Kontroversen und neue Richtlinien in der Therapie der Tumoranämie mit Erythropoesestimulierenden Faktoren (ESF)

Jeder zweite Krebspatient entwickelt infolge der Tumorerkrankung und/oder der Tumorbehandlung eine Anämie, deren Häufigkeit und Schweregrad je nach Typ, Dauer und Stadium der Tumorerkrankung bzw. Art und Intensität der Tumortherapie variiert. Ein hohes Anämierisiko besteht insbesondere bei Patienten mit malignen Lymphomen, Multiplem Myelom, Bronchialkarzinom bzw. gynäkologischen oder Urogenitaltumoren sowie im Rahmen platinhaltiger Chemotherapien bzw. bei Radiotherapie. Im Rahmen der Europäischen Tumoranämie Studie (ECAS = European Cancer Anaemia Survey) wurden die Daten von 15 367 Krebspatienten aus 748 Zentren aus 24 Ländern ausgewertet [[1]]. Während einer Beobachtungsphase von 6 Monaten zeigte sich eine Anämieprävalenz von 72 % bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und 66 % bei soliden Tumoren. Allerdings erhielten nur 47 % der anämischen Patienten mit hämatologischen Neoplasien und 36 % der Patienten mit soliden Tumoren eine spezifische Behandlung für die Anämie, obschon eine Korrelation mit einem schlechteren Performance Status und der Anämie nachgewiesen werden konnte!

Die unmittelbare Folge einer Anämie ist die verminderte Sauerstofftransportkapazität des Blutes mit der Konsequenz einer verminderten Sauerstoffversorgung von verschiedenen Organen. Entsprechend umfangreich ist das klinische Spektrum, wobei die Schwere und Art der Symptomatik nicht nur von der Schwere der Anämie, sondern auch von der Dynamik der Entstehung abhängig sind. Als eines der häufigsten und subjektiv schwersten Symptome der Anämie gilt die Fatigue-Symptomatik, welche die funktionelle Aktivität und Lebensqualität onkologischer Patienten erheblich beeinträchtigen kann.

Eine Anämie bei Diagnosestellung ist bei einer Vielzahl von Malignomen ein negativer prognostischer Faktor sowohl für die Krankheitsprogression als auch für das Überleben. In einer Metaanalyse von 60 Studien zeigte sich eine Zunahme der relativen Mortalität um 65 % verglichen mit nicht-anämischen Patienten [[8]]. Die größte prognostische Relevanz der Anämie zeigte sich vor allem bei den Kopf-Hals-Tumoren und bei den malignen Lymphomen. Die Wertigkeit der Anämie als prädiktiver Faktor, d.h. für das Ansprechen auf Chemo- oder Strahlentherapie, ist im Gegensatz zum prognostischen Aspekt weniger gut etabliert. Eine Verbesserung der Prognose durch Anheben des Hb-Wertes ist bisher nicht bewiesen.

Eine Anämie lässt sich rasch durch die Gabe kompatibler allogener Bluttransfusionen ausgleichen. Der schnelle Therapieeffekt ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn die Anämiesymptomatik stark ausgeprägt ist und die Anämie sich rasch entwickelt hat.

Ende der 80er Jahre wurde die Therapie mit rekombinantem humanem Erythropoietin (rhEPO) bei Patienten mit renaler Anämie etabliert. Die ersten Studien bei Patienten mit Tumoranämie wurden 1990 publiziert [[9]]. Aufgrund der hohen Response-Rate von 83-85 % dieser Pilotstudien wurden eine Reihe von Phase-II-Studien und auch plazebokontrollierte Phase-III-Studien initiiert [[9], [10]]. Inzwischen stehen drei Erythropoese stimulierende Faktoren (ESF) zur Verfügung: Epoetin alfa, Epoetin beta und Darbepoetin alfa.

Im Auftrag der Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Department of Health and Human Services wurden alle relevanten Studien mit Erythropoetin bei Krebsbehandlung, die bis Ende der 90er Jahre publiziert worden waren, intensiv analysiert [[2]]. Insgesamt wurden 2943 Referenzen ausgewertet, Metaanalysen durchgeführt und von einem Expertenteam beurteilt. Der Report, der mehrere hundert Seiten umfasst, kann im Internet abgerufen werden und ist die Grundlage der von den Amerikanischen Gesellschaften für Onkologie und Hämatologie (ASCO/ASH) publizierten Therapierichtlinien. Die Kernaussagen des Reports können wie folgt zusammengefasst werden [[2]]:

