkeit lichtexponierter Areale zumeist mit Blasenbildung in diesem Bereich, hinzu kommt eine faziale betont periorbikuläre Hypertrichose bei schiefergrauem Teint. Weiter wurden beobachtet die Skleroporphyrie, eine Alopecia porphyrica, zentrofaziale papulöse Lymphangiektasien, purpurische Veränderungen, subunguale Hämatome, Onycholysen [10]
[26] sowie neuerdings ein erneutes Dunkelwerden ergrauter Haare [32] (Abb. [4]
[5]
[6]). Der Blasenbildung gehen in etwa der Hälfte der Fälle juckend-brennende Sensationen voraus [26], so dass über Fehldiagnosen eines chronischen Handekzems berichtet wurde [33]. Nach Abheilung können Pseudo-Milien auftreten.
Abb. 4 Porphyria cutanea tarda. Dunkle Gesichtsfarbe, periorbikuläre Hypertrichose; Erosionen, Krusten, Narben und Blasen der Handrücken.
Abb. 5 Porphyria cutanea tarda. Dunklere Haare des Nackenhaaransatzes (waren vor der Erkrankung grau).
Abb. 6 Porphyria cutanea tarda. Massive sklerodermiforme Hautveränderungen der Hände mit Bewegungseinschränkungen.
Typische Schleimhautveränderungen gibt es nicht. Die „Lackzunge” gilt als Zeichen einer assoziierten Leberzirrhose, beobachtet wurde eine persistierende Schwellung und Rötung der Unterlippe wie bei akuter aktinischer Cheilitis trotz Innenraumberufes [34]. Etwa 50 % der PCT-Patienten haben eine chronische Konjunktivitis, Einzelbeobachtungen betreffend eine Skleren- und Keratomalazie [35].
Einige Untersuchungen weisen ein erhöhtes Leberkarzinomrisiko für PCT-Patienten nach, dies ist jedoch nicht unwidersprochen, offenbar kann diese Komplikation durch eine suffiziente Therapie weitgehend verhindert werden [36]
[37]
[38]
[39].
Diagnostik
5- bis 50fache Vermehrung der Porphyrine im Urin, wobei die hochkarboxylierten Uro- und Heptakarboxyporphyrine überwiegen. Die Porphyrinvorläufer sind im Normbereich, ebenso die Erythrozytenporphyrine. Im Stuhl (Untersuchung nicht erforderlich) ist Isokoproporphyrin nachweisbar. Ergänzt werden diese Untersuchungen durch die Leberdiagnostik, Untersuchung der Eisenparameter und des HFE-Gen-Status (Früherkennung der Hämochromatose) sowie den Ausschluss möglicher begleitender Stoffwechselstörungen (insbesondere des Diabetes mellitus) [1]
[10]
[26]
[28].
Therapie
Die Therapie der PCT beinhaltet die Ausschaltung von Triggerfaktoren, die Aderlassbehandlung und/oder Chloroquingaben.
Die Mehrzahl der Triggerfaktoren können leberschädigend wirken und sollten allein deshalb gemieden werden. Ihre Ausschaltung kann zu latenten Krankheitszuständen führen [40]. Da die Leberveränderungen langbestehender unbehandelter PCT eine Verschlechterungstendenz haben, sollte stets eine sanierende Therapie angestrebt werden [26].
Die eisenentziehende Aderlassbehandlung nach Ippen (500 ml Aderlass wöchentlich über 4 Wochen, 500 ml 14-tägig oder monatlich bis zur Normalisierung der Porphyrinausscheidung) ist klinisch sicher wirksam, hat Kontraindikationen wie vorbestehende Anämie, Eiweißverlust bei Leberzirrhose und ist aufwändig, da nicht arztfern.
Zur Elimination der Porphyrine hat sich die Chloroquintherapie in niedrig dosierter intermittierender Anwendungsweise, 2 × wöchentlich 125 (- 250 mg) ca. 1 Jahr lang, etabliert. Jüngst wurde nachgewiesen, dass bei homozygoten-HFE-Gen-Mutationen diese Therapie versagen kann bzw. durch rasche Rezidive belastet ist. Zudem tritt eine signifikante Verminderung der Eisenspeicher nur bei HFE-Gen-Wildtypträgern ein. Daher ist bei ersterer Patientengruppe die Aderlasstherapie zu präferieren [28]. Beide Behandlungsmaßnahmen können kombiniert werden [41]. In hepatohistologischen Verlaufsstudien konnte eine Besserung des Leberschadenbildes bei 70 % der mit Chloroquin therapierten Patienten aufgezeigt werden [26]
[42].
Der Sonderfall der hämodialyse-assoziierten Porphyrie kann mit Erythropoetingaben und gleichzeitigen kleinvolumigen Aderlässen behandelt werden, Chloroquin versagt.
