Trends in der Angsttherapie

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Zusammenfassung

Bei der Behandlung von Angststörungen wird heute eine Kombination von Pharmakotherapie und Kognitiver Verhaltenstherapie empfohlen. Neue Entwicklungen zielen auf schnellere, breitere Wirkung bei verbesserter Verträglichkeit, möglichst auch bei multimorbiden Patienten. Bei den Benzodiazepinen werden z.B. speichellösliche Darreichungsformen entwickelt. Neuentwicklungen bei den Antidepressiva sind z.B. das enatiomerenreine Escitalopram, retardiertes Paroxetin und der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin. Neue Behandlungsstrategien sind u.a. die Augmentation mit atypischen Antipsychotika. In der Pipeline stehen außerdem selektive Serotonin-Rezeptorliganden, neue GABA-A-Liganden, Antikonvulsiva, Neuropeptide, Neurosteroide und Modulatoren der neuroendokrinen Stressreaktion.

Summary

For the treatment of anxiety disorders, a combination of pharmacotherapy and cognitive-behavioural measures is recommended. New developments are aimed at achieving a more rapid and broader effect, together with improved tolerability, as far as possible also in multimorbid patients. Among the benzodiazepines, saliva.-soluble forms are being developed. New developments among the antidepressants, for example, include the pure S-enantiomer, escitalopram, slow-release paroxetine, and the serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitor, duloxetine. New treatment strategies include augmentation with atypical antipsychotics. Furthermore, selective serotonin receptor ligands, new GABAA ligands, anticonvulsive drugs, neuropeptides, neurosteroids and modulators of the neuroendocrine stress reaction are all in the pipeline.

Bei der Behandlung von Angststörungen wird heute eine Kombination von Pharmakotherapie und Kognitiver Verhaltenstherapie empfohlen. Zur Pharmakotherapie wurden in klinischen Studien vor allem Antidepressiva und Benzodiazepine untersucht [3]. Ziele neuer Entwicklungen in der Pharmakotherapie sind Wirksamkeit bei Panikstörung, Sozialer Angststörung und Generalisierter Angststörung möglichst mit unmittelbarem oder zumindest raschem Wirkungsbeginn, gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit und fehlenden Toleranz- und Absetzeffekten. Zudem ist eine Optimierung unter Hinsicht auf eine Anwendung bei komorbiden Störungen und bei älteren Menschen zu beachten.

Grenzen der modernen Pharmakotherapie

Moderne, serotonerg wirksame Antidepressiva wie zum Beispiel die SSRI zeigen eine deutliche Verzögerung im Einsetzen der Wirksamkeit. Dies liegt am ehesten an der Dauer der Desensitivierung der präsynaptischen, somatodendritischen serotonergen (5HT_1A)-Rezeptoren [24].

Die Behandlung mit Benzodiazepinen ist eingeschränkt durch eine mögliche Abhängigkeits- und Toleranzentwicklung und eine Reihe unerwünschter Begleiteffekte wie u.a. Sedierung. Eine solche Toleranzentwicklung kann sogar mit molekularen Veränderungen in Nervenzellen und einer folgenden pharmakologischen Responsivität ähnlich wie bei unbehandelten Angstpatienten einhergehen [33]. Benzodiazepine haben auch einen recht unspezifischen Wirkmechanismus, indem sie die Wirkung des zentralnervösen GABA-Systems verstärken, das an der Mehrzahl der neuronalen Funktionen des Gehirns beteiligt ist.

Benzodiazepine

Ein Trend in der Entwicklung anxiolytisch wirksamer, hochpotenter Benzodiazepine sind speichellösliche Darreichungsformen für einen rascheren Wirkungseintritt, wie das bereits vermarktete Lorazepam-Lyophilisat (Tavor-expidet®) und das in Deutschland nicht erhältliche Clonazepam-Lyophilisat [22]. Eine interessante, hier ebenfalls noch nicht vermarktete Neuentwicklung ist auch eine retardierte Form von Alprazolam (Alprazolam XR®), die sich bei lediglich einmaliger täglicher Einnahme durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet [32]. Das Risiko einer Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung ist bei den neuen Darreichungsformen aber nicht als günstiger zu bezeichnen.

Neues bei den SSRI

Bei den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) gibt es viele Bemühungen, Effektivität und Verträglichkeit zu verbessern. Auch Erkenntnisse aus der klinischen Anwendung mit diesen Substanzen etablieren sich zunehmend in der Routineversorgung, wie z.B. SSRI nach längerer Einnahme grundsätzlich auszuschleichen und nicht abrupt abzusetzen, da sich hierbei häufiger unerwünschte Effekte zeigen [46]. Orale Kontrazeptiva und eine Hormonersatztherapie können höhere Plasmaspiegel bestimmter SSRI verursachen [30]. Auch der weibliche Zyklus kann die Plasmaspiegel dieser Antidepressiva beeinflussen. Die Halbwertszeit nimmt für viele Pharmaka über den Zyklus ab; andere werden um die Zeit der Ovulation am effektivsten metabolisiert. Möglicherweise besteht somit in der follikulären Phase ein vermehrtes Risiko für Nebenwirkungen, während in der Lutealphase das Rückfall- und Verschlechterungsrisiko für eine Angststörung höher ist [30].