Die Wahrscheinlichkeit, dass Tumorpatienten, die aufgrund der onkologischen Therapie eine Anämie entwickeln, eine Transfusion erhalten, kann durch die Gabe von ESF gesenkt werden. Die Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um eine Transfusion einzusparen, liegt bei 4,4 (95 % Konfidenzintervall: 3,6-6,1). Etwa die Hälfte der Patienten zeigte kein Ansprechen der hämatologischen Parameter (Hb, Hkt) auf die Epoetingabe. Die Subgruppe der Patienten mit einem initialen Hb-Wert von ≤ 10 g/dl scheint am meisten von der Therapie mit Epoetin zu profitieren. Allerdings waren die Daten nicht ausreichend, um einen Schwellenwert für den Therapiebeginn zu definieren. Bei Patienten mit einer tumorbedingten Anämie, die nicht im Zusammenhang mit der onkologischen Therapie stand, konnte eine statistisch signifikante Verbesserung der hämatologischen Parameter erzielt werden mit Reduktion des Transfusionsbedarf. Das Ansprechen von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom ist deutlich geringer ausgeprägt und es sind höhere Dosen von Epoetin erforderlich. Bezüglich Verbesserung der Prognose konnte keine Aussage gemacht werden und auch die Frage der Lebensqualität war in den Studien ungenügend adressiert worden.

Zahlreiche und zum Teil große Studien haben inzwischen übereinstimmend einen Zugewinn an Lebensqualität bei ansteigenden Hb-Werten nachweisen können. In einer retrospektiven Analyse wurden die Daten von 4382 Patienten im Hinblick auf den Zusammenhang von Hb-Anstieg und Lebensqualität-Scores ausgewertet [[3]]. Dabei zeigte sich eine nicht lineare Beziehung zwischen Hb-Anstieg und Verbesserung der Lebensqualität, wobei die höchste Zunahmerate (Lebensqualität-Score) bei einem Anstieg des Hb-Wertes von 11 auf 12 g/dl auftrat. Ausgehend von diesen Ergebnissen sollte im Hinblick auf die Lebensqualität eine Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Proteinen schon frühzeitig einsetzen mit dem Ziel, den Hb-Wert über 12 g/dl zu halten.

Kürzlich wurde die Cochrane-Metaanalyse publiziert, in der 27 randomisierte Studien mit 3287 Patienten ausgewertet wurden im Hinblick auf Therapieeffizienz, Sicherheit und Prognose [[4]]. Es konnte belegt werden, dass die Gabe von ESF das relative Risiko für Erythrozyten-Transfusionen senkt sowie die Wahrscheinlichkeit eines hämatologischen Ansprechens erhöht. Es fand sich ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben unter ESF und ein (allerdings nicht signifikant) erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen.

Konträr zu diesen für den Einsatz von ESF positiven Befunden stehen die Resultate zweier aktueller Studien: Überraschend negativ war das Ergebnis der randomisierten und plazebokontrollierten Studie von Henke et al. [[5]], die den prophylaktischen Einsatz von Epoetin beta untersuchten bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die sich einer Radiotherapie unterziehen mussten. Zwar konnte durch den Einsatz von Epoetin beta eine Anämie im Rahmen der Therapie wirksam verhindert werden, die Therapieergebnisse und die Lebenserwartung dieser Patienten waren jedoch ungünstiger als in der Kontrollgruppe. Bei näherer Betrachtung zeigen sich allerdings einige Limitationen, die die Aussagekraft dieser Studie einschränken:

Von den 351 rekrutierten Patienten wurden nur 68 % korrekt bestrahlt und insgesamt nur 61 % protokollkonform behandelt. Eine derart hohe Zahl an Protokollverletzungen führt zu einer Selektion von Patienten und damit zu einer Einschränkung der Aussage für das Gesamtkollektiv. Betrachtet man nur die protokollkonform behandelten Patienten, besteht zwischen den Therapiearmen kein signifikanter Unterschied mehr bezüglich aller Studienendpunkte. In der wichtigen Subgruppe der Hypopharynxkarzinome zeigen sich Imbalanzen bei prognostisch bedeutsamen Patientencharakteristika zu Ungunsten der Verumgruppe. In den Epoetinarm wurden mehr Raucher (55 % versus 40 %) sowie mehr Patienten mit Rezidiven (15 % versus 7 %) und fortgeschrittenen Krankheitsstadien (85 % versus 70 %) eingeschlossen. Nur bei 34 % der im Beobachtungszeitraum verstorbenen Patienten lies sich eine tumorbedingte Todesursache eruieren. Es könnten somit noch weitere Parameter existieren, die das Therapieergebnis beeinflusst haben könnten. Auch wurde in dieser Studie ein hoher Hb-Wert von 14 g/dl bei Frauen und 15 g/dl bei Männern angestrebt, wobei zwischenzeitlich nachgewiesen wurde, dass derart hohe Werte insbesondere bei Rauchern wahrscheinlich keinen Nutzen für die Strahlentherapie haben.

Während der Einsatz von EPO beta in der Henke-Studie eher zur Prophylaxe einer therapieinduzierten Anämie diente, zeigen die oben dargstellten Metaanalysen überwiegend einen positiven Nutzen für die Erythropoietintherapie bezogen auf die Transfusionsfrequenz und Lebensqualität im Rahmen der Therapie einer Chemotherapie-induzierten Anämie.

