Epidemiologie
Epidemiologie
Das „Deutsche Register Morbus Adamantiades-Behçet e. V.” wurde 1990 gegründet und 2001 als gemeinnütziger eingetragener Verein anerkannt. Es hat seinen Sitz am Städtischen Klinikum Dessau. Bis zum Juni 2006 waren 640 Patienten mit festem Wohnsitz in Deutschland aus 15 medizinischen Zentren sowie aus zahlreichen Praxen dem Register gemeldet worden. Das Städtische Klinikum Dessau ist auch Sitz einer Sondersprechstunde für Patienten mit MAB.
Von den zwischen 1961 und 2005 diagnostizierten Patienten waren 227 (38,5 %) deutscher und 267 (45,3 %) türkischer Abstammung, jeweils 10 (1,7 %) kamen aus Griechenland, Italien und dem Libanon und weitere 66 aus 27 anderen Ländern. Auf der Grundlage des Registers kann eine Krankheitshäufigkeit von zumindest 1,0 auf 100 000 Einwohner in Deutschland angenommen werden. Der Morbus Adamantiades-Behçet tritt vermehrt im östlichen Mittelmeerraum, im Mittleren und Fernen Osten auf. Endemieländer mit der häufigsten Prävalenz sind die Türkei, Saudi-Arabien, der Iran, China und Nord-Japan. In nord- und westeuropäischen Ländern ist die Erkrankung 10- bis über 100-mal seltener. Die weltweit höchste Prävalenz besteht in Anatolien (nordöstliche Türkei) mit 370 Patienten pro 100 000 Einwohner [1
Die Erkrankung manifestierte sich in unserem Kollektiv überwiegend im 3. Lebensjahrzehnt (Medianalter 26 Jahre) mit einer großen Spannbreite. Der volle Symptomenkomplex entwickelte sich nach 3 Monaten (Medianwert) mit großer Spannbreite von bis zu 38 Jahren. Die Diagnose wurde erst mit einer durchschnittlichen Verzögerung von mehr als 2 Jahren nach der Entwicklung eines vollen klinischen Bildes gestellt. Bei 13 % der Patienten kam es zur Erstmanifestation in der Kindheit, meistens mit oralen Aphthen, und bei 4 % zur Ausprägung des vollen Symptomenkomplexes vor dem 16. Geburtstag. Im Gesamtkollektiv ließ sich keine Bevorzugung eines Geschlechts beobachten, jedoch lag bei Patienten türkischer Herkunft eine Androtropie vor (Männer : Frauen türkischer Herkunft: 1,9 : 1; p < 0,001).
Klinische Symptomatik
Klinische Symptomatik
Hauptsymptome
Orale Aphthen traten bei 98,5 % der Patienten in Deutschland und als häufigstes Initialsymptom bei 83,8 % auf. Orale Aphthen werden als mit Fibrin belegte, scharf begrenzte schmerzhafte Ulzerationen mit umgebendem Erythem charakterisiert. Die klinischen Stadien der Aphthose sind in Tab. [1 2 1 2
Tab. 1 Phasen der oralen Aphthose
Phasen der oralen Aphthose Dauer
Prodromalstadium: 24 Stunden
Präulzeröse Phase: 1 - 3 Tage
Ulzeratives Stadium: 1 - 16 Tage
Abheilungsphase 4 Tage - 1 Monat
Abb. 1 Orale Aphthen.
Abb. 2 Große orale Aphthen am tieferen Mundabschnitt.
Genitalulzera wurden bei 63,7 % der Patienten gesehen und sind das häufigste zweite Symptom. Die oft wie ausgestanzt erscheinenden, am Grund mit fibrinösem Exsudat oder einer Kruste belegten, schmerzhaften Ulzera rezidivieren in der Regel weniger häufig als die oralen Aphthen, sind von längerer Persistenz und besitzen häufiger die Tendenz zur Narbenbildung. Sie können neben der Genitalregion im Bereich des Anus, des Perineums und der Inguinalregion auftreten (Abb. [3
Abb. 3 Skrotalulzera.
Hautmanifestationen treten bei 81,3 % der Patienten auf. Papulopustulöse Veränderungen lassen sich bei 62,5 % (Abb. [4
Abb. 4 Papulopusteln.
