Imatinib-Resistenz eines metastasierten GIST - Erster Kommentar

Sicht des internistischen Onkologen

Imatinib-Resistenz

Die Behandlung von Patienten mit nicht resektablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) hat sich durch die Einführung von Imatinib grundlegend geändert. Aus randomisierten Studien werden Ansprechraten von ca. 50 % und Stabilisierungen der Erkrankung in weiteren bis zu 32 % berichtet [1] [2]. Die Standarddosis beträgt 400 mg täglich. Mit zunehmender Behandlungsdauer werden jedoch sekundäre Resistenzen häufiger: Die mediane Zeitdauer bis zur Progression liegt bei etwa 20 Monaten. Oft sind aber nicht alle Tumormanifestationen eines Patienten gleichzeitig progredient. Vielmehr kommt es häufig zum Wachstum in einem oder wenigen Knoten, die vorher auf Imatinib angesprochen hatten. Manchmal lässt sich ein Wachstum als Knoten innerhalb einer zuvor regressiv veränderten Läsion nachweisen. Ursächlich für diese erworbene Imatinibresistenz sind zumindest in einem Teil der Fälle sekundäre Mutationen im KIT-Gen.

Mechanismus der Resistenz

Imatinib wirkt als kompetitiver Inhibitor von KIT durch Verdrängung des ATP aus dessen Bindungstasche. Allerdings kann Imatinib nur an KIT binden, wenn dieses in seiner inaktiven Konformation vorliegt. Im Falle sekundärer Resistenz, die durch eine Neumutation hervorgerufen wird, kommt es wahrscheinlich je nach Lokalisation der Mutation im KIT-Gen

• entweder zu einer unmittelbaren Hemmung der Imatinibbindung innerhalb der veränderten ATP-Bindungsstelle, wie im geschilderten Fall,

• oder zu einer Konformationsänderung des KIT-Proteins in den aktiven Zustand, sodass Imatinib nicht binden kann [3].

Vorgehen bei Resistenz

Bisher existiert keine etablierte Zweitlinientherapie für gegen Imatinib resistente GIST [4]. Bei isoliertem Progress einzelner Läsionen werden von einigen Autoren lokale Maßnahmen wie chirurgische Resektion oder Radiofrequenzablation favorisiert. Bei multifokalem Progress unter Imatinib in einer Dosierung von 400 mg täglich sollte zunächst die Dosis auf 800 mg täglich gesteigert werden. Im Übrigen sollten alle GIST-Patienten mit sekundärer Imatinibresistenz in die laufenden Studien eingebracht werden. Es werden mehrere neuere Kinaseinhibitoren geprüft, z. B. SU11248 [5]. Diese weisen meist ein breiteres Spektrum an inhibierten Kinasen als Imatinib auf. Keinesfalls sollte im Progress unter Imatinib die Substanz ersatzlos abgesetzt werden, da hierdurch noch ansprechende Läsionen der Kontrolle entzogen würden.

Literatur

• 1 Rankin C, von Mehren M, Blanke C. et al . Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST - Phase III Sarcoma Group Study S0033.  J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2004;  22 9005
• 2 Verweij J, Casali P G, Zalcberg J. et al . Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial.  Lancet. 2004;  364 1127-1134
• 3 Antonescu C R, Besmer P, Guo T. et al . Acquired Resistance to Imatinib in Gastrointestinal Stromal Tumor Occurs Through Secondary Gene Mutation.  Clin Cancer Res. 2005;  11 4182-4190
• 4 Blay J-Y, Bonvalot S, Casali P. et al . Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors * Report of the GIST Consensus Conference of 20 - 1 March 2004, under the auspices of ESMO.  Ann Oncol. 2005;  16 566-578
• 5 Demetri G D, van Oosterom A T, Blackstein M. et al . Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of SU11248 in patients (pts) following failure of imatinib for metastatic GIST.  J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2005;  23 4000