Keine Zeit verschwenden - Empirische Therapie invasiver Aspergillosen

Invasive Pilzinfektionen - und hier sind es inzwischen vor allem die invasiven Aspergillosen - zählen zu den häufigsten Todesursachen immunsupprimierter Patienten. Wie groß das Problem in der klinischen Praxis ist, belegte Prof. G. Maschmeyer, Berlin: "Laut der jüngsten Metaanalyse, die uns zur Verfügung steht, liegt die Gesamtsterblichkeitsrate bei invasiven Aspergillosen bei etwa 60%, bei allogen transplantierten Patienten oder auch bei einer ZNS-Beteiligung beträgt sie sogar fast 90%!"

Bis heute ist es nicht einfach, invasive Pilzinfektionen zu einem frühen Zeitpunkt zu sichern oder auszuschließen. Daher ist und bleibt die empirische Therapie, also eine ohne Nachweis des Erregers durchgeführte Behandlung einer vermuteten invasiven Mykose, ein wichtiges Standbein beim Management neutropenischer Patienten, die trotz einer Breitspektrumantibiotikatherapie nicht entfiebern.

Erfreulich viele Studien

"Inzwischen gibt es erfreulich viele Studien zur empirischen Antimykotikatherapie", meinte Priv.-Doz. O.A. Cornely, Köln. Drei davon gelten aufgrund ihrer Größe mit 687-1095 Patienten und des nahezu identischen Endpunkts als "Meilensteine" der antimykotischen Therapie. Dabei hat sich inzwischen ein aus fünf Komponenten, die alle erfüllt sein müssen, zusammengesetzter Endpunkt etabliert:

• Überleben bis Tag 7 nach Ende der Pilztherapie

• keine invasive Durchbruchmykose

• kein Therapieabbruch

• Entfieberung innerhalb von 48 Stunden vor Ende der Neutropenie

• erfolgreiche Therapie einer eventuell vorliegenden Baseline-Mykose[1].

"So veröffentlichten Walsh et al. im Jahr 1999 eine Studie, in der sich das liposomale Amphotericin B dem konventionellen als nicht unterlegen zeigte, dabei war das liposomale Amphotericin B mit deutlich weniger unerwünschten Wirkungen verbunden ([2]). Aufgrund dieser Studie wurde das liposomale Amphotericin B für die empirische Therapie zugelassen und in den folgenden Studien als Vergleichssubstanz verwendet.

"Anders als das Echinocandin Caspofungin konnte Voriconazol seine Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zu einer Therapie mit liposomalem Amphotericin B nicht belegen - da der primäreEndpunkt nicht erreicht wurde ([3]). Caspofungin (Cancidas®) dagegen wurde aufgrund der Ergebnisse ([4]) vor einiger Zeit als zweiter Wirkstoff zur empirischen antimykotischen Therapie zugelassen. Denn das Echinocandin war in dieser Studie, die Ende 2004 im New England Journal of Medicine publiziert wurde, bezüglich des primären Endpunkts ähnlich effektiv wie liposomales Amphotericin B, zeigte aber signifikant weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

"Insgesamt nahmen 1095 Patienten an dieser Studie teil, 556 davon erhielten Caspofungin (70 mg am Tag 1, dann 50 mg täglich), 539 Patienten waren im Vergleichsarm mit liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg täglich) behandelt worden. Bezüglich der Patientencharakteristika waren die beiden Studienarme vergleichbar - mit einer kleinen Ausnahme, wie Cornely betonte: "Ein kleiner Nachteil bestand für den Caspofungin-Arm, hier waren etwas mehr Patienten mit hohem Risiko eingeschlossen worden."