Die Augenmanifestation gehört zu den vier häufigsten klinischen Manifestationen (58,1 %). Die Hypopyon-Iritis galt früher als Leitsymptom der Krankheit. Bei den meisten Patienten zeigt sich jedoch eine Panuveitis (Abb. [5 3
Abb. 5 Uveitis.
Eine objektivierbare Arthritis lässt sich bei 53 % der Patienten in Deutschland konstatieren. Gelenkmanifestationen treten häufig zuerst an einem Knie bzw. Sprunggelenk, dann am anderen als Monoarthritis saltans, an beiden Gelenken gleichzeitig und anschließend an fast allen Gelenken auf.
Bei der Beteiligung größerer Gefäße, die in 22,7 % unserer Patienten auftrat, handelte es sich oft um eine rezidivierende Thrombose der superfiziellen oder tiefen Venen und nur selten um einen arteriellen Befall in Form von Thrombosen oder Aneurysmen.
Andere Manifestationen
Aseptische Meningitis, z. T. mit Enzephalitis, eine vaskuläre zerebrale Beteiligung oder Pyramidenbahnstörung ließen sich bei 10,9 % der Patienten finden. Eine neurologische Manifestation kündigt sich meist mit schweren Kopfschmerzen an. Weitere Symptome wie Gangunsicherheit, Dysarthrie, Diplopie, epileptische Anfälle, positiver Babinski-Reflex und auch psychiatrische Symptome, wie Depression oder Gedächtnisschwierigkeiten, sind hinweisend. Mit der Magnetresonanztomographie kann eine ZNS-Beteiligung objektiviert werden.
Gastrointestinale Beschwerden, einhergehend mit Gastritis, Ösphagitis, Duodenitis oder Colitis sowie gastrointestinalen Ulzerationen, traten bei 11,6 % unserer Patienten auf.
Eine sterile Prostatitis oder Epididymitis konnte bei 8,8 % der männlichen Patienten, eine Lungenmanifestation mit Husten und Hämoptyse bei 3,6 % konnte etwa so häufig wie eine Herzmanifestation (3,2 %) gesehen werden. Eine Glomerulonephritis als Ausdruck einer Nierenvaskulitis war insgesamt selten (2,2 %).
Schwere Komplikationen ergaben sich bei 12 % der Patienten (Erblindung 8,6 %, Meningoenzephalitis 4,7 %, schwere Arthritis 3,3 %, letaler Ausgang 1,4 % [n = 6], Hämoptyse 1,2 %, Darmperforation 0,5 % [n = 2]).
Ein positives Pathergiephänomen manifestiert sich innerhalb 48 Stunden als erythematöse Papel (> 2 mm) oder Pustel am Ort eines Nadelstiches, der 3 - 5 mm intrakutan in einem Winkel von 45 ° am volaren Unterarm mit einer 20-Gauge-Kanüle ohne Hautdesinfektion gesetzt wird, oder einer intrakutanen Injektion von 0,1 ml isotoner Kochsalzlösung. Der Pathergietest fiel bei 33,7 % der Patienten positiv aus [4
Histopathologie
Histopathologie
Primär handelt es sich um eine Vaskulitis, wobei die kleinen und sehr kleinen Gefäße befallen werden. Die Aneurysmabildung in den großen Arterien wird auch durch eine Vaskulitis der Vasa vasorum und damit einen Durchbruch der Lamina elastica verursacht. Eine leukozytoklastische Vaskulitis wurde bei allen mukokutanen Läsionen beschrieben. Im ulzerösen Stadium ist das Ulkus mit fibrinösem Belag und Granulozytenrasen belegt. Weiterhin kommt es zur fibrinoiden Nekrose des Endothels und ggf. zu tiefreichenden Gewebsnekrosen.