Eine der neueren Entwicklungen ist Escitalopram, ein Enantiomer des Citalopram. Noch vor der Einführung in Deutschland befindet sich eine retardierte Form des Paroxetins, Paroxetin CR (controlled release), das sich bei gleich guter Wirksamkeit durch deutlich weniger Übelkeit bei Patienten zu Beginn der Behandlung auszeichnet [39]. Die klinische Erfahrung zeigt, dass Serotonin-Wiederaufnahmehemmer allein nicht bei allen Patienten mit einer Angststörung effektiv sind. Aktuelle Arbeiten konnten zeigen, dass nicht nur bei der Zwangsstörung eine Augmentation mit bestimmten atypischen Antipsychotika eine weitere Besserung oder sogar eine Remission bewirken kann. Fallberichte zur Effektivität einer solchen Augmentationstrategie bei Angststörungen liegen für Aripiprazol [52], Ziprasidon [6] und Olanzapin [5] wie auch erste Studien [3] vor.

Selektive Serotonin-Rezeptorliganden

Ein Trend ist in der Entwicklung von Pharmaka mit einem spezifischeren Effekt auf bestimmte Serotonin-5HT-Rezeptorsubtypen zu sehen, die mit der Pathogenese von Angst in Verbindung stehen. Selektive 5HT₂- (bzw. 5HT_2c) oder den 5HT_1A-Rezeptorliganden sind entwickelt worden. Buspiron ist ein selektiver, partieller Agonist am 5HT_1A-Rezeptor, der positive Resultate in der Behandlung der generalisierten Angststörung zeigte. Die 5HT_1A-Bindungsstellen werden hierbei heruntergeregelt [35] und so die serotonerge Aktivität indirekt verstärkt. Schweizer [37] beschrieb günstigere Verläufe für Patienten mit vorrangig psychischen Symptomen mit Buspiron, während somatische Symptome besser auf Benzodiazepine ansprachen. Der partielle 5HT_1A-Agonist Gepiron zeigte Teileffekte bei der Panikstörung [28] und das Buspironanalogon MM199 hatte eine gute anxiolytische Potenz [7]. Der vollständige 5HT_1A-Agonist Flesinoxan führt aber bei der Panikstörung zu einer Verschlechterung [47].

Deramciclan und Agomelatin haben ein spezifisches 5HT_2c-antagonistisches Profil und einen anxiolytischen Effekt, werden aber primär zur Behandlung der Depression untersucht. Eine zusätzliche 5HT_2c-antagonistische Komponente bei Serotonin-Wiederaufnahmehemmern könnte das Problem anxiogener Effekte in der frühen Behandlungsphase reduzieren. Kandidat wäre Mirtazapin, dies erbrachte positive Resultate bei der Panikstörung. Der 5HT₃-Antagonist Ondansetron konnte in bisherigen Studien keine konkreten Effekte zeigen, und schlüssige Ergebnisse für eine ähnliche Substanz, Zatosetron, stehen noch aus.

Anxiogene Effekte bei Panikpatienten sind mit einer Dysfunktion des 5HT_1D-Rezeptors in Verbindung gebracht worden. Die Verabreichung des postsynaptischen 5-HT_1D-Rezeptoragonisten Sumatriptan (das in der Migränetherapie verwendet wird) führte bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen zu signifikant mehr Angstsymptomen [1]. Die Entwicklung eines spezifischen 5HT_1D-Rezeptorantagonisten könnte somit eine gute Strategie sein. In verschiedenen Tiermodellen für Angst konnten anxiolytische Effekte ähnlich wie mit Diazepam für die selektiven 5HT_1B-Liganden CP94253 und SB216641 gezeigt werden [44].

Inositol

Das Glukoseisomer Inositol ist Bestandteil vieler Nahrungsmittel. Inositolphosphat dient als Second-messenger für einige Serotonin-Rezeptortypen, aber auch für noradrenerge Rezeptoren. Zwei klinische Studien konnten eine gute Wirksamkeit von Inositol bei der Panikstörung zeigen [4] [26].