Selbst wenn posttherapeutisch die quantitative Porphyrinausscheidung im Normbereich ist, bleiben mehrheitlich Veränderungen der Fraktionenprofile bestehen [42]
[44]. Rezidive können in bis zu einem Drittel der Fälle auftreten.
Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP)
Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP)
Simon et at. stellten 1967 eine ungewöhnlich schwere familiäre PCT vor , die nachfolgend als HEP diagnostiziert wurde [45]. Zwischenzeitlich gibt es ca. 40 Fallbeschreibungen der HEP, die Elder et al. 1981 [46] als homozygote (oder verbunden heterozygote) PCT erkannt haben. Die Erkrankung wird rezessiv vererbt, die Uro-D-Aktivität kann < 10 % des Normwertes betragen. Das klinische Bild entspricht weitgehend der CEP, die urinporphyrinanalytischen Befunde dagegen der PCT. Allerdings sind, offensichtlich mit unterschiedlichen Genotypen zusammenhängend, milde klinische Verlaufsformen bekannt [47]. Im Gegensatz zur PCT ist das Erythrozytenprotoporphyrin (zinkchelatiert) ebenfalls, wenn auch nur mäßig, erhöht [47]. Lebermitbeteiligung unterschiedlichen Ausmaßes wird beschrieben [26]. Eine effektive Therapie ist nicht bekannt, Photoprotektion wird empfohlen. Pränatale Diagnostik der HEP ist durchgeführt worden [48].
Hereditäre Koproporphyrie (HK)
Hereditäre Koproporphyrie (HK)
Diese 1928 von Hijmas van den Bergh [49] beschriebene seltene akute Porphyrie hat in 20 % der Fälle neben den Allgemeinsymptomen der akuten Porphyrie der PCT vergleichbare Hautveränderungen [19]. Die autosomal dominante Erkrankung beruht auf Punktmutationen des Koproporphyrinogenoxidase-Gens.
Entsprechend den übrigen akuten Porphyrien können präzipitierende Faktoren wie verschiedene Medikamente, Infektionen, Hunger, Stress, Menstruation und Alkohol die akuten Attacken auslösen. Die neurologischen und abdominellen Beschwerden schließen abdominelle Schmerzen und Krämpfe, Erbrechen, Diarrhö, Muskelschwäche, Depressionen und Halluzinationen sowie hypertone Kreislaufsensationen mit Tachykardie ein [19]
[50]. Die Erhöhung der Porphyrinvorläufer im Urin während der akuten Attacken und die starke Erhöhung der Koproporphyrine in Urin und Stuhl sind diagnostisch wegweisend [1]
[50].
Zur Therapie der akuten Porphyrien sei auf die Zusammenstellung in der „Roten Liste” verwiesen [51].
Porphyria variegata (PV)
Porphyria variegata (PV)
Die Erstbeschreibung geht auf Hijmas van den Bergh und Gotepass [52] im Jahre 1937 zurück. Die Erkrankung beruht auf einem Defekt der Protoporphyrinogenoxidase, ist autosomal dominant vererbbar und findet sich außerhalb Südafrikas und Chiles (Gründereffekte) nur selten [11]
[53]. Die Hauterscheinungen sind von denen der PCT nicht zu unterscheiden, treten aber zumeist bereits postpubertär bzw. im frühen Erwachsenenalter auf [53]. Von 50 Patienten mit PV in Südafrika hatten 43 % ausschließlich Hauterscheinungen, 10 % akute Attacken und Hauterscheinungen, 9 % ausschließlich akute Attacken und 38 % waren asymptomatisch [53].
Die Diagnostik erfordert Urin- und Stuhluntersuchungen mit typischen Porphyrinprofilen. Im Urin dominiert Koproporphyrin, Porphyrinvorläufer sind insbesondere während akuter Attacken erhöht. Im Stuhl überwiegt das erhöhte Protoporphyrin das Koproporphyrin [1]. Im Plasma ist bei 626 nm ein typisches Fluoreszenz-Emissionsmaximum nachweisbar [54].
Die Therapie der akuten Attacken ist bei allen Porphyrieformen gleich [51], bei HK und PV wird zusätzlich Photoprotektion empfohlen [19].
Akute homozygote und duale Porphyrien
Akute homozygote und duale Porphyrien
In frühester Kindheit auftretende homozygote oder verbunden heterozygote akute Porphyrien mit schwersten Allgemeinerscheinungen sind kasuistisch beschrieben worden. Sie können zusätzlich mutilierende Hautveränderungen und eine starke Photosensibilität aufweisen [55]
[56]
[57]. Einzelberichte dualer Porphyrien (AIP/PV, AIP/PCT, HK/CEP, PV/PCT) zeigen häufig ebenfalls eine frühzeitige Manifestation mit biochemischen und klinischen Merkmalen beider Entitäten [58]
[59].