Diagnosekriterien
Diagnosekriterien
Im Jahre 1953 legten Adamantiades und 1969 Mason und Barnes die ersten Diagnosekriterien fest. Nach den letzteren werden 3 Hauptkriterien oder 2 Haupt- und 2 Nebenkriterien benötigt. Die Klassifikationskriterien der „International Study Group for Behçet’s Disease” wurden seit 1990 häufig als Diagnosekriterien herangezogen [5 2 Davatchi et al. fertigten 1993 das System des „Classification and Regression Tree” (CART-Methode) an (Abb. [6 6 7
Tab. 2 Klassifikationskriterien der „International Study Group for Behçet’s Disease”
Kriterien der „International Study Group for Behçet’s Disease”
obligates Symptom: rezidivierende orale Aphthen (mindestens 3-mal jährlich)
plus mindestens zwei der folgenden Kriterien:
Abb. 6 Anwendung der CART-Methode zur Diagnose des Morbus Adamantiades-Behçet. MAB: Morbus Adamantiades-Behçet * Augenbeteiligung: Hypopyon-Iritis, Uveitis ** Hautmanisfestation: Papulopusteln, Erythema nodosum, superfizielle Thrombophlebitis.
Pathogenese
Pathogenese
Genetische Prädisposition
In Deutschland ließ sich eine positive Familienanamnese bei 8,9 % der Patienten ermitteln mit signifikantem Unterschied zwischen Patienten deutscher (2,3 %) und türkischer Herkunft (14,2 %; p < 0,001). Das HLA-B5-Antigen besaßen 48,3 % der Patienten, unter den deutschen Patienten 36,6 % und unter denen türkischer Herkunft 66,4 % (p < 0,001). Unter der deutschen Gesamtbevölkerung beträgt die HLA-B5-Frequenz hingegen nur ca. 14 % und in der Türkei je nach Region 23 - 33 %. Hinsichtlich einer signifikanten Assoziation mit einer Augenmanifestation stellt HLA-B5 einen Marker für eine ungünstigere Prognose dar [8
Infektionen und immunologische Faktoren
Die S .-Stämme sanguis und oralis , welche die Flora der oralen Schleimhaut der MAB-Patienten dominieren, scheinen relevante Bakterien zu sein, die die Initiierung der Erkrankung provozieren [9 Mycoplasma fermentas wird mit rheumatoiden Erkrankungsbildern in Verbindung gebracht. Das M.-fermentas -Lipoprotein MALP-404 konnte in 32 % der Seren von MAB-Patienten, aber in keinem Fall der Kontrollpatienten detektiert werden [10 S. sanguis und Mykobakterien besitzen Homologien mit humanem HSP und könnten im Sinne einer Kreuzreaktivität eine Rolle bei der autoimmunologischen Pathogenese spielen. Erhöhte Werte von anti-HSP-Antikörpern wurden beispielsweise im Liquor von Patienten mit ZNS-Beteiligung gefunden. Mehrfach wurde auch über erhöhte Konzentrationen proinflammatorischer Th1-Zytokine wie TNF-α, Interferon-γ, IL-1, IL-12 und IL-6 im Serum oder im Liquor berichtet. Erhöhte Serumwerte von IL-18 bei MAB-Patienten in der akuten Krankheitsphase bekräftigten die Rolle einer Th1-dominierten Immunantwort [11
Therapiemöglichkeiten
Therapiemöglichkeiten
Topische Behandlung
Bei einzelnen Aphthen kommen lokale Anästhetika, z. B. Lidocain 2 % in Gel oder als Spray, sowie antiseptische Mundspülungen, z. B. 0,1 - 0,2 %ige Chlorhexidin-Lösung, infrage. Die Kombination eines lokalen Anästhetikums tagsüber mit einer Triamcinolonhaftsalbe zur Nacht hat sich bewährt. Eine jeweils vor der Anwendung zubereitete Tetracyclin-Mundspülung (Tetracyclinhydrochlorid 250 mg in 5 ml Trinkwasser für 2 Minuten 2 - 4 ×/Tag) kann Dauer und Schmerzhaftigkeit der Aphthen verringern. Eine Sucralfatsuspension (4 × 5 ml/Tag) erwies sich ebenfalls als wirksam. Die Ätztherapie mit Silbernitratlösung (1 - 2 %) oder Wasserstoffperoxidlösung (0,5 %) ist eine altbewährte Methode. Insbesondere bei klarem anamnestischem Zusammenhang sollten folgende Nahrungsmittel und Hygienemittel gemieden werden: harte Speisen (z. B. Zwieback), Nüsse, saure oder gewürzte Speisen (Obstsäfte, Zitrusfrüchte, Pfeffer, Paprika), alkoholische oder CO2 -haltige Getränke, natriumlaurysulphathaltige Produkte. Genitalulzera können mit einer Kombination fluorierter Kortikosteroide und Antiseptika in einer Cremegrundlage therapiert werden [12
Systemische Therapie
Kortikosteroide: Prednisolon wird häufig bei akuter Exazerbation, einschließlich Uveitis und neurologischer Manifestation, eingesetzt, in der Regel in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, Colchicin oder Diaminodiphenylsulfon (DADPS).