Neue GABA-A-Liganden

GABA-Liganden wie Benzodiazepine haben gute anxiolytische Effekte, sind aber problematisch wegen der möglichen Abhängigkeitsentstehung und Absetzproblemen. Eine GABA-Dysfunktion ist eine der etablierten Theorien zur Pathogenese von Angststörungen. Man geht von einer Verschiebung des Benzodiazepin-Rezeptorkomplexes in die invers agonistische Richtung aus bzw. von einer Defizienz agonistischer, anxiolytischer Liganden [24]. Auch konnte bei Angstpatienten in angstregulierenden Hirnstrukturen eine reduzierte Anzahl von Benzodiazepinrezeptoren nachgewiesen werden [33]. Die angstlösenden Effekte werden über die a2- und/ oder a3-Untereinheit des GABA-A-Rezeptors vermittelt, während sedierende Effekte a1 vermittelt sind [2]. Nichtselektive, parzielle GABA-A-Agonisten, wie Pagoclon, haben Teileffekte bei der Panikstörung ohne viele der bekannten unerwünschten Begleiteffekte und Absetzschwierigkeiten [34]. Bretazenil, Imidazenil, S-Desmethylzopiclon, FG8205, NS2710 und RWJ-51204 sind weitere Kandidaten aus dieser Gruppe. Selektive GABA-A-Agonisten, die an der a2- und/oder a3-Untereinheit binden, werden untersucht [2].

Antikonvulsiva

Gabapentin oder Pregabalin sind Liganden an der a-2-Delta-Untereinheit spannungsabhängiger Kalziumkanäle [50]. Eine kontrollierte Studie zeigte positive Ergebnisse bei schweren Panikstörungen für Gabapentin [27], während Pregabalin erfolgreich bei der Generalisierten- und Sozialen Angststörung untersucht wurde. Ergebnisse einer Studie bei Panikstörung stehen noch aus. Gabapentin eignet sich möglicherweise auch gut zur Augmentation bei ungenügendem Effekt von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern bei der Sozialen Angststörung. Bei zuvor therapierefraktären Patienten mit einer Panikstörung konnten in einer Fallstudie Erfolge durch das Antikonvulsivum Tiagabin gezeigt werden. Auch Levetiracetam hatte in einer offenen, nicht kontrollierten Untersuchung deutliche anxiolytische Effekte bei Patienten mit einer Sozialen Angststörung [41]. Interessanterweise konnte im Tierversuch gezeigt werden, dass die anxiolytische Potenz von Levetiracetam vom basalen Stressniveau abhängig ist [18].

Glutamatmodulatoren

Glutamat ist der am weitesten verbreitete exzitatorische Transmitter im Gehirn. Es gibt acht so genannte metabotrope Glutamatrezeptoren (mGLU1-8), die die glutamaterge Neurotransmission G-Protein-gekoppelt, indirekt inhibitorisch oder exzitatorisch modulieren [11]. Anxiolytisch wirksame Glutamatmodulatoren sollten entweder postsynaptisch antagonistische (wie LY-326325) oder präsynaptisch agonistische Eigenschaften haben. Tierdaten zeigen tatsächlich anxiolytische Effekte, insbesondere bei mGlu1 [14], mGlu2/3 [36] und mGlu5-Rezeptorantagonisten. Humanstudien (anxiolytische bei CO2 induzierten Panikattacken) [36] stehen noch am Anfang, aber aufgrund der Benzodiazepinen vergleichbaren, rasch einsetzenden Wirkung bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil werden selektive Glutamatmodulatoren möglicherweise in der Zukunft eine wichtige Rolle spielen.

Neuropeptide

Von den Neuropeptiden, die im Besonderen bei Panik eine Rolle spielen, ist Cholecystokinin am besten untersucht. Das Tetrapeptid (CCK-4) und das synthethische Pentapeptid Pentagastrin können bei Gesunden und in bedeutend geringeren Dosen bei Menschen mit einer Panikstörung Panikattacken hervorrufen. CCK-4-Bindungsstellen finden sich besonders in limbischen Strukturen wie der Amygdala und dem Hippocampus sowie dem noradrenergen Kernzentrum, dem Locus coeruleus. Da CCK-4 in Provokationstests nicht nur Angstgefühle, sondern auch körperliche Angstsymptome ohne deutliche psychische Angst verursacht, könnte dies auf den Einfluss auf unterschiedliche Anteile des zentralnervösen „Angstnetzwerks” hinweisen. CCK-4- (bzw. Neurokinin-3)-Rezeptorantagonisten konnten in den bisherigen Untersuchungen jedoch noch keine wesentlichen Effekte in der Behandlung, z.B. der Panikstörung zeigen [16], wenngleich diese aber durch CCK-4 induzierte Panikattacken unterdrücken konnten [45]. Substanz P, ein Neurokinin-1-Rezeptor(NK-1)-Agonist, spielt eine wichtige Rolle bei Angst und Panik ähnlichem Verhalten und ist häufig in noradrenergen und serotonergen Zellen kolokalisiert [29]. Untersuchungen mit Antagonisten wie MK869 bei Angst im Rahmen einer Depression zeigten gute Ergebnisse [15] und Studien bei Panikstörung werden unternommen. Im Tierversuch wurde ein anxiolytischer Effekt durch den selektiven NK-1-Antagonisten NKP608 wiederholt demonstriert [48].