"Trotzdem waren die Ansprechraten mit 33,9% unter Caspofungin und 33,7% unter dem liposomalen Amphotericin B gleich, ebenso ähnelten sich die Ergebnisse bezüglich der Entfieberung in der Neutropenie (41,2 versus 41,4%). Auch Durchbruchmykosen waren mit 5,2 bzw. 4,5% ähnlich selten. "Ein relativ großer Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen zeigte sich bezüglich der erfolgreichen Therapie einer invasiven Baseline-Mykose", konstatierte Cornely. Waren unter Caspofungin etwa die Hälfte dieser Baseline-Mykosen erfolgreich therapiert worden, war dies unter dem liposomalen Amphotericin B nur bei gut einem Viertel derselben der Fall.

"Ein weiterer signifikanter Unterschied war sieben Tage nach Beendigung der Studientherapie zu beobachten (Abb. [1]): Waren noch 92,6% der Patienten aus dem Caspofungin-Arm am Leben, betrug die Überlebensrate unter dem liposomalen Amphotericin B nur 89,2% (p = 0,05).

Dass unter der Caspofungin-Therapie signifikant weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet wurden, spiegelt sich auch darin wider, dass 89,7% der Patienten, die Caspofungin erhielten, die Therapie protokollgemäß beendeten und nicht aufgrund von Toxizitätserscheinungen oder einer unzureichenden Wirksamkeit abbrachen. Unter dem liposomalen Amphotericin B beendeten 85,5% der Patienten die Behandlung protokollgemäß.

Von der empirischen zur präemptiven Strategie

In den vergangenen 25 Jahren wurden auf dem Gebiet der empirischen Therapie bedeutende Fortschritte erzielt: "Echte Pluspunkte der empirischen antimykotischen Therapie sind die in Studien nachgewiesene Senkung der Letalität, die Kompensation unzulänglicher diagnostischer Möglichkeiten und die Verhinderung unentdeckter Durchbruchmykosen", so Cornely. Natürlich sind jedoch noch immer weitere Verbesserungen erforderlich.

So sollte man seiner Meinung nach daran weiterarbeiten, durch die Ausschöpfung aller diagnostischer Möglichkeiten ein Hochrisikokollektiv zu identifizieren und so eine effektive präemptive antimykotische Therapie zu etablieren. Denn nur so ist seiner Meinung nach eine Überbehandlung der Patienten ohne Mykose zu vermeiden. Und dies ist aufgrund der möglichen Toxizitäten und der hohen Therapiekosten von besonderer Bedeutung.

Doch welcher zeitliche Rahmen eignet sich, um von der empirischen Therapie zu einer präemptiven Therapie zu kommen? Cornely empfahl: "Wir in Köln screenen unsere Patienten dreimal pro Woche nach Galaktomannan im Serum - falls vorhanden, führen wir zusätzlich eine PCR durch. Außerdem versuchen wir, möglichst frühzeitig eine bronchoalveoläre Lavage durchzuführen."

