Wirksam, sicher und lang anhaltend - Tolcapon bringt Bewegung in die Parkinson-Therapie

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Seit März 2005 steht in Deutschland für Parkinson-Patienten, die nicht ausreichend auf L-Dopa/ Carbidopa bzw. L-Dopa/Benserazid ansprechen, wieder der COMT-Hemmer Tolcapon (Tasmar®) zur Verfügung. COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer) verhindern den Abbau von L-Dopa und erhöhen so seine Bioverfügbarkeit und Wirkdauer.

Bisher sind zwei verschiedene COMT-Hemmer verfügbar, Tolcapon und Entacapon, die sich hinsichtlich ihrer Halbwertszeit und ihrer Bioverfügbarkeit (65% bei Tolcapon und 36% bei Entacapon) deutlich unterscheiden. Dabei ist vermutlich die höhere Bioverfügbarkeit von Tolcapon auch der Grund für seine im Vergleich zu Entacapon rund 50% längere Halbwertszeit (ein bis vier Stunden). Es wird rasch resorbiert und erreicht nach zwei Stunden seinen Plasmaspitzenwert. Eine Einnahme zu den Mahlzeiten beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant. An Plasmaproteine wird Tolcapon zu mehr als 99% gebunden. Es wird fast ausschließlich in metabolisierter Form ausgeschieden.

Die COMT-Hemmung mit Tolcapon führt zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von L-Dopa um bis zu 56%, ohne dass die maximalen Plasmaspiegel ansteigen.

Nachdem bei mehreren Patienten schwere Leberfunktionsstörungen aufgetreten waren, wurde die Zulassung für Tolcapon in der EU Ende 1998 ausgesetzt. In der Schweiz und den USA konnten Patienten jedoch unter regelmäßigen Leberenzymwertkontrollen weiter behandelt werden, so dass mittlerweile die Daten von 200000 Patienten vorliegen. Aufgrund der Auswertung der Sicherheitsdaten und einer aktuellen Umstellungsstudie von Agid et al. hat die EMEA die Zulassungsaussetzung Anfang des Jahres aufgehoben, so dass Tolcapon jetzt auch wieder in Deutschland verfügbar ist.

In dieser Studie von Agid et al. wurden über 150 Patienten in 32 Behandlungszentren in Europa und den USA eingeschlossen. Die Patienten, die seit mindestens fünf Jahren an Morbus Parkinson erkrankt und mindestens drei Stunden am Tag im "Off-Zustand" waren, erhielten zunächst für zehn Tage eine optimierte Einstellung mit L-Dopa, Decarboxylasehemmer und Entacapon und dann anschließend randomisiert und doppelblind für drei Wochen entweder weiterhin die optimale Dosis an Entacapon (bis zu 10 x 200 mg/d) oder 3 x 100 mg Tolcapon/d. Dabei verlängerte sich unter Tolcapon die On-Zeit im Vergleich zur Entacapongruppe signifikant (Abb. [1]). Auch alle anderen Wirksamkeitsparameter wie die Parkinson-Symptomatik gemäß ärztlicher Bewertung sowie die UPDRS-Werte verbesserten sich in der Tolcapongruppe gegenüber der Entacapongruppe. Das Sicherheitsprofil der beiden Substanzen war vergleichbar. Hepatobiliäre Ereignisse wurden nicht beobachtet, bis auf einen erhöhten AST-Wert bei jeweils einem Patienten in der Entacapon- und Tolcapongruppe, der sich aber nach dem Absetzen der jeweiligen COMT-Hemmers normalisierte.

KW

Quelle

• 10 Agid Y . et al . Entacapone to tolcapone switch study: Multicenter double-blind, randomized, active-controlled trial in advanced Parkinson's disease.  Mov Disord. 2005;  20 (suppl 10) 94