Neuropeptid-Y besteht aus 36 Aminosäuren. Es reguliert die zentralnervöse noradrenerge Aktivität und hat eine hohe Dichte von Bindungsstellen im Hypothalamus. Obwohl die meisten noradrenerg wirksamen Antidepressiva keine gute Wirksamkeit bei Angststörungen zeigten, gibt es doch Anhalt für die Effektivität des selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Reboxetin [49]. Ein Neuropeptid-Y-Ligand könnte daher eine geeignete Substanz sein. Klinische Studien und eine oral verabreichbare synthetische Substanz stehen noch aus.

Limbische Sigmarezeptoren haben eine neuromodulatorische Funktion auf noradrenerge- und auch serotonerge Zellkernareale. Einige Substanzen befinden sich aktuell in der klinischen Erprobung. Offensichtlich zeichnen sich Sigmarezeptorliganden durch ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil aus, aussagekräftige Ergebnisse fehlen aber bisher.

Neurosteroide und Modulatoren der neuroendokrinen Stressreaktion

Viele psychiatrische Störungen zeigen eine anhaltende Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden(HPA)-Achse und einer Hypersekretion von Kortisol. Hierzu zählen auch prinzipiell die Angststörungen. Modulatoren der neuroendokrinen Stressreaktion sind zuletzt intensiv beforscht worden. Der Steroid-Synthese-Blocker Ketoconazol zeigte bei depressiven Patienten mit einem Hyperkortisolismus zum Beispiel eine Plazebo überlegene Wirkung [51]. Wie auch zum Glukokortikoid-Rezeptorantagonisten Mifepriston liegen jedoch noch keine Studien bei Angststörungen vor [23]. Auch Metyrapon, ein weiterer Glukokortikoid-Synthesehemmer, erwies sich in Tiermodellen zur Depression [9] und in einer kleineren kontrollierten Depressionsstudie als effektiv.

Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) erzeugt verschiedene Symptome von Stress, Angst und Panik im zentralen Nervensystem. Die Modulierung der CRH-Aktivität ist Ziel der pharmakologischen Forschung bei Angststörungen. CRH-Antagonisten können nach intraventrikulärer Applikation im Tierversuch Angst- und Stresssymptome vermindern [20]. Antagonisten am CRH- oder Glukokortikoid-Rezeptor stellen für klinische Untersuchungen möglicherweise einen wesentlichen Fortschritt dar. Das gilt gleichermaßen für Agonisten am Rezeptor für atriales natriuretisches Peptid (ANP), das die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse an verschiedenen Stellen moduliert. Im Tierversuch hat ANP anxioytische Effekte und zuvor verabreichte ANP-Agonisten können bei Panikpatienten wie auch bei Gesunden Panikattacken durch eine CCK-4 Provokation unterdrücken [40].

Am weitesten fortgeschritten sind Studien mit CRH-1-Rezeptorantagonisten. Bei speziellen Rattenstämmen konnten sowohl Hyperkortisolismus als auch ängstliches Verhalten reduziert werden [12] [13]. Eine offene Studie mit einem CRH-1 Antagonisten konnte bei Patienten mit Depression Angst- und Depressionssymptome bessern [10]. Ein interessantes Konzept wäre die Kombination eines CRH-1-Antagonisten mit einem SSRI, um dessen Wirklatenz zu verkürzen.

Vasopressin ist ebenfalls ein relevanter Modulator der neuroendokrinen Stressreaktion und wahrscheinlich an der Entstehung bestimmter assoziierter Psychopathologien beteiligt. SSR149415 ist ein selektiver Vasopressin V(1b) Rezeptorantagonist, der im Tierexperiment sowohl antidepressive wie auch anxiolytische Effekte in verschiedenen Tiermodellen zur Generalisierten Angststörung zeigte [38]. Klinische Untersuchungen sind in Planung.

Progesteron hat gewisse anxiolytische, aber auch dysphorisierende Effekte [8]. Diese Wirkung wird durch einen modulierenden Einfluss auf GABA-Rezeptoren bedingt [21]. Es besteht daher ein großes Interesse an Studien von Progesteron-ähnlichen Substanzen, z.B. Allopregnanolon, die eine gute anxiolytische Potenz aufweisen (194), und anderer neuroaktiver Steroide [31].

Fazit

Die z.Zt. absehbaren, wichtigsten Entwicklungen für die Zukunft anxiolytischer Pharmakotherapie sind Neuropeptid- und Neurosteroid-Rezeptor-Liganden, spezifische Modulatoren am GABA-A-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex und Modulatoren des glutamatergen sowie des serotonergen Systems.

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