Unerwartet abgebrochen wurde kürzlich eine plazebokontrollierte Multicenterstudie, in der über 900 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zusätzlich zu einer First-line-Chemotherapie entweder Erythropoietin alfa oder Plazebo erhielten [[6]]. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben nach 12 Monaten. Überraschenderweise waren in den ersten 4 Monaten der Studie in der Erythropoietin alfa-Gruppe mehr Todesfälle aufgetreten als in der Plazebogruppe. Erst nach 19 Monaten waren die Überlebenskurven der beiden Arme wieder gleich. Erklärt wurde dieses Phänomen dadurch, dass Patienten, die in den Erythropoietin-Arm randomisiert wurden, ein höheres Alter, einen schlechteren Allgemeinzustand, eine fortgeschrittenere Erkrankung und höhere Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse hatten als die Patientinnen im Plazebo-Arm. Dennoch zeigen diese beiden Studien, dass die ESF nicht unkritisch eingesetzt werden dürfen und weitere Studien sollten als Studienendpunkt das Überleben der Patienten beinhalten.

Die EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) hat unter der Federführung von Prof. Dr. Bokemeyer die ersten europäischen Richtlinien zur Therapie mit ESF bei anämischen Tumorpatienten publiziert [[7]]. Die Evidenzbasis für die Richtlinien bilden 78 von insgesamt 235 zwischen 1996 und 2003 publizierten Studien. Die Aussagen wurden mit entsprechenden Empfehlungsgrade (A - D) versehen. Zusammenfassend werden für den Gebrauch von Erythropoese stimulierenden Faktoren bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie folgende Empfehlungen ausgesprochen:

Hauptziele einer ESF-Therapie sind: Verbesserung der Lebensqualität (Empfehlungsgrad A) Vermeidung von Transfusionen (Empfehlungsgrad A) Beginn einer Behandlung mit ESF: Die Behandlung von Tumorpatienten, die eine Chemotherapie und/oder eine Radiotherapie erhalten, mit ESF sollte bei einem Hb-Wert von 9-11 g/dl eingeleitet werden, je nach Anämiesymptomatik (Empfehlungsgrad A). Die Behandlung mit ESF von Tumorpatienten mit einer tumorbedingten Anämie sollte bei einem Hb-Wert zwischen 9-11 g/dl entsprechend der Symptomatik begonnen werden (Empfehlungsgrad B). Ziel-Hb: Das Ziel einer ESF-Therapie sollte ein Hb-Wert von 12-13 g/dl sein. Die ESF-Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Hb-Werte zwischen 12-13 g/dl liegen und die klinischen Symptome bei den Patienten verbessert werden (Empfehlungsgrad B). Bei Patienten mit Normalgewicht sollte die Behandlung der Anämie durch eine ESF-Fixdosis erfolgen (Empfehlungsgrad B). Transfusionsabhängige Patienten sollten parallel zu den Bluttransfusionen einen ESF erhalten (Empfehlungsgrad B). Die Richtlinien unterstützen die ESF-Gabe seltener als 3 × pro Woche. Ältere und jüngere Patienten profitieren im gleichen Maß von einer ESF-Therapie (Empfehlungsgrad B). Ein prophylaktischer ESF-Einsatz bei Patienten, die eine Chemo- und/oder Radiotherapie bekommen haben mit dem Ziel, eine Anämie zu verhindern, wird nicht empfohlen (Empfehlungsgrad B).

Die EORTC empfiehlt folgenden Algorithmus für das Management von Patienten mit tumorbedingter Anämie:

Literatur

• 01 Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P. et al . The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients.  European J of Cancer. 2004;  40 2293-2306
• 02 Seidenfeld J, Aronson N, Piper M, Flamm C R, Hasselblad V, Ziegler K M. Uses of Epoetin for Anemia in Oncology. AHRQ Publication No.01-E009 Evidence Report/Technology Assessment, Number 30 Epoetin and Oncology. Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Department of Health and Human Services 2101 East Jefferson Street, Rockville, 2001 MD 20852; http://hstat.nlm.nih.gov/hq/Hquest.
• 03 Crawford J, Cella D, Cleeland C S. et al . Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving Epoetin alfa therapy.  Cancer. 2002;  95 888-95
• 04 Bohlius J, Langensiepen s, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, Engert A. A. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis.  JNCI. 2005;  97 489-498
• 05 Henke M, Laszig R, Rübe C, Schäfer U, Haase K D, Schilcher B, Mose S, Beer K T, Burger U, Dougherty C, Frommhold H. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial.  Lancet. 2003;  362 1255-1260
• 06 Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly.  Lancet Oncol. 2003;  4 459-460
• 07 Bokemeyer C, Aapro M S, Courdi A. et al . EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer.  European J of Cancer. 2004;  40 2201-2216
• 08 Caro J J, Salas M, Ward A. et al . Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer.  Cancer. 2001;  91 2214-21
• 09 Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, Hocker P, Gisslinger H, Barnas U. Erythropoietin treatment of anaemia associated with multiple myeloma.  N Engl J Med. 1990;  322 1693-1699
• 10 Abels R I. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anaemia of cancer.  Acta Haematol. 1992;  21 (S 3) 21-28

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