Standards und neue Entwicklungen bei der Chemotherapie des Glioblastoms

Zusammenfassung

Über die letzten 25 Jahre galt die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion als postoperative Standardtherapie des Glioblastoms, während die Wirksamkeit zusätzlicher Chemotherapie in der Primärtherapie umstritten blieb. Eine aktuelle randomisierte multinationale Phase-III-Studie (EORTC 26 981/22 981/NCIC CE.3) zur konkomitanten und adjuvanten Chemotherapie des Glioblastoms mit dem Alkylans Temozolomid in der Primärtherapie des Glioblastoms zusätzlich zur Strahlentherapie belegt nun eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit gegenüber alleiniger Strahlentherapie von 12,1 auf 14,6 Monate sowie eine Erhöhung der 2-Jahres-Überlebensrate von 10 auf 26 %. Die Subgruppenanalyse zeigt, dass dieser Vorteil in der Gruppe der kombiniert behandelten Patienten vor allem auf den günstigeren Verlauf der Erkrankung bei Patienten zurückzuführen ist, die aufgrund einer Methylierung der Promoter-Region des O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens das MGMT-Genprodukt nicht exprimieren. MGMT ist ein Enzym, das maßgeblich für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich ist, die durch alkylierende Chemotherapie verursacht werden. Bei der DNA-Reparatur wird MGMT verbraucht, so dass Temozolomid bei alternativen Therapieschemata mit prolongierter Tumorzellexposition über eine MGMT-Depletion selbst zu einer Überwindung seines vermutlich wichtigsten Resistenzmechanismus beitragen könnte. Die Studie EORTC 26 981/22 981/NCIC CE.3 definiert einen Meilenstein in der Therapie des Glioblastoms und wird als Basis für weitere Therapieoptimierungsstudien bei dieser nach wie vor unheilbaren Tumorerkrankung dienen.

Summary

For 25 years involved-field radiotherapy has remained the mainstay of postoperative treatment for glioblastoma. In contrast, the role of adjuvant chemotherapy in addition to radiotherapy has remained controversial. A recent randomized multinational phase III trial (EORTC 26 981/22 981/NCIC CE.3) assessing concomitant and adjuvant chemotherapy with the alkylating agent, temozolomide, in addition to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma defines an increase in median survival from 12.1 months with radiotherapy alone to 14.6 months with radiochemotherapy and an increase in the 2-year survival rate from 10 to 26 %. Subgroup analysis revealed that the gain in survival in the experimental arm was largely achieved in patients with glioblastomas which exhibited a methylation of the promoter region of the O⁶-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) gene and thus did not express MGMT. MGMT is a DNA repair enzyme which repairs DNA lesions induced by chemotherapy with alkylating agents. The cellular MGMT stores are consumed during DNA repair, suggesting that temozolomide itself may deplete MGMT and thus overcome its own most important pathway of resistance. EORTC 26 981/22 981/NCIC CE.3 thus defines a milestone in the treatment of glioblastoma and will provide a platform for further efforts at improving the outcome for patients suffering from this still invariably fatal neoplasm.

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