DRG: Chancen und Risiken für die Hämatologie / Onkologie

Leidtragende der Einführung der DRGs ("diagnosis related groups") sind Krankenhäuser der Maximalversorgung und Universitätskliniken: "Das Geld fließt in großen Mengen von der Maximal- in die Grundversorgung", konstatierte Priv.-Doz. A. Glasmacher, Bonn. "Und dies wiederum wird zu einer massiven Leistungsreduktion in der Maximalversorgung führen." Akute Leukämien schlecht abgebildet Keine ausreichende Kostendeckung erreicht man derzeit zum Beispiel bei Patienten mit akuten Leukämien. "Die Spannweite der Kosten für solche Patienten beträgt laut einer Studie von Tuschy etwa 280-81000 Euro, im Mittel sind dies etwa 19000 Euro", berichtete Glasmacher. Seiner Meinung nach ist dies jedoch noch zu niedrig gegriffen. Allein aufgrund des vermehrten Einsatzes neuer, hochpreisiger Antimykotika oder von Blutprodukten erwartet er, dass die Kosten noch etwa 10-20% höher liegen. Die für das Jahr 2004 vorgelegten DRG-Versionen erreichen hier bei weitem keine ausreichende Kostendeckung. Insbesondere die Aufwendungen für Arzneimittel waren mit knapp unter 2000 Euro bei weitem zu niedrig angesetzt - in Bonn kalkulierte man dagegen mit Arzneimittelkosten von gut 6000 Euro. "Wir sind viel zu spät in die Thematik eingestiegen", konstatierte Glasmacher. "Aufgrund der Intervention der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat sich die Situation inzwischen jedoch etwas entschärft." Mit Beginn der budgetwirksamen Konvergenzphase werden ab dem Jahr 2005 die akuten Leukämien realitätsnäher abgebildet und besser bewertet. Existierten im Jahr 2004 nur zwei DRGs für akute Leukämien, gibt es - aufgesplittet nach dem Schweregrad der Erkrankung und mit der zusätzlichen Unterscheidung zwischen den akuten myeloischen Leukämien und anderen akuten Leukämien - ab diesem Jahr insgesamt zehn DRGs, berichtete Glasmacher. Zudem können eine Reihe von höherpreisigen Antimykotika, Wachstumsfaktoren, Blutprodukte, zytotoxische Antikörper und teuere Zytostatika über so genannte Zusatzentgelte abgerechnet werden. "Auch wenn dies nicht das ganze Problem löst, bringt dies doch eine enorme Erleichterung", meinte er weiter. "Trotzdem werden natürlich weitere Anpassungen erforderlich sein." Entscheidend ist die Behandlungsqualität Eine Gefahr der DRGs besteht darin, dass aus Budgetgründen häufig Behandlungen mit möglichst geringen Therapiekosten eingesetzt werden, ohne die potenziellen zum Teil erheblichen Folgekosten zu berücksichtigen. Ein Beispiel hierfür ist die dosisabhängige Nephrotoxizität von konventionellem Amphotericin B, von der etwa ein Drittel der Patienten betroffen ist ([2]). Unter der Therapie mit liposomalem Amphotericin B entwickelten jedoch nur 7-19% ([2], [3]), unter Caspofungin-Therapie übrigens nur knapp 3% der Patienten eine Nephrotoxizität ([4]). Welche Auswirkungen ein akutes Nierenversagen hat, haben Bates et al. berechnet ([1]). Demnach haben Patienten mit einem akuten Nierenversagen unter der Therapie mit konventionellem Amphotericin B ein 6,6-fach erhöhtes Risiko zu versterben. Zudem verlängerte sich die Verweildauer im Krankenhaus um gut acht Tage, was sich natürlich direkt auf die Kostensituation auswirkt: Laut der Analyse von Bates steigen die Aufwendungen für Patienten mit akutem Nierenversagen um 42%. Höhere initiale Medikamentenkosten sind daher ohne weiteres zu rechtfertigen, wenn man - bei gleichen oder sogar geringeren Gesamtkosten - eine bessere Versorgung der Patienten erreichen kann.

sts

nach einem Symposium "Antimykotische Therapie im Zeitalter von DRG" im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, veranstaltet von der MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar

Literatur

• 01 Bates DW . Su L . Yu DT . et al.  . Mortality and costs of acute renal failure associated with Amphotericin B therapy.  Clin Infec Dis. 2001;  32(5) 686-693
• 02 Walsh TJ . Finberg RW . Arndt C . et al.  . Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis Study Group.   N Engl J Med . 1999;  340(10) 764-771
• 03 Walsh TJ . Pappas P . Winston DJ . et al.  . Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever.   N Engl J Med . 2002;  346(4) 225-234
• 04 Walsh TJ . Teppler H . Donawitz GR . et al.  . Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia.   N Engl J Med . 2004;  351(14) 1391-1402

01 invasive Mykose, die bei Randomisierung bereits bestand, aber erst bis zum zweiten Studientag nachgewiesen werden konnte