Colchicin und DADPS: Colchicin 1,0 bis 2,0 mg/Tag und DADPS 100 - 150 mg/Tag (intermittierende Gabe von Ascorbinsäure ist während der Behandlung sinnvoll) können bei mukokutaner Symptomatik, insbesondere bei oraler und genitaler Aphthose, beim Erythema nodosum, oder bei Arthritis neben nicht-steroidalen Antiphlogistika eingesetzt werden.
Sulfasalazin: Sulfasalazin allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden p. o. ist die Basistherapie bei Ulzerationen des Gastrointestinaltraktes.
Azathioprin: Azathioprin, allein oder kombiniert mit anderen Immunsuppressiva, kann die Inzidenz, Frequenz und Schwere der Augenmanifestation reduzieren. Günstige Effekte auf die orale und genitale Aphthose wurden beschrieben.
Calcineurininhibitoren (Cyclosporin-A und Tacrolimus): Cyclosporin-A ist zur Behandlung der MAB-assoziierten Uveitis in Deutschland zugelassen und kann die Schwere und Frequenz der Uveitis in Dosierungen von 3 - 6 mg/kg/Tag (kurzfristig bis 10 mg/kg/Tag), aber auch die mukokutanen Symptome, Thrombophlebitis, Hörsturz und weitere systemische Komplikationen günstig beeinflussen. Tacrolimus 0,05 - 0,2 mg/kg/Tag p. o. wurde erfolgreich bei der refraktären Uveitis eingesetzt.
Alkylierende Substanzen (Cyclophosphamid und Chlorambucil): Cyclophosphamid ist in Form einer Pulstherapie mit 1000 mg/Woche als i. v.-Bolusgabe neben hoch dosierten Kortikosteroiden ein wirksames Medikament bei neurologischen Verlaufsformen. Chlorambucil (6 - 8 mg/Tag p. o. und 2 mg/kg alle 1 bis 2 Tage als Erhaltungsdosis) ist ein Alternativpräparat bei neurologischer Manifestation und auch gegen mukokutane und okuläre Symptomatik wirksam. Insbesondere wirksam hat sich Chrorambucil bei der Gefäßmanifestation der Erkrankung erwiesen.
Interferon-alpha: Interferon-alpha wurde bei der Behandlung mukokutaner Varianten der Erkrankung, Arthritis und vaskulärer Beteiligung erfolgreich eingesetzt. In hartnäckigen Fällen besserten sich die Symptome innerhalb von 1 - 4 Monaten. Insbesondere bei Augenbefall lässt sich eine langfristige Visusverbesserung beobachten. Wir empfehlen 6 - 9 Mio. I.E. 3 ×/Woche über 6 Monate und anschließend 3 Mio. I.E. 3 ×/Woche s. c. als Erhaltungstherapie.
Biologics: Infliximab wird in einer Dosierung von 5 mg/kg intravenös als akute Behandlung der Uveitis eingesetzt. Ein rasches Ansprechen von schwerer Uveitis, gastrointestinaler Manifestation, schweren mukokutanen Manifestationen und zerebraler Vaskulitis wurde teilweise schon nach der ersten Infusion auch bei Patienten gesehen, die gegenüber herkömmlichen Immunsuppressiva refraktär waren. Bei der Gabe von nachfolgenden Infusionen als Erhaltungstherapie wurde über rezidivfreie Intervalle von 2 bis 6 Monaten berichtet. Etanercept scheint sich günstig auf orale Aphthen, Erythema und Follikulitiden auszuwirken [4
